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贫血概述,血液科 贾瑞萍,贫血的定义 是指人体外周血红细胞容量减少,低于正常范围下限的一种常见的临床症状。 贫血的诊断标准 贫血的诊断标准（海平面地区）： 在我国 WHO 成年男性Hb120g/L 男性Hb130g/L 成年女性Hb110g/L 女性Hb120g/L 孕妇Hb100g/L 孕妇Hb110 g/L 6岁14岁120 g/L 6M- 6岁110 g/L,分类 一.按贫血的速度 急性贫血 慢性贫血 二. 按红细胞(erythrocyte)形态 类型 MCV MCHC 疾病类型 大细胞性贫血 100 32-35 见于巨幼贫 MDS 正常细胞性贫血 80-100 32-35 再生障碍性贫血（AA） 小细胞低色素性贫血 80 32 缺铁性贫血（IDA） 单纯小细胞性贫血 80 32-35 见于慢性炎症,图1巨幼细胞性贫血,图2缺铁性贫血,图3再生障碍性贫血,三. 按血红蛋白(hemoglobin)浓度 轻度 90g/L 中度 60 90g/L 重度 3060g/L 极重度 30g/L,四.按骨髓增生的情况 1. 增生不良性贫血 2. 增生性贫血 除AA以外的贫血 五.按发病机制或病因 （一） 红细胞生成减少性贫血 （二） 红细胞破坏过多性贫血 （三） 失血性贫血,（一）红细胞生成减少性贫血 .造血干祖细胞异常所致 .造血调节异常所致贫血 .造血原料不足或利用障碍所致 贫血,.造血干祖细胞异常所致贫血 （1）. 再生障碍性贫血 AA的发病与原发和继发 (aplastic anemia , AA) 的造血干祖细胞缺陷有 关，是一种骨髓造血功 能衰竭症。 临床主要表 现为全血细胞减少及其 相关的贫血、出血、感 染综合症。细胞产生 抗骨髓细胞的自身抗体,（2）. 纯红细胞再生障 是指骨髓红系造血干祖细胞 碍性贫血(Pure red 受到不同的病理因子影响发 cell anemia ,PRCA ) 生改变。引起单纯红细胞 减少性贫血。 PRCA ：先天性 后天性 原发性 继发性,（3）. 先天性红细胞 是一类遗传性红系干祖细胞良性 生成异常性贫血 克隆异常所致的、以红系无效造 血和形态异常为特征的难治性贫 血。 （4）. 造血系统恶性 骨髓增生异常综合症 克隆性疾病 各种造血系统肿瘤性疾病,.造血调节异常所致贫血,（1）骨髓基质 细胞受坏死 损所致贫血 骨髓纤维化 骨髓硬化症 损伤骨髓基质细胞, 骨髓转移癌 造血微循环异常 感染和非感 染性骨髓炎 （,(2.2) 淋巴细胞功能亢进所致的贫血：T细胞功能亢进可通过细胞毒性T细胞直接杀伤，或（和）T细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身，进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭（免疫相关的全血细胞减少）。,（2.3）. 造血调节因子 水平异常所致贫血 肾功能不全 垂体功能低下 EPO产生不足 甲状腺功能低下 肝病 肿瘤性疾病 诱导机体产生较多 病毒感染 的造血负调控因 子: TNF,IFN,炎症 因子,（2.3）造血调节因子水平异常所致的贫血： 近年发现hepcidin是调节饮食中铁吸收和巨噬细胞中铁 释放的主要激素，贫血和低氧时其分泌减少，促进红细胞 对铁的利用，然而，感染和炎症细胞因子诱导hepcidin分 泌，是血浆中游离铁浓度减低，导致铁利用障碍。慢性病 性贫血(anemia of chronic disease , ACD)属于此类。,（2.4）造血细胞凋亡亢进所致贫血 PNH 有双重发病机制： 第一、 PNH异常造血克隆扩增， 第二、T细胞介导的正常造血细胞凋亡。 AA的髓系造血功能衰竭主要是凋亡所致。,. 造血原料不足或利用障碍所致贫血 （1）.叶酸或维生素B12缺乏 巨幼细胞性贫血 是临床 和利用障碍所致贫血 上常见的贫血之一 （2）.缺铁和铁利用障碍 缺铁和铁利用障碍影响 性贫血 血红素合成，故有学者称 该类贫血为血红素合成异 常性贫血。,（二） 红细胞破坏过多性贫血 溶血性贫血：,（三）失血性贫血 （）按失血速度分：急性失血性贫血 慢性失血性贫血 （）按失血量分： 轻度 中度 重度 （）按病因分：出凝血性疾病: 如ITP,严重 肝病,血友病 非出凝血性疾病:如外伤,结核, 消化性溃疡,临床表现 贫血（anemia）的主要生理特点是血液的携氧能力下降。 贫血的临床表现与5个因素有关： （1）贫血的病因， （2）贫血导致血液携氧能力下降的程度， （3）贫血时血容量下降的速度， （4）发生贫血的速度， （5）血液、循环、呼吸等系统对贫血的代偿和耐受能力。,临床表现,1.神经系统： 头痛，头晕，耳鸣，目眩，失眠， 多梦， 萎 靡，晕厥，眼花，嗜睡，记忆力减退， 注意力不集中贫血常见的症状。 2. 皮肤黏膜: （1）苍白(pallor)-是贫血的皮肤黏膜的主要表现 （2）粗糙、缺少光泽甚至形成溃疡是贫血时皮肤黏膜的另一表现。 （3）皮肤黏膜黄染是溶血性贫血的表现， （4）绿色瘤，血液系统的恶性肿瘤,3. 呼吸系统 轻度贫血 平静时呼吸次数可能不增加活动后引起 呼吸加深加快,重度贫血平 静状态也可能有气短，端坐呼吸. 4. 循环系统 急性失血性贫血时循环系统的主要表现是对低血容量 的反应，如外周血管的收缩、心率的加快、主观感觉的 心悸等。 