有机合成-概念与方法（下）.doc

氨基和硫醇：伯胺和仲胺对涉及N-H键的氧化反应和取代反应是敏感的。在肽的合成过程中，人们已经发现许多保护N-H键的保护基，共五种：1.三氟乙酸酐2.偶氮甲酸叔丁酯3.氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯4.氯甲酸苄酯（苄氧甲酰氯）5.N-乙酰氧基邻苯二甲酰亚胺在所有这些保护试剂中，一个离去基团（CF3COO-,N3-,Cl-,H2NCOOEt）都能在温和的条件下顺利地被亲核性的氨基所取代，生成酰胺且产较高。分别用以下五种方法是上述五种保护的酰胺衍生物脱去相应的氨基保护基：1.氢氧化钡水溶液；2.25%三氟乙酸的氯仿溶液，3.Zn/AcOH 4.H2/Pd 5.AcOHorN2H4溶液中的HBrTfacRNHCOCF3Tfac2/PyBa(OH)2ap,NaHCO3apNH3aporNaBH4/MeOHBoc(box)RNHCOOCMe3N3COOButTFA/CHCl3,THFap:CO2CH2=CMe2TceoecRNHCOOCH2CCl3TceocZn/AcOH;阴极还原：CO2，CH2=CCl2Cbz(Z)RNHCOOCH2PhClCOOCH2PhHBr/AcOH;H2/PdPhthPhthNCOOEtHBr/AcOH;N2H4.H2OOxH2Pd;Na/NH3液就与亲核试剂的反应而言，三氟乙酰胺比相应的酯更稳定，且它可通过三氟乙酐与胺反应得到。三氟乙酰基（Tfac）可通过水溶液或甲醇溶液中的HCl，NH3或Ba(OH)2溶液以及甲醇中的NaBH4等缓慢脱去。叔丁氧甲酰基（Boc,t-Box）已被广泛应用于肽的合成中，许多氨基酸的Boc衍生物是商业试剂。这些衍生物的制备方法通常是在水、二氧六环/水、DMSO或DMF中用叠氮甲酸叔丁酯与相应的胺反应。用中等强度的酸度里，则可使其断裂失去异丁烯和二氧化碳。有相应的氯甲酸酯与胺反应可制备胺的2，2，2-三卤乙氧甲酰基衍生物，已应用于-内酰胺抗生素的合成。使用Zn/AcOH或电极还原法可以脱去三卤乙氧甲酰基保护基。胺的苄氧甲酰基（Cbz）衍生物是在碱性或其他极性溶剂中由氯甲酸苄基酯与胺制备的。他们对还原剂的稳定性比2，2，2-三卤乙氧甲酰基衍生物高。许多被Cbz保护的氨基酸和肽是商业试剂。脱去苄氧甲酰保护基最常用的方法是用HBr溶剂解和Pd催化下进行氢解。Cbz基中的酯键对碱性水解是非常稳定的。胺与N-乙氧甲酰基邻苯二甲酰亚胺反应生成胺的邻苯二甲酰基（Phth）衍生物，它是一种耐酸酰亚胺，用亲核试剂（常用肼）处理，很容易脱去保护基。苯偶姻与光气反应生成本偶姻的环状碳酸酯，即4，5-二苯基-1，3二氧杂环戊烯-2-酮，它可以保护伯胺中的两个氢原子。脱水后生成对酸稳定且易于结晶的“Sheehan恶唑啉酮”，后者也称为Ox衍生物。在1mol盐酸存在下，用Pd/c催化氢解可定量脱去该氨基保护基。在Pd(0)催化剂存在下，烯丙基上的酰氧基可以被氨基所取代。对于取代的环己烯衍生物，产物的非对应宣泄；在很大程度上依赖于钯催化剂的结构。若使用高分子-钯催化剂，则产物中的氨基在离去基团酰氧基的同一侧，因为反应过程中的氨基区域选择性的进攻中间体 3-烯丙基配合物中空间位阻较小的位置。由于酰基很难除去，所以常用碳酸酯来保护硫醇基。反映中二聚化生成S-S过硫化物会降低S的亲核性，而硼氢化钠又可使S-S键断裂，重新生成硫醇。