纳米药物 12、纳米材料在口腔医学中的应用.doc

第12章 纳米材料在口腔医学中的应用12.1 概述口腔材料在口腔科学的发展过程中起着巨大的推动作用，每一次口腔材料的进步都会推动口腔科学向前迈进一大步，口腔科学的每次划时代的进步都是和新的口腔材料在口腔科的应用联系在一起的。由于目前新的口腔生物材料不断涌现，口腔医学临床取得了举世瞩目的进步，同时也促进了口腔生物材料不断更新，其应用领域也不断扩大。如现代可摘局部义齿修复技术是基于有机玻璃的发现，光固化修复技术是基于复合树脂的出现，烤瓷牙修复技术是基于对烤瓷材料的深刻认识，种植牙技术的发展是基于金属钛和烤瓷材料的出现1,2。纳米技术又称分子纳米技术或分子工程是指通过各种物理或化学方法制造出0.1-100nm尺寸结构的功能材料，当前纳米技术的革命性发展使其成为科学和技术领域最活跃的学科。对于纳米材料开发与应用的强烈兴趣在于它们有可能通过对材料结构的处理在材料的电学、化学、机械和光学性能产生令人惊奇的提高3。应用纳米技术制成的纳米金属和纳米生物材料具有许多令人惊奇的特性。如纳米金属毒性低，其传感特性和弹性模量可接近正常的天然生物组织，可使细胞在其表面生成，并具有修复病变组织的功能。在医学方面，纳米技术提供的可塑性纳米溶胶制剂超越了外科植入手术的局限性，使植入体具有与天然材料相同的表面特性和同质性;作为药物载体或诊断试剂等的纳米材料，由于是一种多分散系统，或胶体分散系统，其中分散相颗粒的大小尺度为纳米数量级;利用纳米技术就可将生物材料制成纳米级的胶体颗粒或制成超微小装置或纳米器械等，在药物载体、医用材料或医用设备等方面给医药学带来一场新的革命2。理论上，应用于牙体修复及充填的口腔材料均可通过纳米化提高材料的性能。例如，在牙托粉和造牙粉中加入适量纳米材料，可改善缩性，增加耐磨性、光泽度，提高牙托或牙冠的美观、耐磨性能。在防龋涂料中加入纳米化粘结剂及防龋组分，可大大提高材料的粘结能力。在陶瓷牙冠修复材料中复合纳米材料，可大大提高全瓷牙冠、桥修复体的美观、耐磨、高强高韧性能。在牙种植体表面喷涂纳米级羟基磷灰石，可大大提高纳米磷灰石与牙根表面积及牙槽面的接触，提高其活性4。随着人们对天然生物体性能与细微结构的逐步认识,相信21世纪的纳米材料将在口腔医学中占有非常重要的位置,在口腔医学中可用于人造骨、人造牙齿、牙齿的修复、牙病的治疗等，因此纳米材料的发展将极大地推动口腔医学的发展，为口腔材料的改进和创新提供了巨大的发展空间。纳米材料在口腔医学领域中的研究应用刚刚开始，随着人们对纳米材料所具有的独特性能的深入认识和开发，预期将会有更快、更大的发展。目前纳米微粒的研究已取得巨大的突破，为此，应用纳米微粒可以制备性能优秀的纳米陶瓷材料、无机-有机纳米复合材料、纳米表面涂层等，这些材料均能应用于口腔医学领域。如图12-1所示2。图12-1 口腔纳米材料体系 （口腔生物材料学 陈治清主编 108页 图5-2）12.2 纳米材料在口腔修复学中的应用12.2.1 口腔纳米复合树脂材料（高分子材料）复合树脂在口腔临床上广泛用于各类牙体缺损的直接和间接修复，但其在后牙和前牙切缘、切角修复中仍存在机械强度不够的局限性。口腔复合树脂材料是一种由树脂基质加入经过表面处理的无机填料和引发体系复合而成的粘结性修复材料。目前的口腔复合树脂使用过程繁琐,首先，口腔医生运用粘结剂处理经过酸处理粗化的牙面以促进粘结，然后将材料分层填入窝洞中并分层光固化等一系列的过程，使每一次的堆塑和光固化都必然产生由于聚合收缩所导致的界面应力集中。另外，目前的复合树脂还存在其他缺陷，如果树脂层厚度不当时，在固化过程中造成聚合物从表面分离，减弱对牙体的粘接或在牙体和充填物界面发生微小裂隙，并导致微生物的积聚。由于牙本质是湿润的，并富含蛋白成分，使寻找最佳的粘接修复材料变得困难，而且目前的高分子充填材料也易于着色、变色，影响美观。再是口腔的化学和机械环境金玉苛刻，唾液中的各种酶和微生物，来自食物的酸，都将侵蚀牙齿和破坏修复物，牙体和牙体修复物还要承受咀嚼行为带来的压力等诸多因素的影响，就必须重点考虑选择有效的修复材料，才能达到修复牙体缺损的目的。理想的牙科充填修复材料应是零聚合收缩材料和强的粘接性，具有与牙釉质相似的抗磨耗性，易于达到的界面封闭性，以及早期的固化强度和牙色一致，因为收缩导致的应力集中会引起渗漏和微生物的侵蚀，导致松动而失败。到目前为止，还没有一种复合树脂修复材料达到理想的要求，因此，由于材料的缺陷引起的修复物破碎、脱落、变色成为了口腔临床的共同难题2,5。 齿科复合树脂的性能是由其填料类型、树脂组成、填料基质结合方式以及固化条件决定的。三十多年来复合树脂已在基质、无机填料、固化方式等方面做了许多改进，其物理机械性能和操作性能已得到很大提高，但仍然存在收缩大、耐磨性差、强度低的缺点。