非失血性贫血循环系统的主要表现心脏对组织缺氧的反应： 轻度贫血是，安静状态下 可无任何表现，仅活动后有心悸、心率加快, 中重度贫血时，无论何种状态下均可出现心悸和心率加快，且贫血愈重，活动量愈大，心脏的负荷越重，症状愈明显。长期贫血，导致贫血性心脏病。还可出现心率失常、心脏结构异常甚至心功能不全。贫血后多次输血会导致血色病，也会引起心功能不全和心率、心律的改变。,5.消化系统 腹胀，食欲减低，恶心，便秘或腹泻。缺铁性贫血可有吞咽异物感。巨幼细胞贫血可引 起舌炎，舌萎缩，镜面舌。长期慢性溶血可 合并胆结石及脾大 6. 泌尿系统 肾性贫血在贫血前和贫血同时有原发病的临床表现。胶原病可同时影响造血系统和肾。 血管外溶血 高尿胆原尿 血管内溶血 血红蛋白尿和含铁血红素尿，重症阻塞肾小管，少尿、无尿、急性肾衰竭。急性重度失血性贫血可因血容量不足而致肾血流量减少，进而引起少尿甚至无尿，持续时间过长可致肾功能不全。,7. 内分泌系统 妊娠分娩大出血，贫血可导致垂体缺血坏死而发生席汉综合征。长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、胰腺的功能，会改变红细胞生成素和胃肠激素的分泌。某些自身免疫系统疾病不仅影响造血系统，且可同时累及一个甚至数个内分泌器官，导致激素分泌异常。 8. 生殖系统 长期贫血会使睾丸的生精细胞缺血、坏死，进而影响睾酮的分泌，减弱男性 特征；对女性，贫血除影响女性激素的分泌外，还可因合并凝血因子及血小板量或质异常而导致月经过多。 9. 免疫系统 所有继发于免疫系统疾病的贫血患者， 均有原发免疫系统疾病的临床表现。,10. 血液系统 外周血 血细胞 血浆 或血清 骨髓 数量 细胞的种类 形态 比例 位置 超微结构 染色体,诊断 1诊断步骤 （1）仔细询问病史，明确贫血有无和程度 （2）明确贫血的类型：大细胞、小细胞低色素性贫血 （3）找出贫血的病因。不同的病因治疗的方法不一样。 2诊断的方法 病史，体格检查，实验室检查： 血常规，末梢 血涂片，网织红细胞计数；骨髓穿刺，骨髓活检,诊 断,（）血常规 外周血的改变血细胞量、形态和 生化成分,血浆血清成分的异常。红 细胞减少，白细胞及血小板异常， 网织红细胞增加或减少， MCV、 MCH、 MCHC增加或减少。 （）骨髓 骨髓各细胞系形态、比例、位置、 超微结构、组化反应、抗原表达、 染色体核型、癌基因重排或过度表 达以及体外干祖细胞集落培养等不 同。 （）发病机制检查,治疗 1对症治疗 输血， 止血， 抗炎， 支持 2对因治疗 针对不同病因治疗。 缺铁性贫血者给补铁治疗，巨幼贫补充叶酸及 vitB12，溶血性贫血给予激素治疗，脾亢者切脾治 疗。,缺铁性贫血 (iron deficient anemia ,IDA),一 定义：铁缺乏症包括开始时体内贮存铁耗尽(iron depletion ID)，继之缺铁性红细胞生成(iron difficient erythropoiesis)，最终引起缺铁性贫血(iron deficient anemia ,IDA) 。 缺铁性贫血是最常见的贫血，IDA是缺铁引起的小细胞低色素性贫血及相关的缺铁异常，是血红素合成异常性贫血中的一种。,二 流行病学,IDA是最常见的贫血， 缺铁性贫血在发展中国家及经济不发达地区、婴幼儿、育龄妇女明显增高。 上海地区人群调查显示 铁缺乏症的年发病率 IDA患病率 6个月2岁 75.082.5% 33.8%45.7% 妊娠3个月以上妇女 66.2 % 19.3% 育龄妇女 43.3% 11.4% 10岁17岁的青年 13.2% 9.8% 患铁缺乏症主要和下列因素相关:婴幼儿辅食添加不足、青少年偏食、妇女月经过多、多次妊娠或哺乳及某些病理因素等。,三 铁代谢,血红蛋白铁 肌红蛋白铁 人体内铁分两部分 功能状态铁 转铁蛋白铁 乳蛋白铁 酶和辅因子结合铁 铁蛋白 贮存铁 含铁血黄素,三 铁代谢,正常人每天造血约须2025mg铁，主要来自衰老破坏的红细胞。 正常人维持体内的铁平衡需每天从食物摄取铁11.5mg，孕妇24mg.动物食品铁的吸收率高 铁吸收主要部位：十二指肠和空肠的上段 影响铁吸收的因素 铁的状态 胃肠功能 体内铁贮量 骨髓造血状态 药物 铁的排泄 1mg ,粪便、 尿 、汗液、乳汁,四 病 因,铁摄入不足 铁吸收障碍 铁丢失过多,五 发病机制,缺铁对铁代谢的影响 机内贮存铁减少到不足以补偿功能状态铁的铁时，铁代谢指标发生异常：储铁指标（铁蛋白、含铁血黄素）减低，血清铁和转铁蛋白饱和度减低，总铁结合力和未结合铁的转铁蛋白升高、组织缺铁，红细胞内缺铁。转铁蛋白受体 血清可溶性转铁蛋白受体sTfR升高. 缺铁对造血系统的影响 红细胞内缺铁，血红素合成障碍，大量的原扑啉不能与铁结合成为血红素，以游离原扑啉（FEP）的形式累及在红细胞内或与锌原子结合成为锌原扑啉（ZPP）,血红蛋白生成减少，红细胞胞浆少，体积小，发生小细胞低色素贫血 缺铁对组织细胞的影响 组织缺铁，细胞中含铁酶和铁依赖酶的活性降低，进而影响患者的精神、行为、体力、免疫功能及患儿的生长发育和智力。缺铁可引起粘膜组织病变和外胚叶组织营养障碍。,六 临床表现,贫血的表现 乏力、易疲倦、头痛、头晕、 眼花、耳鸣、耳聋、心悸、气短。 