保护基保护后硫醇的结构脱保护剂酸水溶液PhCH2SCH2ClPh3CClp-MeOC6H4CH2OCOClEtNCOR1SCH2SCH2PhR1SCPh3R1SCOOCH2C6H4POMe-pR1SCONHEtHg(OAc)2AgNO3/吡啶甲醇溶液MeOHPh8羧基：羧基的保护和脱保护与上述羟基及氨基的保护和脱保护反应类似。羧基被保护的衍生物中，最重要的是叔丁基酯、苄基酯和甲基酯。用三氟乙酸、氢解和强酸或强碱分别脱去相应的保护基，这与Tbeoc和Tceoc保护的羟基和氨基脱保护的方法一样。甲基酸相对于酸很稳定，但是它在碱的水溶液中只能存在几分钟。硅烷基酯对胺和氧化剂是稳定的，但乙醇可使其断裂。叔丁基酯对于碱催化的水解反应特别稳定，但在酸作用下很容易断裂。苯甲酰甲酯和三氯乙基酯可用Zn/AcOH还原而脱去保护基。恶唑啉对Grignaed试剂和氢化物是稳定的，但是对酸不稳定。邻硝基苯甲酰甲基衍生物可用紫外光分解。醛基和酮基：最常用的保护醛酮的衍生物是1，3-二氧戊环和1，3-氧硫戊环。在非质子溶剂中，在催化剂（如BF3或TsOH）和脱水剂（原酸酯）存在下，羰基化合物与1，2-乙二醇或2-巯基乙醇反应可以得到这些戊环衍生物。酸催化下，低沸点酮（如丙酮）的二氧戊环发生“交换二氧戊环”反应，也可以得到戊环衍生物，其中丙酮可在过程中被蒸馏出来。，-不饱和酮发生缩酮化反应的速率比饱和酮慢。而2-巯基乙醇发生缩酮化的速率比1，2-乙二醇快。1，3-二氧戊环和1，3-二氧硫戊环在多数碱性及中性条件下是稳定的但可被有机金属化合物分解。强酸脱保护，最好是在丙酮存在下。位阻大的酮生成缩酮需要在沸腾的无机酸中进行。1，3-二氧硫戊环更活泼，甚至在中性或弱碱性的丙酮或乙醇溶液中即可脱保护，最有效的方法是使用Raney镍。常用于“极性变换”和脱羰基的1，3-二氧硫戊环也可用作羰基保护试剂。在所有的羰基保护基中，二氰基亚基是唯一的一个耐酸保护基，它是用丙二腈经过Knoevenagel缩合反应形成的。Friedel-Crafts酰化反应、热的无机酸以及磺酰氯的氯化反应都不影响这个保护基。然而，用浓碱溶液深度处理，也可脱去保护基。磷酸酯基：如果磷酸分子中的三个羟基要成功地与三种醇进行酯化反应，则必须对磷酸中的羟基进行保护。2-氰基乙醇（3-羟基丙腈活水化烯丙腈）是磷酸保护中一个广泛应用的保护试剂。DCC存在下，它与瞵酸酯缩合，即可对磷酸进行保护。用弱碱处理，可定量地将2-氰基乙基（Ce）以丙烯腈的形式脱去。同样，2，2，2-三氯乙醇也可用于保护磷酸中的羟基。在50的DMF中，用铜-锌合金还原可以脱去2，2，2-三氯乙醇。第四章 杂环和芳烃化合物药物中的含氮杂环化合物和芳烃芳烃和杂环化合物能够在药物领域有所应用，最主要的原因是它们具有刚性结构、很容易实现亲水性和疏水性的平衡、极易形成氢键且偶极距很容易改变。苯环的存在能使他们更好地键合在蛋白质表面上，能够进入狭窄的疏水间隙从而有助于膜间传递作用，带有卤素取代基的化合物膜溶性更好，且能够延迟微生物和细胞色素P450催化氧化引起的老化。多数含氮杂环化合物的合成包括含氮亲核试剂与双官能团卤化物或羰基化合物的取代和（或）缩合反应。常用的含氮试剂有以下几种：N:NH3,R-NH2,NH2OH,RSO2NH2N2:H2N-NH2,RNHNH2,Tos-NH-NH2,H2NCONH2,H2NC(SH)=NH,H2NC(R)=NH, H2NCH2CH2NH2,邻二苯胺N3:RN3杂环化合物中最长的碳链通常是可能的开链前提。