因此国内外的学者的研究集中在增加耐磨性，无机填料表面处理和晶须增强、有机基体的改性以增强机械性能、增加体积稳定性、减少微漏几方面。复合树脂中无机填料的种类、数量和粒度直接影响其机械性能。无机填料的不断改进，填料粒度由10100m到50.05m，无机填料的含量和粒度对复合树脂的物理机械性能有直接的影响，特别是对材料的聚合体积收缩、耐磨性、热膨胀系数和吸水性影响较大。纳米复合材料与常规的无机填料聚合物体系不同，不是有机相与无机相的简单混合，而是两相在纳米尺寸范围内复合而成。最近有文献报道纳米材料的应用是因为这些材料中纳米粒子和纳米小团作为填料直接与收缩率减小（reduced-shrinkage）的树脂结合形成的复合物类似于通用的或杂化（universal or hybrid）复合树脂而不仅是微米级填料的。纳米材料的表面效应、量子尺寸效应使其具有下列性能：刚性无机粒子填充聚合物材料可以提高聚合物材料的刚性、硬度和耐磨性，由于无机粒子的粒径小，与机体材料间有很强的结合力，所以还可以起到增韧的作用。纳米微粒可以通过“微轴承”作用，减小摩擦力，并可填充摩擦副表面的微坑和损失部位，起到修复作用。无机纳米粒子具有能量传递裂纹，不致发展为破坏性开裂。随着纳米粒子粒径的减小，纳米微粒与基体接触面积增大，材料受冲击时产生更多的微裂纹，故可吸收更多的冲击力。利用无机有机纳米复合材料具有的低收缩性和出众的机械性能制备的牙科修复材料，与以前的材料相比，无机有机纳米复合材料收缩更小，显示了很强的粘接性和低的体积收缩，从而提高了充填修复的成功率。在聚合物中加入纳米微粒比一般的复合树脂具有更好的耐磨性2,6-10。如图12-2和表12-1所示 图12-2 纳米填充技术3 表12-1 纳米复合树脂与五种商品复合树脂的机械性能比较研究结果3 产品名称填料种类生产商机械性能(SD)拉伸强度（MPa）压缩强度（MPa）弯曲强度（MPa）抗折强度（MPa/m1/2）Filtek A110超微填料3M ESPE Dental Products, St. Paul, Minn52.3(2.9)376.6(32.6)94.0(5.7)0.9(0.1)Filtek Z250混合填料3M ESPE96.6(5.6)454.5(10.2)161.2(17.2)1.4(0.1)TPH Spectrum混合填料Dentsply Caulk, York, Pa.80.7(5.3)378.6(26.7)136.1(10.6)1.4(0.0)Esthetx超微混合填料Dentsply Caulk66.7(4.1)422.1(36.8)140.6(6.9)1.2(0.1)Point4超微混合填料Kerr, Orange, Calif.76.6(6.8)433.8(15.7)136.0(15.0)1.2(0.1)Filtek Supreme Standard纳米填料3M ESPE80.7(3.2)426.2(27.5)153.1(14.1)1.3(0.1)Filtek Supreme Translucent纳米填料3M ESPE87.6(9.0)458.6(20.8)177.1(19.0)1.2(0.1)(1) 纳米金刚石填料5,11：目前使用的无机填料主要有石英、玻璃粉、陶瓷粉和气相二氧化硅，质量分数一般为35%90%或体积分数为20%77%，粒度一般在0.002100.00m之间。纳米金刚石平均粒度为3.2nm，除具有金刚石的高硬度、高耐磨、生物安全性等优点外，还具有颗粒尺寸小、表面积大、表面能高、表面原子所占比例大等纳米材料的特点，表面具有强极性基团（OH、C=O、COOHCOC、CN）。由于纳米金刚石的小颗粒减少了较大颗粒填料之间的空间，增加填料间的延续性，同时纳米金刚石表面具有的极性基团与树脂基质极性基团发生分子间作用力，再加上纳米金刚石的高硬度，将纳米金刚石作为无机填料以适当比例加入复合树脂中可以大大提高复合树脂的耐磨性能和挠曲强度。有研究发现纳米金刚石的添加比例在0.005%0.3%之间抗压强度、显微硬度明显提高，0.02%比例提高最为明显。（2）纳米羟基磷灰石填料12-19：复合树脂在湿润环境中的化学稳定性是保证材料在口内长期使用的关键因素，以避免长期暴露于口腔环境中细胞毒性物质的渗出对患者产生的毒副作用，同时确保良好的机械性能和无孔隙的光滑表面。水在复合树脂材料中的扩散会影响其机械性能，比较理想的状态是在口腔环境中复合树脂能很快达到水的溶胀平衡，而实验发现纳米羟基磷灰石填料复合树脂的吸水和洗提值（elution value）高于微米级羟基磷灰石填料复合树脂，这是因为纳米粒子有非常巨大的表面能，遇水分短期内就会形成非常大的团块，不仅由于聚合体的肿胀，而且由于这些团块吸收了水分，造成复合树脂最初就吸收了大量水分。