组织缺铁的表现 精神行为的异常 、 体力、耐力下降，儿童生长发育迟缓、毛发干枯、指甲缺乏光泽脆薄易裂，严重者指甲变平，甚至凹下呈勺状（匙状甲或反甲） 缺铁原发病的表现 消化性溃疡、肿瘤或痔疮导致的黑便、血便或 腹部不适，妇女月经增多，肿瘤性疾病的消瘦,七 实验室检查,血象 呈小细胞低色素性贫血 MCV80fl MCH 27pg MCHC 32% WBC或PLT正常或减少 血片中可见红细胞体积小、 中央淡染区扩大 网织红细胞计数多正常或轻度增高,七 实验室检查,骨 髓 象 增生活跃或明显活跃，以红细胞增生为主，粒系、巨核系无明显异常；红系中以中晚幼红细胞为主，体积小，核致密，胞浆少，边缘不整齐，Hb形成不良的表现，所谓“核老浆幼”现象。,七 实验室检查,铁代谢检查 血清铁低于8.95mol/L 总铁结合力升高，大于66.44mmol/L 血清铁蛋白低于12g/L 转铁蛋白饱和度减低15% 可溶性转铁蛋白受体mg/L 在骨髓小粒中无深蓝色的含铁血黄素颗粒； 幼红细胞内铁小粒减少或消失，铁粒幼红细胞少于15%。,七 实验室检查,红细胞内扑啉代谢 FEP0.9mol/L ZPP0.96 mol/L FEP/Hb 4.5 g / gHb,八 诊断与鉴别诊断,一 诊断 （一）ID 1.血清铁蛋白12g/L 2.骨髓铁染色显示小粒可染铁消失，铁粒幼细胞小于15% 3.血红蛋白及血清铁等指标正常,（二）IDE 1. 符合ID诊断依据1+2 2. 转铁蛋白饱和度15% 3. FEP/Hb 4.5 g / gHb 4. Hb尚正常 （三）IDA 1. 符合 IDE的1+2+3 2. 小细胞低色素性贫血,二 鉴别诊断 铁粒幼细胞性贫血 血清铁蛋白浓度增高 骨髓小粒含铁血黄素颗粒增多 铁粒幼细胞增多 并出现环形铁粒幼细胞血清铁和转铁蛋白饱和度增加，总铁结合力不低 海洋性贫血 有家族史及有溶血的表现 慢性病贫血 慢性炎症，感染或肿瘤等引起的铁代谢异常性贫血，小细胞性贫血，贮铁增加，血清铁、转铁蛋白饱和度和总铁结合力减少 转铁蛋白缺乏症 系常染色体隐性遗传所致或严重肝病，肿瘤继发。血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白及骨髓含铁血黄素均明显减低。先天性者幼儿时发病，伴发育不良和多脏器功能受累。获得性者有原发病的表现,九、 治 疗,IDA的治疗原则是， 根除病因，补足贮铁 一、病因治疗 二、补铁治疗 . 口服补铁 . 静脉补铁,重点掌握内容: 贫血的基本概念 贫血的临床表现 贫血的病因诊断 缺铁性贫血的病因 缺铁性贫血发病机制,巨幼细胞贫血 (Megalobastic anemia MA),一 定义 叶酸、维生素B12缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血。,二 流行病学 在我国，叶酸缺乏在经济不发达地区，进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群，偏食或过长时间烹煮食品。在欧美，VitB12缺乏或有内因子抗体多见,三 病因及发病机制 （一）叶酸代谢，生理作用及缺乏的原因 1. 叶酸代谢和生理作用 叶酸属维生素B族， 蝶啶、 叶酸 对氨基苯甲酸 L-谷氨酸 叶酸富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。 食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%90%。 叶酸主要在十二指肠及近端空场吸收。 每日需从食物中摄取叶酸200g。,叶酸代谢,多聚谷氨酸型叶酸,解聚酶,单谷氨酸叶酸或 双谷氨酸叶酸,二氢叶酸和 四氢叶酸,N5-甲基四氢叶酸 N5-FH4,肝,小肠,组织细胞,FH4 N5-FH4,多聚谷氨酸叶酸FH4,-FH2- -FH3,N5,N10-FH4,多聚谷氨酸叶酸,2. 叶酸缺乏的原因 （1）摄入减少 食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，偏食，缺少含叶酸的蔬菜、蛋禽类食物。 （2）需要量增加 婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳妇女需要量增加而未及时补充， 甲亢、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸需要量也增加。 （3）吸收障碍 腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺吡啶）、乙醇等影响叶酸的吸收。 （4）利用障碍 抗核糖酸合成的药物如甲氨蝶呤、甲氨苄啶、氨苯碟啶和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4转移酶、N5，N10-甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶）可影响叶酸的利用。 （5）叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出,（二 ）维生素B12代谢，生理作用及缺乏的原因 1. 维生素B12代谢，生理作用 VitB12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆， 以5脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。 