按照这种碳链的不同，可以将杂环化合物分为1，2-到1.6-的双官能团体系。通过一般的步骤就可以合成1，2-到1，6-双官能团开链化合物，因而可以考虑将它们作为合成三元到七元杂环化合物的起始原料：1，2-杂环可以用1，2-双官能团化合物制备，如烯烃或1，2-二溴化物；1，3-双官能团化合物，如1，3-二溴化物或1，3-二羰基化合物，可以转化成1，3-杂环化合物等。亲电性的叠氮与C=C双键加成或亲和性的胺与C=O双键加成可以直接合成一些杂环化合物。如果含氮试剂和碳骨架都是非手性的，则不存在区域选择性。所合成的杂环化合物环上原子的氧化态取决于产物中的官能团。芳杂环化合物（如咪唑、吡咯、吡啶）的结构是热力学稳定的，所以在酸性或氧化条件下会自发脱水，含羟基的杂环容易重排生成内酰胺。如果使用不对称双官能团含氮化合物，区域选择性就变得特别重要。这种情况下，含氮亲核试剂与开链化合物可能后发生两个不同的反应，其中一个反应速率更快一些。例如，酮生成腙的反应要比酯的肼解容易。酰氯生成酰胺的反应十分迅速，并且只生成一种环化产物。-氨基酮（C2N）与1，3-二羰基化合物（C2-活性组分）反应生成吡咯（C4N-杂环）。同时，还会发生-氨基酮环二聚生成二氢吡嗪（C4N2）的副反应。Knorr吡咯合成第一步是烯胺的生成，这一步对溶液的Ph要求极为严格。这是由于质子化能导致胺的亲核性消失，但羰基却能被质子化。反应最适宜的pH=5,这时吡咯的产率60%，而pH为4或6，产率几乎为0。如果使用更活泼的1，3-二酮，那么它必须是对称的，否则就生成两种不同亚胺的混合物。生成的亚胺重排生成烯胺，烯胺环化脱水生成3-酰基吡咯。1 氨基化合物可以使单羰基或二羰基化合物，但另一个化合物必须是1，3-二羰基化合物。因为Ph为5时，邻位带有非活性亚甲基的亚胺不会形成烯胺。所以只有3-羧基或3-酰基吡咯容易制得。2 在最后的脱水反应中，由于逆羟醛裂解，会失去1，3-二酮或-酮醛化合物中的酰基或甲酰基，从而生成一些“非正常”的产物。3 产率很少超过60%，因为几种中间体可能发生不同的反应，所以在这些复杂的反应中会发现一些副产物。1-丁烯-3-酮的烯基通过Diels-Alder环化反应很容易引入C-4上所需的酮基，接着可以用乙二醇进行保护。在三氟乙酸存在下，用原甲酸三甲酯可以进行-甲酰化反应.在其他一些成功的杂环合成中，烯胺环化反应也得到了很好的应用，如Fischer吲哚的合成。但在这个实例中，1-芳基-2-乙烯基肼中不稳定的N-N键会发生3，3-迁移重排而断裂，接着发生环化反应并消去氨基生成吲哚。只有在R2不含烯醇化氢的情况下才会实现反应的区域选择性，否则会得到两种吲哚的同分异构体。咪唑的合成：三唑的合成：利用亲电性的含氮1，3-偶极化合物代替亲核性的胺或烯胺也可进行这类环化反应。1，3-偶极化合物以2+3环加成方式与多键（如：C=C、C=O）发生加成反应，生成五元环化合物。一般的1，3-偶极试剂与烯2+3环化产物与羰基2+3环化产物-通过叠氮阴离子的共轭加成可以引入叠氮基。一些-转角结构的缩氨酸会捕捉叠氮阴离子，发生对映选择性的Michael加成反应。叠氮基可能会继续与双键或三键发生2+3-环加成反应，分别生成三唑啉和三唑。通过手性主体与氧化物键合可以进行这种杂环化合物与Michael双键的立体选择性加成反应。