由于这些团块与基质粘接不良造成在水中填料粒子很易游离出来，随着时间的推移，以纳米粒子作填料的树脂表面出现缺陷和孔隙，这通常被认为是填料粒子的松解。红外光谱研究结果显示合成的纳米羟基磷灰石形成介孔样团块，具有极强的亲水性，保留吸附水分，在聚合前吸附的水分与树脂混合大大降低了光转化的程度，固化不全会增加单体残留物的数量，而后单体残留物逐渐渗透进入水相。纳米粒子填料的树脂其他优点如具有巨大的表面积易于与有机相反应等无法掩盖这些缺陷，而且其机械性能均不理想，实验发现纳米羟基磷灰石填料复合树脂的强度和弹性模量均比微米级羟基磷灰石填料复合树脂小，因而认为而将纳米羟基磷灰石和微米级羟基磷灰石混合作为复合树脂的填料则复合树脂的性能得到大大改善。微米粒子的存在避免了团块的形成，可以想象到微小粒子可以填塞到较大粒子之间，虽然加入的纳米粒子所占比例较小，但由此大大增加了用于反应的无机相的表面积，使复合树脂的机械性能得到提高。(3) 纳米SiO2填料2,20：纳米SiO2的问世，为牙科树脂基复合材料的合成提供了一条新的途径。纳米SiO2为无定形白色粉末（指其非团聚体），如图12-2所示因表面欠氧而偏离了稳态的硅氧结构，是一种无毒、无味、无污染的无机非金属材料。经电镜分析，这种材料呈现絮状和网状的准颗粒结构，其颗粒尺寸小（515nm），比表面积大（达640700/g），表面存在不饱和的残键及不同键和状态的羟基，分子状态呈三维链状结构。将纳米SiO2颗粒充分、均匀地分散到树脂材料中，就完全能达到全面改善树脂基材料的各种性能的目的（见图12-3）提高强度和延伸率：纳米SiO2由于表面含有大量的羟基而严重的配位不足、庞大的比表面积以及表面欠氧等特点，使它表现出极强的化学活性，提高了分子间的键和力，所以与树脂有较好的结合力，能充分吸附、键和，并有利于应力传导，因而可承担一定的载荷，具有增强、增韧的能力；同时尚有一部分纳米SiO2颗粒仍然分布在高分子链的空隙中，表现出很高的流动性，从而使纳米SiOx添加的树脂材料强度、韧延展性均大幅度提高。经处理过的SiO2粒子表面与基体间有较好的界面结合，黏合力高。在一定的应力条件下，少量SiO2粒子的空洞化过程将吸收一部分能量，使基体的冲击强度提高。另外，当SiO2粒子与基体间表面黏结较好时，之间存在一个由柔性高分子链组成的界面层，受到冲击时会产生塑性变形，吸收一部分能量，使冲击强度增高。SiO2粒子使基体树脂模量与强度提高的原因在于：SiO2粒子本身模量、强度较高，随着加入量的增加，使树脂的模量和强度升高；另一方面，SiO2粒子表面含有大量的硅羟基，可能使树脂交联度增加，也会增加基体的模量与强度。提高耐磨性和改善材料表面的光洁度：由于纳米SiO2的高流动性和小尺寸效应，使材料表面更加致密细洁，摩擦系数变小，加之纳米颗粒的高强度，使材料的耐磨性明显提高。抗老化性能：树脂基复合材料使用过程中一个致命的弱点是抗老化性能差，其原因主要是受280400nm波段的紫外线的中、长波的作用，它对树脂基复合材料的破坏是十分严重的，高分子链的降解致使树脂基复合材料迅速老化，而纳米SiO2可以强烈地反射紫外线，在树脂中可大大减少紫外线对树脂的降解作用，从而达到延缓材料老化的目的。(4)纳米二氧化钛6,20：含量在1%3%间，EMA树脂（顺丁烯酸酐改性的环氧-甲基丙烯酸酯）的冲击强度和弯曲强度随着纳米TiO2含量的增加而增加，而弯曲模量在2%时最高。一般认为，超微无机粒子增韧的机制为：刚性无机粒子的存在产生应力集中效应，易引发周围树脂产生微开裂，吸收一定的变形功；刚性粒子使基体树脂裂纹扩展受阻和钝化，最终终止裂纹不致发展为破坏性开裂；随着填料的微细化，粒子的比表面积增大，填料与基体接触面积增大，材料受冲击时，产生更多的微开裂，吸收更多的冲击能。纳米TiO2的比表面积大，非配对原子多，活性高，与树脂发生化学或物理结合的可能性大，增加了粒子与树脂的界面结合，因而可承担一定的载荷，吸收大量的冲击能。对于弯曲模量，起主导作用的因素有2个：一方面，由于TiO2与基体的热膨胀系数不同而产生的少量内应力，以及未分散开的聚集体中存在少量气泡和加工过程中带入的少量气泡造成弹性模量降低；另一方面，TiO2为高弹性模量材料，在充分分散的前提条件下，TiO2与EAM树脂界面结合良好而使体系弯曲模量提高。（5）其他纳米颗粒填料：纳米二氧化锆2,6 ：具有高X射线阻射、高强度和高硬度，胶质的纳米ZrO2具有高度的光学透明性，是理想的齿科复合树脂增强材料。采用溶胶凝胶法制备纳米ZrO2，经过表面处理后，加入到复合树脂中，纳米颗粒渗入在复合树脂微米和其他填料中能改善这些机械性能。氧化钽纳米粒子2,21：目前对替代银汞合金的长效、高分子齿科修复材料的需求日益增长，但是当前的修复树脂固有缺陷是缺乏诊断水平的阻隔射线的特性。