日需量VitB12 1g， 主要来源与动物的肝、肾、肉、鱼、蛋及乳类食品,胃酸 胃蛋白酶,食物 维生素B12 蛋白,维生素B12 R蛋白,R-维生素B12 (维生素B12 R蛋白复合物),胃,进入小肠 胰蛋白酶,R蛋白,维生素B12,内因子,维生素B12内因子复合物,小肠上皮细胞,肝,甲钴胺传递蛋白 维生素B12 复合物,甲基钴胺素 5-脱氧腺苷钴胺素,高半胱氨酸,N5-FH4 FH3,甲硫氨酸 S腺苷甲硫氨酸,细胞内重要甲基供体之一,L-甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰-CoA,三羧酸循环,甲硫氨酸合成酶的辅酶,2. 维生素B12缺乏的原因 （1）摄入减少 完全素食者 （2）吸收障碍：最常见的原因，可见于： 内因子缺乏：恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩： 胃酸和胃蛋白酶缺乏; 胰蛋白酶缺乏； 肠道疾病； 先天性内因子缺乏或VitB12吸收障碍； 药物影响；肠道寄生虫 （3）利用障碍 先天性TC缺乏引起VitB12输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。,四 发病机制 叶酸的活化形式：N5-FH4和N5，N10-甲烯基FH4作为辅酶位DNA合成提供一碳基团。 胸苷酸合成催化酶 dUMP 甲基化 dTMP dTTP. 叶酸缺乏 dTTP DNA合成 巨幼样变,VitB12缺乏 高半胱氨酸 甲硫氨酸 FH4 N5-FH4 N5，N10-甲烯基FH4 dUMP dTTP L-甲基丙二酰CoA变位酶催化反应发生障碍 神经髓鞘合成障碍 甲硫氨酸合成酶催化反应发生障碍 神经细胞甲基化反应受损,五 临床表现 血液系统表现 面色苍白，乏力、耐力下降，头昏、心悸，严重全血细胞下降，反复感染和出血，少数轻度黄疸 消化系统表现 口腔粘膜、舌乳头萎缩，舌面呈镜面舌或牛肉样舌，可有舌痛，胃肠道粘膜萎缩可引起食欲不振，恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘。 神经系统表现和精神症状 因脊髓侧索和后索亚急性联合变性，可出现对称性远端肢体和深感觉障碍如振动感和运动感消失，共济失调或步态不稳；椎体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进。患者味觉、嗅觉降低、视力下降、黑蒙征；重者可有大小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、妄想甚至精神错乱、人格变态等。,六 实验室检查 （一）血象 呈大细胞性贫血 MCV、MCH均增高，MCHC正常。网红可正常。重者全血细胞减少，血片中可见红细胞大小不一等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过度，巨型杆状核粒细胞 。 （二）骨髓象 增生活跃或明显活跃，骨髓铁染色常增多。造血细胞出现巨幼变，红系增生显著，粒系也有巨幼样变，成熟粒细胞多分叶，巨核细胞体积增大，分叶过多， （三）血清维生素B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定 血清VitB12低于74pmol/L（100ng/ml），血清叶酸低于6.8nmol/L(3ng/ml)，红细胞叶酸低于227nmol/L(100ng/ml)。 （四）其他 胃酸降低，恶性贫血时内因子抗体及Schilling试验阳性， VitB12缺乏时伴尿高半胱氨酸24小时排泄量增加；血清间接胆红素可稍高。,七 诊断 根据营养史及特殊用药史，临床表现，实验室检查可以诊断 诊断性治疗 无条件测血清维生素B12、叶酸水平,八 鉴别诊断 1. 造血系统肿瘤性疾病 急性非淋巴细胞白血病M6， 红血病、MDS 2. 有红细胞自身抗体的疾病 3. 合并高粘滞血症的贫血 如MM 因M蛋白成分粘附红细胞而使之呈缗钱状，血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异性表现是MA所没有的。,九 治疗 原发病的治疗 补充缺乏的营养物质 （1）叶酸缺乏 5mg10mg,tid,or ,bid , 如果同时有VitB12 缺乏，则需同时注射VitB12 ， 否则可加重神经系统损害。 （2） 维生素B12缺乏 肌注VitB12 ，500g, 2 次/ 周，或VitB12 口服500g , Qd。如有神经系统表现，治疗维持半年到一年，恶性贫血患者治疗维持终身。,十 预防 纠正偏食 及不良烹调习惯。高危人群可适当干预，如婴幼儿及时添加辅食，青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或VitB12预防。,再生障碍性贫血,Aplatic anemia AA,一. 概述,（一）定义 再生障碍性贫血(AA)是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。 根据临床特点（病情、血象、骨髓象及预后） 分： 重型再障 或 急性再障 非重型再障 慢性再障 （二）流行病学 我国的发病率为7.4/100万人口, 各年龄段均可发病, 老年人较高, 男女发病率无明显差异。