N-氧化物也可以与烯烃发生1，3-电环化反应。脯氨酸是唯一的一种手性-碳原子位于环上的天然氨基酸，它可以在不失去光学活性下发生-烷基化反应。脯氨酸与三甲基乙醛缩合生成单一的双环非对映异构体，庞大的叔丁基位于分子表面，即跟角氢原子成顺式构型。烷基化试剂和羰基化合物可以进攻由二异丙基胺基锂生成的手性烯醇化物的Re侧面（相对于叔丁基来说是顺式的）。因而这一系列反应可以使初始构型得以完全保持。而且，烯醇式加成的非对映选择性能达到95%，这可能是由于锂鳌合作用的控制。用这种方法使脯氨酸烯丙化反应已用于复杂生物碱的合成。烷基叠氮化物在加热或光照条件下会分解生成氮烯，氮烯也可经过1+2环加成反应生成环张力很大的环氮乙烯。硫内翁盐可能与C=N双键发生1+2环加成反应生成氮丙啶。消区两分子HBr后生成类似的双环化合物。杂环与取代苯环偶联生成的药物，其结构看上去往往很复杂，但它们的合成一般比较简单、直接。起始反应中的苄基阴离子或卤化物是关键的合成子。碳负离子和胺常用与饱和溴化物、饱和氯化物以及苄醇的多取代反应中。芳烃中的氯一般不反应，但吡啶中的卤素通常会参与反应。羧基和氨基磺酸基等吸电子基能够增强苯环的活性，发生亲核取代反应。然后氯原子可能会被伯胺取代。苯环会使重氮集团更加稳定。这种盐是非常有用的亲电取代反应物。含氮化合物常用于燃料的合成，但在药物合成中也有少量的应用。在许多不同的官能团中，氮原子的碱性可能会消失，但它的亲核性仍然保留。通过非碱性但具有亲和性的脲氮原子很容易得到安眠药（巴比妥类药物）和兴奋剂（咖啡因）。脲是一种碳酸衍生物，加热时可以脱去羧基。DMF常作溶剂和甲酰化试剂，而且会释放出氨。在非极性溶剂中，硝基咪唑的烷基化反应常发生在硝基临位的氮原子上。肼和酮反应生成的六元吡嗪用HCl处理可得到咪唑。咪唑和吲哚阴离子中的氮原子也具有亲核性，并且-NH的质子很容易被取代。 TMTMTM肟和亲电碳原子的分子内反应重复性好且跟预期的结果一致。酰胺、卤化物、睛及酮已被用作亲电试剂，而且在适当的反应条件下，以及高的产率得到了很多杂环化合物。 TM就硝化和羧酸化的二氮杂环来说，我们已经发现胺中的氮的亲核性会随着他们所处的环境而改变，这方面的例子很多。有丙二腈和胍很容易制备三氨基嘧啶。这种用途广泛的杂环化合物很便宜。相应的1，3，5-三嗪的三氨基化合物（蜜胺）甚至可以便宜三倍。在2，4，5，6-四氨基嘧啶中，可以选择性地将碱性最强的5-氨基转化为希夫碱。与嘧啶环中的两个氮原子均呈间位结构的氨基不会形成互变异构的亚胺，而邻对位氨基通常会形成互变异构亚胺。在硝基呋喃妥因的合成中，采用了另外一种有趣的区域选择性反应。在苯甲醛缩氨基脲中，腙上的氮原子亲核力最强，能够取代氯乙酸乙酯中的氯。酯的转酰胺基交换发生在端基二价氮原子上，氯原子取代发生在电子对离域性更强的第二个氮原子上。环化产物中的腙会发生选择性水解。作为一种肼，它的端基氮原子只同其它羰基化合物反应，而内酰胺的两个氮原子都不反应。 TM戊唑辛的合成包括吡啶环的还原烷基化，这是在位阻最大位置上的选择性极高的加成反应。克利溴铵的合成包括烷基化反应、缺电子吡啶环的催化氢化反应和Dieckmann环化反应（分子内Claisen缩合）。在含硫杂环化合物的商业合成中，用到两个有趣的反应：1.二苯胺可能会在邻位由硫桥连接起来；2.磺酰胺的氨基可与邻位的亚氨基和氨基发生缩合反应。