硅氧化物填料是可透射线的，必须加入含有金属的玻璃或矿物质才能获得理想的阻隔射线的特性。相反银汞合金和其它金属过高的阻隔射线的特性常常掩盖继发龋的透射影像。多数用于后牙的复合树脂都加入重金属玻璃填料作为分散强化成分，通常认为这些玻璃易于水解、降解，在口内的抗磨耗和长期抗磨损能力下降。纳米Ta2O5作为易混合的填料加入树脂中可形成操作性好、可阻隔射线的复合树脂，其中填料所占比例较大。纳米Ta2O5由于高度氧化而具有极小的毒性，具有化学惰性且大范围的介质都无法将其抽提出来。因而我们认为在树脂复合物中加入易混合、均一的、非结合性的纳米Ta2O5成分可以获得诊断水平的阻隔射线的特性，远远超过有水解倾向的玻璃加强填料的后牙树脂。纳米-Al2O320：含量在1%3%间，EMA树脂的弯曲强度与弯曲模量随着-Al2O3含量的增加而增加，冲击强度随着-Al2O3含量的增加而降低。这是因为-Al2O3粒径小，比表面积很大，表面原子多，易与高分子链发生物理或化学结合。当-Al2O3过大时，粒子聚集明显，且加工过程中带入的气泡与缺陷增多，导致应力集中，使模量和强度降低。（6）在口腔临床上，3M ESPE已有上市的纳米复合树脂修复材料，该材料结合了传统的杂化树脂和微米级填料树脂的特点，混合了直径为20和70nm的圆形颗粒以提高其强度，可作为通用的修复材料用于前牙及后牙的修复。与传统树脂系统中所有填料颗粒是各自独立分散与树脂基质中不同的是，该材料中的部分填料颗粒聚集形成微米尺寸的团块作为类似于传统的填料颗粒，但是在树脂磨耗过程中这些团块逐渐被打破，从而避免了填料颗粒被拉出而使周围材料强度下降的问题。这种商品名为“Filtek Supreme”的纳米复合树脂上市时间较短，还没有可靠的独立研究数据，我们静待各方面的反映来判断是否如3M ESPE所说超强的抗磨耗性、强度以及抛光性能22。3M ESPE的纳米复合树脂修复材料的光学性能可能不同于传统树脂。Lee等人对通过体外试验比较了纳米填料复合树脂与传统树脂在固化后、抛光和经过热循环后的色彩变化。在固化前后的颜色变化在釉质色组4.6，在透明色组为10.4，在杂化树脂（对照）组为2.9，有统计学差异；抛光前后的颜色变化为3.33.6，2000个热循环前后颜色变化为1.41.8，各组间均无统计学差异；透明度在釉质色组固化后增加，在透明色组固化后降低，透明色组和杂化树脂（对照）组的变化均小于釉质色组；经过热循环后釉质色透明度降低，透明色组则无变化，透明色组和杂化树脂（对照）组的变化均小于釉质色组；而对比度的变化趋势与透明度类似。这可能与纳米颗粒能够吸收紫外线有关，但需进一步的研究22,23。 目前很多学者都在研究一种自修复高分子纳米材料。在这种高分子材料中的纳米颗粒可以移动填补多层复合物的纳米级裂缝，修复系统的原有性能。当新的裂缝出现，纳米颗粒移至该处并且具有多次修复材料的潜能直到纳米颗粒消耗完。这些加入的纳米颗粒不仅增强了材料的机械性能，还可增强其电学性能24。12.2.2 口腔纳米复合粘接材料口腔领域涉及的粘结材料需要极高的粘结能力，如用于牙冠颈部的楔状缺损的充填修复、各种牙体部位的光固化修复治疗、窝沟间隙防龋涂料的粘结，正牙锁槽的粘结以及全瓷冠桥、部分冠修复体的粘结固位等，均需要良好粘结能力，且无刺激性的粘结材料。目前口腔临床使用的粘接剂约有几十种，而以高分子化合物为主的粘接剂的优良性能使口腔修复治疗达到了一个崭新阶段4。早在1998年，国外利用纳米技术制作的粘结剂就进入中国市场，即Dentsply公司的Prime&Bond NT这一第五代牙本质粘结树脂，它将纳米技术与牙本质粘结技术相结合，切实提高了粘结树脂的强度，粘结力达25MPa，延长了使用寿命。他们把处理后的直径仅为7nm的无定型二氧化硅填料与粘结树脂混合后发现，这种填料能够极好地随着粘结树脂一起渗透进入牙本质小管（直径约为800nm）和脱矿后的牙本质胶原纤维网（空间约为20nm）中，起到了加强牙本质小管和牙本质胶原纤维网的作用，据研究结果证明确实能够大大地增强粘结树脂、牙本质小管和混合层（hybrid layer）的强度，改善粘结的效果。4,25-27 由于纳米有机-无机复合材料的无机相与聚合物相之间界面面积非常大，界面间具有很强的相互作用，因此具有理想的粘接性能。在口腔常用的粘接剂中加入一定量的纳米微粒材料还能提高其粘接力，并可作为牙本质过敏治疗的封闭材料。纳米填料具有完美的大小尺寸，能渗透进入牙釉质因酸蚀产生的微孔中，也能渗入最小的牙本质小管中。这些微小的微粒支持牙本质自然的组成成分，继而形成完美基础，完美的连接牙组织和修复材料，类似天然的结合。提高粘接强度的主要途径是通过树脂基质的改进、使用高性能填料复合及偶联剂的应用来达到的2。