,二 病因及发病机制,（一）病因 . 病毒感染 . 化学因素 . 物理因素 （二）发病机制 .造血干细胞缺陷（种子学说） .造血微循环（土壤学说） .免疫异常（虫子学说）,三. 临床表现,（一）重型再生障碍性贫血（SAA） .贫血 (anemia) 面色苍白、乏力、头晕、心悸、气短 .感染（infection）和发热 (fever) 多数患者发热 ， 全 身各个部位都可以发生感染，以呼吸 道感染多见 .出血 （bleeding) 皮肤、黏膜为主，严重者可有口腔 黏膜血泡， 甚至脏器出血：呕血， 咯血，阴道出血，脑出血，重型再障常 死于脑出血。,(二)非重型再生障碍性贫血 起病和进展较缓慢，贫血、感染和出血的程度较重型轻，也较易控制。久治无效者可发生颅内出血。,四. 实验室检查,（一）血象 1. 重型再障（SAA）呈重度全血细胞减少： 2. 重度正细胞正色素性贫血， . 网织红细胞百分数在0.005以下，绝对值15 109/L .白细胞小于2109/L 中性粒细胞0.5 109/L .血小板20 109/L . 淋巴细胞明显增高 非重型再障全血细胞减少较SAA程度轻,（二）骨髓象 . SAA多部位骨髓增生重度减低，见图 淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高， 髓粒减少， 2. NSAA多部位骨髓增生减低，见脂肪滴 淋巴细胞及网状细胞及浆细胞比例增 高，骨髓小粒空虚， 3 骨髓活检造血组织均匀减少,图 急性再生障碍性贫血,图 慢性再生障碍性贫血,（三）发病机制检查,. CD4+ 细胞： CD8+ 细胞比值减少 . Th1:Th2型细胞比值增高 . CD8+T抑制细胞,CD25+细胞和TCR+细胞比例增高, . 血清IL-2，INF-，TNF水平增高 5. 骨髓铁染色贮铁增高,急慢性再障的主要区别,五.诊断及鉴别诊断,（一）诊断 .AA诊断标准 （）.全血细胞减少,网织红细胞百分数0.01,淋巴细胞比例增高 （）.一般肝脾无肿大 （）.骨髓多部位增生减低,造血细胞减少,非造血细胞比例增加 （）. 除外引起全血细胞减少的其他疾病 （）. 一般抗贫血无效,. AA的分型诊断标准 （）. SAA-（AAA） 血象具备下述三项中两项： （） 网织红细胞绝对值15109/L， （） 中性粒细胞0.5109/L， （）血小板20109/L， 骨髓增生广泛重度减低 （）. NSAA 指达不到SAA -型诊断标准的AA。 如果病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA -型诊断标准时，称 SAA-型,（二）鉴别诊断,1.与其他类型的再障鉴别 （1）.遗传性 Fanconi贫血 （2）.继发性再障 2.与其他全血细胞减少的疾病鉴别 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 骨髓异常增生综合症 自身抗体介导的全血细胞减少 急性造血功能停滞 急性白血病 恶性组织细胞病,六. 治 疗,（一）支持治疗 .保护措施 预防感染 避免出血 .对症治疗 （） 纠正贫血 （） 控制出血 止血药应用 血小板输注 （）控制感染 使用抗生素 （） 保肝治疗,（二）针对发病机制的治疗 . 免疫抑制治疗(IST) （）. ALG/ATG 用于SAA （） 环饱素用于全部AA （） 其他 甲强龙 丙种球蛋白 . 促造血治疗 （）. 雄激素（Adr） 常用司坦唑醇（康力龙） 2mg tid，十一酸睾酮 达那唑 （2）. 造血生长因子 使用于全部AA，特别SAA （3）. 造血干细胞移植 对40岁以下，无感染及其他并发症、有合适供体 的SAA患者，可考虑造血干细胞移植。,SAA病人在选择治疗方案时一般遵循以下程序 年龄2025 岁 2545岁 45岁 同胞或家族供者 yes no yes no 第一治疗 BMT IST BMT IST IST IST 第二治疗 造血生 Adr 无相关供 BMT 造血生 Adr 长因子 者BMT 长因子,预防 加强环境保护 ,避免接触射线,不过量接触有毒化学物质,防止各类感染避免使用损伤骨髓的药物 预后 NSAA患者多数可缓减甚至治愈少数发展为SAA- SAA以往病死率高,近10年治疗方法的改进预后明显改善.,溶血性贫血,Hemolytic anemia HA,概 念,溶血 指红细胞遭破坏寿命缩短的过程 溶血性贫血 溶血超过造血代偿时出现的贫血 溶血性疾病 溶血发生而骨髓能够代偿时可以不出现贫血 溶血性黄疸 溶血伴有的黄疸称溶血性黄疸,临床分类,1.红细胞自身异常性溶血性贫血,2.红细胞周围环境异常所致的溶血性贫血,红细胞膜异常性溶血性贫血,遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血,遗传性珠蛋白生成障碍致溶血性贫血,免疫性溶血性贫血,血管性溶血性贫血,生物因素 蛇毒,理化因素 大面积烧伤 渗透压改变 化学因素,遗传性红细胞膜缺陷,获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂锚连膜蛋白异常,戊糖磷酸途径酶缺陷 G6PD缺乏,无氧糖酵解途径酶缺陷,珠蛋白肽链量异常,珠蛋白肽链结构异常,血红素异常,自身免疫性溶贫,同种免疫性溶贫,铅中毒,先天性红细胞扑啉代谢异常,血管壁异常,微血管病性溶贫,血管壁受到反复挤压,临床表现,急性溶血性贫血 可短期内大量血管内溶血 腰背及四肢酸痛 寒战 高热 面色苍白和血红蛋白尿 ，黄疸， 严重者周围循环衰竭和急性肾功能衰竭。 