很多药物包含功能或非功能苯衍生物，通常在侧链含有氮原子。这类化合物的两种性质经常会用到：1.苯环上的质子和离去基团（如Br）在比较温和的条件下都可能被取代 2.由于苯环不与亲核试剂和碱发生反应，所以苯环上的官能团发生的亲核反应一般都具有比较高的区域选择性。仲酰胺通过单烷基化反应，在进一步水解或还原可以得到仲胺。在肾上腺素的精细合成中，-羟基异氰酸酯中间体（用酰肼和亚硝酸制得）环化得到单甲基化的恶唑啉二酮。用强酸处理可以使环氨基甲酸乙酯开环。含有脲基元的杂环化合物在很多药物合成中占据核心地位。开链的脲衍生物也具有一定的意义。他们可以通过脲本身（巴比妥酸盐）制备，也可以用胺与异氰酸酯反应来制备，异氰酸酯通常是在HCl蒸汽中用胺和光气制备的。烷基异氰酸酯在亲核加成反应中具有很高的活性。即使是酰胺类化合物，如磺酰胺，也具有足够的亲核能力生成脲衍生物。 TM TM内酯（氧杂环丁酮）和内酰胺（-丙内酰胺）：内酯和内酰胺通常是由羟基或氨基进行分子内加成-消去反应形成羧酸酯得到的。只有亲核试剂进攻电子受体的分子内环化反应时合理的。分子构型可以是四面体的（例如溴化物）、三角形（羰基或Michael式C=C双键）或平面型（炔烃）。最初形成的过渡态显示攻击性的亲核试剂和受电子基团之间的键角分别是1800、1090、600。然而连接亲核试剂和受电子基团的链可能限制两种反应物之间的相对运动。另外过渡态的形成需要连接链的键角和键长发生变形化。严格说，闭环反应不容易形成。如果-羟基酯中含有与酯基共轭的C=C双键，就可以发生内酯化反应或分子内Michael加成反应。但羟基与C=C双键的加成难度较大，这是由于氧原子必须在垂直于C=C双键平面的轨道上接近末端碳原子（O-C-O键角约为1090）由两个亚甲基构成的连接链符合过渡态中两个反应基团之间的距离要求，但绝达不到键角的要求。另外，由于甲酯基可以被转移到羟基有类似过渡态轨道且距离适合成键的位置，所以内酯化反应很容易发生。实验证明，虽然双键很容易与外在的亲核试剂如甲醇盐发生Michael加成反应，但经过碱处理只生成了预期的内酯。 醛和酮通过单电子还原反应能生成羰基自由基。SmI2能有效促进四羰基-烯烃的偶联反应，,-不饱和酯是生成内酯的最佳反应物。HMPA、(Me2N)3PO的异丙醇溶液是一种很好的溶剂，能缩短反应时间。环状酮可以生成螺内酯，此反应具有立体选择性。开链醛生成顺式异构体，与所用得不饱和酯无关。 一种合成N-取代-内酰胺的温和有效的方法是用Mitsunobu反应使末端N原子保护的丝氨酰基二肽发生环化反应，形成4，5-二苯基-1（3H）-酮衍生物。 在非质子极性溶剂中，分子内盐的形成及链的刚性有助于N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺碘甲烷催化下内酰胺的形成。O-乙酰丙酮与1，2-乙二胺反应就会生成二（乙酰丙酮）乙烯二亚胺，而第二个羰基不发生反应。如果想通过两个羰基的亲核反应形成大环化合物，必须对其进行活化。在这类成功的合成中，乙酰丙酮转化为烯胺结构，然后Meerwein试剂发生O-烷基化反应。用1mol的1，2-乙二胺处理，然后再与2mol的1，2-乙二胺反应，得到目标大环化合物35%。O-烷基化使羰基的亲电性增强，且酮亚胺基与亲核试剂的反应活性也比酮基强，生成的大环配体再与醋酸镍（）发生金属化反应，用强亲电性的三苯甲基阳离子夺取氢再进行质子消去反应形成C=C双键。