（1）纳米羟磷灰石（HA）填料2：纳米HA的加入不影响复合粘接剂的凝固性能，而纳米HA的加入量将影响凝固反应的速度，但粘接剂的凝固时间符合临床操作的范围。在干态环境下，纳米级HA对粘接剂体系得粘接拉伸强度起到增强作用，增强作用与填料的浓度呈抛物线关系，在填料浓度达到8%（质量分数）时，增强作用最为明显，在湿环境下的粘接拉伸强度也有一定增强作用。复合物的热膨胀系数虽然与牙体组织的热膨胀系数仍相差较大，但复合材料的热稳定性还是有所增加。在人工唾液中的吸水率较高，溶解度较大。纳米HA对粘接剂的压缩强度有一定作用，压缩强度与填料的浓度呈抛物线的关系，在填料浓度达到15%（质量分数）时，复合体系得压缩强度达到最大值。（2）纳米杂化树脂POSS（polyhedral oligomeric silsesquioxane）基体2：POSS的混入能显著改变基体的性能，能增强热稳定性，提高强度和耐久性，提高使用温度及其他有益性能的改变。分子尺寸约1nm纳米，纳米尺寸结构导致部分物理性能的改进，这些混合物的平均尺寸在1.5nm。复合物易于渗入到酸蚀的牙表面，并可在牙齿和牙科修复材料之间产生强大的粘接力，对牙本质和牙釉质均有优秀的粘接效果，极大地克服了在酸蚀过程中牙本质小管闭合的问题。（3）偶联剂的应用：偶联剂主要用于提高修复体或充填物与粘接剂或牙体间的粘接力。偶联剂分子有序组合体的质点大小或聚集分子层厚度已接近纳米数量级，可以提供形成“量子尺寸效应”超细微粒的适合场所与条件，而且分子聚集体本身也可能有类似“量子尺寸效应”，表现出与大块物质不同的特性。因此偶联剂分子有序组合体可作为制备超细微粒（如纳米粒子）的模板，也可作为纳米粒子的载体，把高强度、高模量、耐热性能好的纳米颗粒、纳米晶片、纳米晶须、纳米纤维等弥散于基体材料中，将传统材料升级为纳米复合材料，可提高材料的强度、模量、韧性、抗蠕变和抗疲劳性、高温性能、断裂安全性等性能，在口腔材料中有广阔的应用前景28,29。Genevieve等30的实验证实，以纳米级颗粒作为填料的牙本质偶联剂具有更优良的粘接性能，在光学显微镜和扫描电镜下可以观察到杂化层具有连续性且与牙本质紧密联结，仅约1.53m厚，每个牙本质小管都有指状突完全封闭其开口，并且在牙本质小管内呈连续状态，长约1030m，有的甚至超过30m，形如粗圆柱带侧枝；非纳米化级颗粒作为填料的牙本质粘接剂杂合层厚37m，指状突长约820m，呈圆锥形带侧枝。以纳米级颗粒作为填料使偶联剂更易于渗入牙本质小管从而使树脂与牙本质小管壁间具有更好的适应性，因此认为纳米级颗粒作为填料的牙本质偶联剂可使粘接剂与牙本质间具有非常好的适应性。12.2.3口腔纳米陶瓷材料2,4,31-39陶瓷材料作为口腔材料的三大支柱之一，在口腔牙体修复中起着举足轻重的作用，它是最自然逼真的牙体组织人工替代材料。陶瓷材料从结构上讲是多晶、多相的聚合体，其显微结构是由结晶相、玻璃相及气相(气孔)组成。其中晶体大小影响材料的强度、柔韧性和可塑性，气孔的多寡和大小影响其抗折强度。传统陶瓷材料应用于口腔领域主要是制作人工关节、骨螺钉、人工冠桥修复体和牙种植体表面涂层等方面，但由于晶体粒径较大、气孔大，其脆性及弹性模量较大，影响了在生物医学领域尤其是在口腔医学中的应用。全瓷冠桥修复体以其优越的美学特性和极佳的生物性能而深受医生和患者的青睐。然而，作为一种口腔修复材料，它致命的脆性却限制了其临床应用范围和使用可靠性。为此，对陶瓷进行韧化，改善其脆性，增大其强度变成了近年来口腔全瓷材料的核心课题。随着纳米技术的广泛应用，利用纳米技术改造传统口腔陶瓷材料，纳米陶瓷随之产生。从80年代中期开始，纳米固体材料特别是纳米陶瓷材料的研究受到了特别关注。所谓纳米陶瓷是指显微结构中的物相具有纳米级尺度的陶瓷材料也就是说晶粒尺寸、晶界宽度、第二相分布、缺陷尺寸等都在纳米量极的水平上。纳米陶瓷由于晶粒小，具有小尺寸效应、表面与界面效应，使材料中的内在气孔或缺陷尺寸大大减少，材料不易造成穿晶断裂，有利于提高材料的断裂韧性；而晶粒的细化同时使晶界数量大大增加，有助于晶粒间的滑移，既可提高材料的柔韧性、强度和可塑性，又可使其弹性模量接近天然骨，制造时不需高温，不易破碎，具有较好的加工性能，极大地提高了材料的力学相容性和生物相容性。于是，科学家们正致力于用纳米材料来改造传统陶瓷材料，使之成为具有全新功能的纳米陶瓷材料，因此口腔纳米材料的研究已成为当前的热点之一。其研究主要集中于以下两个方面：其一是对照粗晶材料，系统研究纳米陶瓷材料的结构、性能及各种谱学特征，在其性质及功能方面找出新的规律，建立描述和表征纳米陶瓷材料的新概念和新理论；其二是在基础研究的过程中，不断探索制作纳米陶瓷的新工艺、新方法，制作出新型的纳米陶瓷。