慢性溶血性贫血 以血管外溶血多见 有贫血， 黄疸， 肝脾肿大三大特征,发病机制,红细胞破坏、血红蛋白降解 游离血红蛋白大于40mg/L 结合珠蛋白小于0.5mg/L 血红蛋白尿 含铁血红蛋白尿 红系代偿性增生 网织红细胞增高 外周血涂片出现有核红细胞，严重者会出现幼稚粒细胞 骨髓涂片 骨髓增生 红系比例增高 粒红比例倒置 部分红细胞含有核碎片 如 howell-Jolly小体 cabot环 红细胞具有缺陷或寿命缩短 放射性核素 铬标记红细胞,血液循环 红细胞,尿胆原,尿胆素,粪胆素,直间胆红素,与葡萄糖醛酸结合,血红蛋白 间接胆红素,网状内皮系统,粪胆原,门静脉,溶血性黄疸发生机理示意图,实验室检查,一提示溶血的实验室检查 提示血管内溶血的检查 游离血红蛋白增高 血清结合珠蛋白降低 提示血管外溶血的检查 胆红素增高 24小时粪胆元和尿胆元排泄量增加 其他提示红细胞破坏增多的检查 乳酸脱氢酶 增加 外周血涂片发现破碎的红细胞或红细胞碎片,实验室检查,二提示骨髓代偿增生的实验室检查 网织红细胞增多 外周血可达0.050.20 周围血液中出现幼稚细胞 骨髓幼红细胞增生,实验室检查,三提示红细胞有缺陷寿命缩短的实验室检查 红细胞形态改变 红细胞吞噬现象及自身凝集反应 海因小体 红细胞内变性珠蛋白的包涵体 红细胞渗透性脆性增大 红细胞寿命缩短,诊断及鉴别诊断,一诊断 诊断步骤 确定溶血是否存在：急慢性的临床表现，实验室检查 血管内 血管外溶血 （）详细询问病史 （）抗人球蛋白实验（Cooms） 阳性 阴性 考虑 温抗体性自免溶贫 PNH 遗传性球形红细胞增多症,二 鉴别诊断,失血性 缺铁性和巨幼细胞性贫血的恢复期 家族性非溶血性疾病 骨髓转移瘤,治 疗,去除病因 最合理的治疗方法 无法去除病因 针对发病机制对症治疗 .药物治疗 糖皮质激素及免疫抑制剂 . 输血 . 脾切除,重点掌握： HA的临床表现和血液学特点 HA的诊断依据和鉴别诊断,骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndrome MDS）,定义,骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性的疾病。 MDS是老年性疾病,病因和发病机制,原发性 病因不明确 继发性 见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者,分型及临床表现,1.难治性贫血(refractory anemia, RA) 2.环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts, RAS） 3.难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts, RAEB） 4.难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB in transformation, RAEB-T） 5.慢性粒单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia,CMML）,骨髓增生异常综合征的法美英(FAB)分型 类型 外周血 骨髓象 RA 原始细胞 1% 原始细胞5% 原始细胞5%20% RAEB-T 原始细胞5% 原始细胞20%而5% 原始细胞5%20% 单核细胞绝对值,临床表现,贫血症状（所有）：乏力，疲倦 中性粒细胞减少（60）：感染 血小板减少 RA 和RAS多以贫血为主 RAEB和 RAEB-t多以全血细胞减少为主 可伴有脾大 以贫血为主，脾大常见,实验室检查,血象和骨髓象 全血细胞减少，一系减少很少见，多为红细胞减少骨髓增生程度多在活跃以上，少部分呈增生减低，外周血和骨髓象常见病态造血,MDS的常见病态造血表现,粒单核系,红系,巨核系,骨髓,外周血,红系比例过多或过少;奇数核 核分叶过多 核碎裂 核浆发育不平蘅,巨幼变,成熟红细胞大小、染色不均,有点彩和多嗜性 RAS环形铁粒幼细胞15%,原、幼细胞比例增高，核分叶过多或过少;可见Pelger-Huet畸形，核浆发育不平衡, 粒系细胞颗粒过多或过少,出现淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、 多圆核小巨核细胞、大单圆核巨核细胞,可出现有核红细胞、巨大红细胞,出现幼稚粒细胞及和骨髓中同样的异常改变,巨大血小板,难治性贫血骨髓象,细胞遗传学改变 MDS有克隆性染色 体核型异常，多为缺失性改变，+8，-5 / 5q- ,-7 / 7q- ,20 q- 最常见,实验室检查,病理检查 MDS患者在骨小梁旁区和间区出现个或更多的呈族状分布的原粒和早幼粒细胞， 造血细胞体外集落培养 MDS 患者的体外集落培养常出现“流产”，形成的集落少或不能形成集落,粒单核祖细胞常出现集落减少,集族增多,诊断与鉴别诊断,诊断 .全血细胞减少及相应症状 .骨髓有二系以上病态造血 .遗传学异常 .病理学改变 .