Zip反应生成庞大的低聚氨大环化合物。在1，3-二氨基丙烷溶液中，3-氨基丙基胺基钾(KAPA,超强碱)可以使胺发生去质子化反应。酰胺阴离子具有很强的亲核能力，能使羧酸胺发生转酰胺化反应。如果KAPA处理N-(39-氨基-4，8，12，16，20，24，28，32，36-九氮杂三十烷基内酰胺，氨基将脱去质子，与大环内酰胺反应。反应最有可能生成分子内六元环中间体，中间体自动开链生成十七原子的环状氮杂内酰胺。在过量KAPA存在下，本反应重复了9次，得到53元大环化合物，产率适中。-甲硅烷氧基吡咯可以由吡咯宁内酰胺和氯化甲硅烷反应得到。在TiCl4存在下，-甲硅烷氧基吡咯与-甲酰基吡咯缩合，基本上可以定量生成吡咯甲基酮。乙基硒基团对酸、碱和氧化还原非常敏感，是引入乙烯基的理想前体，通过过酸诱导的锡氧化物消去反应可以将他们释放出来。通过脱羧反应并用原甲酸三甲酯（TMDF）处理，可以引入-甲醛基，进一步发生缩合反应能生成开链四吡咯胆汁色素。卟啉化学不争的事实：所有类型的反应中，亚甲基桥反应比芳香吡咯环要快，在不同条件下的氢化反应往往生成带有还原碳桥的Phlorin,而不生成带有还原吡咯环的Chlorin。 TM TM当用POCl3,P2O5或PCl5作缩合剂时，酰胺上的羰基可以被活化发生Mannich反应。附录：寡核酸合成中常用的保护基被保护的官能团保护基缩写符号脱保护条件5-OH(伯)3 -OH(仲)2 -OH(仲)NH2(核酸ACG)磷酸二酯5-磷酸酯三苯甲基二（对甲氧苯基）-三苯甲基三甲基乙酰基乙酰基-苯甲酰丙酰基四氢吡喃基乙酰基苯甲酰基对甲氧苯甲酰基-氰乙基，-三氯乙基2-对三苯甲基苯硫乙基TritDmtrPivAcBzprThpAcBzMrOBzCeTceTpte酸性:80%AcOH373K酸性:AcOH,rt碱性:Et4NOH/MeOHrt碱性:2MNaOH00C酸性:N2H4/Py/AcOH酸性:0.01MHCl,rt碱性:1MNaOH,rt碱性: 1MNaOH,rt碱性: 1MNaOH,rt碱性:K2CO3还原Zn-Cu-AcOH,rt氧化+1.NCS(砜)碱性:2.NaOH,rt缩略语Acm 乙酰氨甲基Adoc 金刚烷氧羰基6-APA 6-氨基-青霉烷酸7-ACA 7-氨基-头孢烷酸AIBN ，-偶氮二异丁腈Am 戊基ANA 3-氨基诺卡菌素酸BINAP 2，2-二羟基-1，1-联萘Boc 叔丁氧羰基BSP 1-苯亚磺酰哌啶Btea 苄基三乙基胺Bz 苯甲酰基Bn 苄基CboCl 苄氧羰基氯Cbz 苄氧羰基COD 环辛二烯COT 环辛三烯Cp 环戊二烯DABCO 1，4-二氮双环2.2.2辛烷DAST 二乙氨基三氟化硫Dba 双亚苄基丙酮DNB 二氮双环4.3.0壬-5-烯DBU 1，8-二氮双环5.4.0-十一-7-烯DCE 1,2-二氯乙烷DCU 二环己基脲DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基苯二醌DET 酒石酸二乙酯DHP 二氢吡喃DHQ 二氢奎宁DHQD 二氢奎宁啶DIBALH 二异丁基氢化铝Diphos Ph2PCH2CH2PPh2DIPT 酒石酸二异丙酯DISIAB 二异戊基硼烷DMAP 4-（二甲氨基）吡啶DME 二甲氧基乙烷DMPES 异丙基二甲硅基DMPO 5，5-二甲基-1-吡咯啉-氮-氧化物DMT 酒石酸二甲酯DMTr 二甲氧