（1）纳米陶瓷的基本结构纳米陶瓷的基本结构特征是在块体中具有纳米尺度的（1100nm）晶粒或微粒，这些粒子小于微米结构大于原子团，成为陶瓷结构的基元。由于晶粒尺寸为纳米尺度，界面结构组元的重要方面，称为界面元。纳米陶瓷的结构系由基元和界面元共同组成，这与粗晶材料相比，是一个全新的概念。研究表明，当纳米晶粒直径为5nm时，材料中界面元的体积占全部体积的50%。（2）纳米陶瓷材料的尺寸效应纳米陶瓷包括块体材料、粉体及纳米陶瓷薄膜。纳米陶瓷通常是由纳米粉末经压制烧结而成。纳米粒子尺寸很小，但表面积大。颗粒的比表面积(表面积体积)与直径成反比，当颗粒直径变小，比表面积将会逐渐增大。颗粒直径在100纳米以上时其表面效应可忽略不计，小于100纳米时，其表面原子百分数大大增加，直径为10nm时，比表面积为90m2/g；粒径为5nm时，比表面积为180m2/g。这样大的表面积，使处于表面的原子数愈来愈多，从而增大了纳米粒子活性，产生“纳米尺寸”效应。（3）纳米陶瓷的超塑性陶瓷材料由于其属于离子键及共价键，晶面滑移系统少，其本质上是一种脆性材料，但在纳米效应的影响下，纳米陶瓷在应力作用下能产生异常大的拉伸变形而不发生破坏，这一种特征被称为超塑性。超塑性有两种类型，一种是相变超塑性，也称为内应力超塑性，它是由于温度的变化经过相应点或由于材料具有明显的热膨胀各向异性而产生的超塑性行为。另一方面是结构超塑性，这种超塑性是在晶粒具有等轴形状的均匀细晶材料中产生。纳米陶瓷的超塑性通常是指后者。（4）纳米复合陶瓷复合材料就是两种或两种以上的不同化学性质或不同组织相的物质以微观或宏观的形态组合而成的材料。采用纳米粉粒制作的复合陶瓷称之为纳米复合陶瓷，它在工程材料研究中正得到广泛应用，几种典型的纳米复合陶瓷材料的性能见表12-2 31。表12-2 六种纳米复合陶瓷材料的性能纳米复合陶瓷材料断裂韧性（MPa.m1/2）弯曲强度 （MPa）最高使用温度（）Al2O3-SiC(P)3.54.835015208001200Al2O3-Si3N4(P)3.54.73508508001300MgO- SiC(P)1.24.53407006001400Si3N4- SiC(P)4.57.5850155012001400Al2O3- Si3N4- SiC(P)2575010001300Y-TZP- Al2O35850013009001000从上表可以看出，纳米复合陶瓷材料的韧性和强度都有大幅度的提高。归纳起来，对纳米颗粒的增强增韧机理主要是：组织的微细化作用，在形变过程中抑制晶粒生长。微裂纹的产生和扩展。晶粒内产生亚晶界，使晶体再细化而产生增强作用。残余应力的产生使晶界破坏变为晶内破坏为主要形式。控制弹性模量，热膨胀系数，改善材料的强度和韧性等。（5）纳米复合牙科陶瓷 全瓷冠由于其美观，生物相容性好，化学性能稳定，导热、导电性差，不刺激牙髓，耐磨蚀，表面光滑，不易附着菌斑，因此是一种理想的牙体修复材料。自从In-Ceram玻璃渗透技术制作全瓷冠问世以来，全瓷冠在临床得到了推广，以其高强度及美观特性备受青睐。采用微米-纳米复合技术制作全瓷冠是当前口腔材料研究中的热门课题。总而言之，口腔纳米陶瓷的研制还处于探索阶段，还有许多理论上、工艺上的问题需要解决。例如，（1）纳米颗粒团聚：由于纳米颗粒的高表比面积、高表面活性，烧结时在烧结活化能驱动下，粉体表面离子将发生扩散和迁移，纳米粒子产生团聚闭孔，影响瓷体强度；（2）纳米晶粒长大：如果晶粒分布宽，则烧结过程中较大的晶粒吞噬较小的晶粒而长大，或存在严重的晶界污染。有专家认为，如能掌握抑制单相纳米陶瓷在烧结过程中晶粒长大的技术，将晶粒尺寸控制在50nm以下，就可以得到具有高强度、高韧性、低温超塑性和易加工的理想陶瓷。12.2.4口腔纳米烤瓷复合材料纳米烤瓷复合材料的无机组分中包含一种直径极微小的纳米填料，填充了烤瓷材料内部的孔隙，从而将填料的强度、韧性和烤瓷材料的稳定性、美观性很好的结合起来。纳米材料巨大的表面积和极微小的颗粒还可加速它与烤瓷材料各组分间的内部反应，从而提高其机械性能。纳米陶瓷材料的晶粒小，材料的内在气孔大大减小，一方面提高了柔韧性、强度和可塑性，另一方面使其弹性模量接近天然骨，极大的提高了力学相容性和生物相容性。每种材料应用于临床最基本的前提条件是对人体无害、生物相容性好。普通烤瓷材料和纯钛被认为是当前生物相容性理想的修复材料，韩雪等人以上两种材料为对比试验材料，采用MTT试验及倒置相差显微镜形态学观察法对以直径为50nm的SiO2为填料的纳米复合烤瓷材料进行体外细胞相容性的比较试验，毒性均为0级，细胞形态均未发现异常，表明纳米复合烤瓷材料有良好的生物相容性，是一种有应用前景的口腔修复材料2,33,40。12.2.4 其它纳米材料在口腔修复学中的应用（1）碳是一种生物惰性材料，在体内有很高的稳定性、生物相容性好，临床上主要用于人工瓣膜、人工关节、人工骨、人工肌腱等。