体外集落培养 鉴别诊断 .AA .PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿） .巨幼贫 .慢粒,治疗,.支持治疗 输注红细胞和血小板 预防感染 .促造血治疗 雄激素 造血生长因子 .诱导分化治疗 全反式维甲酸 骨化三醇 .生物反应调节剂 干扰素 血管新生抑制剂 .联合化疗 60岁,高危患者 .造血干细胞移植,白 血 病,第一节 概 述 第二节 急性白血病 第三节 慢性白血病,第一节 概 述,概 念,白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍，凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓及其他组织中白血病细胞大量增生积累，并浸润其他组织和器官，正常造血受抑制。,分类,急性白血病 急淋白血病（ALL） 急非淋白血病（ANLL） 慢性白血病 慢性粒细胞性白血病（CML） 慢性淋巴细胞性白血病（CLL） 毛细胞白血病 （HCL） 幼淋巴细胞白血病（PLL）,发 病 情 况,在我国发病率为2.76/10万人口 在恶性肿瘤所致的死亡率中,男性第六位，女性第八位 儿童及35岁以下成人居第一位。,病因及发病机制,生物因素 病毒感染和免疫功能异常 人类T淋巴细胞病毒型 自身免疫性疾病 物理因素 X射线或射线等电离辐射 化学因素 苯及含苯的有机溶剂与白血病发生 有些药物可损伤造血细胞致白血病 氯霉素 保泰松 抗肿瘤药物 遗传因素 其他血液病 MDS 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 PNH,第二节 急性白血病,一、定义 急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。,二、 分 类,急性白血病分类 FAB分类法 急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性髓性白血病(AML) AML亚型 M0M7 ALL亚型 L1L3,AML的亚型,M0 （急性髓性白血病 微分化型） M1 （急性粒细胞白血病 未分化型） M2 （急性粒细胞白血病 部分分化型） M3 （急性早幼粒细胞白血病 APL） M4 （急性粒单核细胞白血病 AMML） M4EO 嗜酸细胞在NEC中5% M5 （急性单核细胞白血病 AMoL） M6 （红白血病 EL） M7 （急性巨核细胞白血病 AMeL）,M0 骨髓原始细胞，无嗜天青颗粒及Auer，核仁明显，MPO及苏丹黑阳性细胞；电镜下MPO阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性,淋巴系抗原为阴性，血小板抗原阴性 M 原粒细胞占骨髓非红系有核细胞(NEC)的以 上，其中至少以上的细胞为MPO阳性 M 原粒细胞占骨髓非红系有核细胞(NEC)的30% 90以上 M3 骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，在NEC中 30% M 骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30% 0，各阶段单核细胞0% M4EO 除 M型的特点外 ，嗜酸细胞在NEC中5% M 骨髓NEC中原单幼单及单核细胞占的0%以上 M 骨髓中幼红细胞5%，NEC中原始细胞30% M7 骨髓中原巨核细胞 30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性,ALL亚型,L1 原始和幼淋巴细胞以 小细胞型为主 L2 原始和幼淋巴细胞以大细胞型为主 L3 原始及幼淋巴细胞以 大细胞型为主,大小较一致,细胞内有空泡,浆嗜碱性,染色深,MICM分型 形态学（morphology） 细胞化学 免疫学（immunology） 细胞遗传学（cytogenetics） 分子生物学（molecular biology）,临床表现,正常骨髓造血功能受抑制表现 贫血 发热 出血 皮肤淤点、淤斑，鼻出血，月经增多，重者脑出血 二. 白血病细胞增殖浸润的表现 淋巴结、肝、脾肿大 ， 骨骼和关节 眼部 口腔和皮肤 CNSL 睾丸 其他部位的浸润,实验室检查,血 象,血常规 白细胞增多10109/L ， 白细胞正常或 白细胞减少 1.0109 /L ， 红细胞减少 血小板减少60109 /L 末梢血涂片： 1.可见原始或幼稚细胞。 2.正常细胞性贫血,骨 髓 象,诊断的主要依据和必须检查， FAB协作组：原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）30%为AL的诊断标准。 