碳纳米材料主要包括碳纳米管和气相生长碳纤维。碳纳米管是由一层碳原子构成的管状材料，直径不过若干纳米，相当于普通的分子。碳纳米管具有良好的表面、机械和电学特性，被誉为“21世纪的材料”。 有人曾将蓝宝石和金刚石用于制作人工牙冠、贴面，用共价键结合的蓝宝石和金刚石，一方面硬度和抗折性（就是使固体物质最终折断的力）是天然牙釉质和目前常用的金瓷冠的20100倍，另一方面，蓝宝石可生产成各种颜色（例如彩虹色），包括常规的白色，符合美观要求同时提供更多的商业选择，而且具有良好的生物相容性，是一种潜在的牙釉质替代材料。但是如果施加足够的剪切力，天然的蓝宝石和金刚石也同样易碎和易于折断。将纳米碳管和宝石或金刚石制成具有纳米结构的复合材料，纳米管犹如混凝土中的钢筋，使复合材料得到加固，因而具有更高的抗折性。这样就能得到既有良好强度又有良好色泽和生物相容性的釉质材料。这种类似天然釉质的材料将使口腔修复学进入一个崭新的境界41-43。（2）磁性固位技术是近年来发展起来的一种修复体固位技术，现已成为改善口腔、颌面修复体固位的重要手段，在临床上得到广泛的应用。目前各国开发研制的磁性附着体衔铁材料多为铁铬铂系软磁合金，它在口腔环境中的耐磨损性，对附着体的应用效果有重要影响，是评估其可否长期应用于临床的重要指标。近年来，具有高硬度、高耐磨性的氮化钛纳米薄膜在国际和国内都得到了广泛地研究与应用。TiN纳米薄膜为金属键化合物，具有较高的硬度，是一种应用广泛的硬质薄膜材料。硬金属基体上通过IBAD制备TiN纳米薄膜，可获得高硬度、高耐磨性的表面。其主要原因是，TiN纳米薄膜中：透射电镜观察分析结果表明，薄膜是由含高密度位错的细小晶体组成的；x射线衍射后发现，TiN纳米薄膜内具有高度发展的织构且残存着较大的内应力；其次，氮离子束轰击大大增强了镀膜与合金间的结合，也对合金的耐磨性提高起了很大作用；另外，氮离子轰击后，合金表面光洁度提高及产生的表面压应力，使材料表面微观凹凸相对偏差减小，合金表面产生微裂纹的倾向减少，使磨屑不易产生和脱落，也在一定程度上提高了合金的耐磨性。孙世尧等人将离子束辅助沉积(Ion beam assisted deposition，IBAD)制备T1N纳米薄膜技术引入到铁铬铂合金耐磨损性的研究中，通过对镀膜及模拟口腔环境经电化学腐蚀前后显微硬度的对比测试，进一步探讨T1N纳米薄膜提高铁铬铂合金耐磨损性能的能力。结果显示应用离子束辅助沉积(IBAD)制备TiN纳米薄膜，能够明显提高铁铬铂合金的显微硬度，增强其耐磨性能，为磁性附着体在口腔中长期应用提供重要保证。44 （3）张文云等45利用纤维结合纳米粒子共同增强齿科丙烯酸树脂，取得了很好的效果。结果表明，加了纳米SiO2的体系与未加纳米材料的体系相比，各项性能均有提高，但性能提高的幅度与SiO2含量不成比例。SiO2纳米粒子的加入，起到了阻止裂纹扩展的作用，而且随着SiO2粒子含量的增加，交联密度提高，有利于提高基体强度，使拉伸强度、拉伸弹性模量提高。但对于单向纤维复合材料来说，拉伸强度与模量主要由纤维的性能决定，基体的性能对单向纤维复合材料的性能影响不大，所以拉伸强度与拉伸模量提高的幅度不太大。SiO2的加入，复合材料的弯曲强度提高最多，当SiO2含量为5时，弯曲强度提高55.6。复合材料弯曲时受力较复杂，既有拉应力、压应力，还有剪应力和局部挤压应力，弯曲性能的提高在一定程度上说明材料综合性能的提高。层间剪切强度提高的幅度不大，在SiO2含量为5时略有降低。随着纤维纳米树脂复合材料的深人研究，用非金属树脂材料进行修复必将有广阔的前景。（4）义齿树脂有机械性能好、色泽好、易加工等优点，在临床上广为应用，但义齿戴用后，由于口腔微环境的改变，义齿表面易粘附细菌，进而形成菌斑，刺激临近组织造成义齿性口炎等各种病理损害。临床工作者采取了各种方法来减少义齿树脂基托表面的细菌粘附，主要方法有提高义齿表面光洁度、减低义齿表面表面能、使用抗生素等。纳米非晶金刚石薄膜属类金刚石膜，具有高透明度、耐磨损、硬度高、折光性好、表面能低、耐腐蚀等优良特性，其加工温度已成功控制在80以下。虽然纳米非结构式薄膜无杀菌作用，但可以明显降低白色念珠菌的黏附量，保证了抑菌的长期性，而且与树脂基托膜基结合力强，不影响镀膜后义齿组织面的密合性，理想地解决了不能抛光的基托组织面粗糙抑菌功能差的缺点，在临床上具有很高的应用价值46,47。（5）一种新型的由纳米复合树脂制成的义齿人工牙已应用于临床，该材料具有高度可抛光性及良好的抗压、抗冲击能力（stain and impact resistant）。