M2b 异常中性中幼粒细胞为主 M3 多颗粒异常早幼粒细胞为主 ,原始细胞30% EL 原始+幼稚红细胞50%时，若NEC中原始细胞30% 低增生性AL 骨髓增生低下,原始细胞30% 在ANLL出现Auer小体, 有独立诊断意义,急性粒细胞白血病 未分化型,急性粒细胞白血病 部分分化型b,急性早粒细胞白血病 ,急性粒单细胞白血病 ,急粒单(伴嗜酸粒细胞增多) Eo,急性单细胞白血病 5b,急性红白血病 ,急性巨核细胞白血病 ,急性淋巴细胞白血病 L1,急性淋巴细胞白血病 L3,细胞化学检查,协助鉴别各类白血病 ALL ANLL AMoL MPO (-) (-) (+) 或 (-)(+) (+) (+) PAS (+) 成块 (-)或(+), (-)或(+),弥漫性 或颗粒状 弥漫性,淡红色, 淡红色或颗粒状 非特异 _ (-)或(+), (+) 性酯酶 NaF抑制50% NaF抑制50% NAP 增加 减少或(-) 正常或增加,免疫学检查,淋巴系（T/B细胞） 髓系 粒单系 红系 巨核系 白细胞免疫学积分系统分四型 急性未分化型白血病 髓系抗原积分 或系抗原积分 急性混合细胞白血病包括 急性双表型白血病 髓系抗原积分 急性双克隆白血病 或系抗原积分 急性双系列白血病 伴有髓系抗原表达的ALL 或系抗原积分 粒单系抗原积分 伴有淋巴系抗原表达的AML 髓系抗原积分 或系抗原积分 单表型AL,免疫学检查,根据白血病细胞表达的系列分化相关抗原急淋(ALL)进一步分型 B系 TdT+ CD19+ HLA-DR+ 早前B-ALL CD10- 普通B-ALL CD10+ 前B-ALL CD10+ CyIg+ 成熟B-ALL TdT CD10 SIg+ T系 TdT+ CyCD3+ CD7+ 前T-ALL CD2- CD1a- sCD3 TALL CD2+ CD5 CD8 CD4,染色体和基因的改变,常见白血病类型 染色体异常 受累基因 AML-M3 t(15;17)(q22,q21) PML-RARa AML-M2 t(8;21)(q22,q22) AML1-ETO AML-M4Eo t(16;16)(q13,q22) CBF -MYHH del(16) t(9;11)(p22;q23) 复杂核型,生化改变,血尿酸增高 凝血异常 CNSL的变化 脑脊液压力增高 WBC 增高, Pr增高 糖定量减少 脑脊液涂片找到白血病细胞,诊断及鉴别诊断,诊断 临床表现 血象 骨髓象 染色体 免疫表型 基因检查 鉴别诊断 MDS 某些感染引起的白细胞异常 巨幼细胞贫血 急性粒细胞缺乏症恢复期,治疗,一 般 治 疗,处理高白细胞血症 白细胞单采 同时化疗水化碱化尿液 ANLL并用羟基脲 ALL用地米 防治感染 保护性隔离 成分输血 防治尿酸性肾病 维持营养,抗白血病治疗,治疗策略 诱导缓解治疗 化学治疗是此阶段白血病治疗的基础和主要方法 目的迅速达CR（complete remission） CR 2. 缓解后治疗,46,XX,t(9;22)(q34;q11)15,ALL的治疗,诱导缓解治疗 VP 长春新碱(VCR)和强的松(Pred) DVP 柔红霉素(DNR) DVLP 左旋门冬酰胺酶(L-ASP) DVLP+CTX&Ara-c(阿糖胞苷) HD-MTX+CHOP 70%80% 对于CNSL 鞘内注射地米MTX Ara-c 颅脑照射 缓解后治疗 . HD-Ara-c 或 HD-MTX 早期大剂量强化疗提高患者长期无病生存率 巯嘌呤（MP）和MTX联合，是普遍采用的有效维持方案 . CNSL 进行全身化疗 及鞘内注射化疗药物 .睾丸白血病治疗 .HSCT,AML的治疗,诱导缓解治疗 DA:DNR (柔红霉素) Ara-c(阿糖胞苷) NVT(米托蒽醌) IDA (去甲氧柔红酶素) IDA+Ara-c+VP-16 CR80% HA : HHar(高三尖杉酯碱) Ara-c APL ATRA (全反式维甲酸),缓解后治疗 AMLCR后可采用HDArac方案巩固强化 复发和难治性AML的治疗 . HDArac .启用新的联合化疗 .年龄偏大或继发性AML可采用预激化疗 .HSCT 5.免疫治疗,慢性髓细胞性白血病 (Chronic myelocytic leukemia CML),一.定 义,慢性粒细胞性白血病（CML）是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。病程发展缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因，中位生存时间年，有慢性期、加速期、急变期,临床表现,慢性期（chronic phase,CP） 乏力、低热、多汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大可有腹胀 体检 脾大，可呈巨脾，可达盆腔，胸骨中下段压痛，白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。14年 加速期（accelerated phase,AP）发热、虚弱、进行性体重下降，骨痛，逐渐出现贫血及出血。 脾进行性肿大，对原治疗药物无效。 维持几个月数年。 急变期（blastic phase,BP）为CML的终末期，临床表现与AL类似，多为急粒变，急单变和急淋变。数月内死亡。,实验室检查,慢性期 血常规 白细胞明显增多，多超过20109/L ，晚期 100109/L，血片中性粒细胞显著增高，可见各个阶段粒细胞，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞居多，原始细胞10%，嗜酸嗜碱细胞增多，早期血小板正常或部分增多，晚期减少，并出现贫血。 中性粒细胞碱性磷酸酶（ NAP ） 活性减低和阴性反应 骨髓 增生极度或明显活跃，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞10% 嗜酸、嗜碱性粒