它的组成包括a comonomer of urethane dimethacrylate（UDMA）、甲基丙烯酸甲酯（methylmethacrylate，MMA）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）和均匀分散的纳米尺寸的填料颗粒。由于该材料交联程度不高，但是在树脂基质中所含的纳米尺寸无机填料呈均匀分散而未聚集成小团块，从而使纳米复合树脂义齿人工牙具有独特的均质性。由于独特的含有均匀分散纳米尺寸填料的高分子结构，使纳米复合树脂义齿人工牙具有光滑的磨损表面，PMMA的存在使其抗磨耗能力有限。Suzuki基于他对12种已上市的义齿人工牙的体外比较研究提出：纳米复合树脂义齿人工牙（Veracia，Shofu）与传统树脂义齿人工牙相比具有更好的表面硬度和抗磨耗性能，但与微米级填料树脂（micro-filled composite）和cross-linked acrylic denture teeth 无统计学差异48。12.3 纳米材料在口腔内科学中的应用12.3.1 纳米材料在龋病预防中的应用49-60龋病是以口腔微生物为主的多因素共同作用下牙体硬组织进行性破坏，是严重危害人类口腔和全身健康的口腔常见病、多发病。变形链球菌被认为是主要的致龋微生物。葡聚糖结合蛋白是链球菌分泌的细胞外蛋白，参与介导了细菌在牙面的粘附，是重要的致龋因子。在龋病的发生过程中，只有成熟的菌斑才具有致龋力，而蔗糖依赖性粘附、集聚则是菌斑成熟必不可少，在此过程中，葡聚糖结合蛋白（glucan-binding proteins,Gbps）与葡糖基转移酶（GTFs）通过特定的活性部位与葡聚糖结合，其疏水端与变形链球菌体相连，从而将变形链球菌紧密地结合在一起，形成“三明治”样结构，使菌斑结构致密；这样就具备了龋发生的局部环境，使龋得以发生。 Gbps的缺失可能会导致细菌失去葡聚糖依赖的凝集功能，从而缺乏致龋力。因此Gpbs可作为免疫防龋疫苗的有效候选抗原。近年来提倡经粘膜途径免疫，它较常规注射途径存在较多优点，如可产生系统和局部的免疫反应，简单易行，成本低，患者易接受，避免了肝脏的首次代谢，在一处粘膜诱导出的免疫反应可在远处粘膜诱导出强的免疫反应等。但经粘膜使用蛋白和多肽疫苗，常产生弱的免疫反应。为了提高防龋DNA疫苗经鼻粘膜免疫的效果，需要依赖于有效的免疫粘膜佐剂。壳聚糖是新开发的一种非病毒运输系统，已被证明具有许多优良特性，如助渗作用、生物粘附性、无毒性、良好的组织相容性、生物降解性、来源广泛性、制备的简单性。壳聚糖的机理集中于它的助渗作用、生物粘附作用。它增加细胞的渗透力是通过影响上皮细胞的细胞间和细胞内途径，且是一种可逆的方式。其具备生物粘附性是因为粘膜上的粘液具有阴性电荷，而壳聚糖是一种聚阳离子，它与粘液之间存在静电作用。它的助渗作用可以使疫苗穿过粘膜屏障与其下的淋巴组织作用，它的生物粘附性可以延长疫苗与粘膜的作用时间，延缓疫苗被清除，作为一种粘膜载体系统，在蛋白和DNA疫苗运输方面有优良的免疫效果，具有安全性和生物降解性。壳聚糖-质粒DNA纳米颗粒的形成基于聚阳离子壳聚糖和聚阴离子质粒DNA两种高分子之间静电作用的形成。壳聚糖-质粒复合体形成纳米颗粒，具备缓释效能，还可延长疫苗的作用时间。壳聚糖纳米颗粒能包被多种蛋白如胰岛素、牛血清蛋白、卵清白蛋白等，且已被验证具有优良的装载容量和持久的稳定性，且包装的药物仍保持原有的活性，经鼻和经口免役动物，均取得很好的效果。多项实验证实壳聚糖纳米颗粒系统可作为经鼻运输基因防龋疫苗的载体系统。在龋病的发生过程中，一个重要的过程就是牙釉质晶体的脱矿，牙釉质晶体和羟基磷灰石晶体在化学组成和结构上（属于六方晶系）都非常相似。然而优质的磷灰石晶体并非化学纯的羟磷灰石，他们往往还有一些杂质元素，如HCO3- 、Cl -等，并在一定程度上有Ca的空位存在。这些杂质元素和空位的存在使得牙釉质晶体具有不稳定性，从而导致牙体脱矿现象的发生。针对这个问题，采用进行纳米复合改性后的羟磷灰石用于牙体处理，可增加牙体表面活性，增加对外界环境中特定钙和磷的吸收，从而促进在矿化，减少龋病的发生。罗英等人比较了普通羟基磷灰石和纳米羟基磷灰石对牙体脱矿性能的影响，结果表明：纳米羟基磷灰石和普通羟基磷灰石有明显的防龋效果，而用纳米钇羟基磷灰石处理牙表面后，能大大增强其表面活性，使牙体的耐酸性降低，钙磷易从牙体表面析出而脱矿61。 12.3.2 纳米材料在牙髓病和根尖周病中的应用1 在活髓保存方面的应用62-64活髓保存对维持牙齿的正常生理代谢功能有着重要意义，盖髓治疗是其主要手段之一。盖髓材料除了应具有良好的生物相容性及生物活性外，足够的封闭能力也很重要。因为穿髓处健康的牙髓组织在只要在完全隔绝外界持续刺激的环境中，就能发挥其自身的修复潜能，逐渐完成伤口的愈合。理想盖髓材料除了应具备良好的生物相容性和活性外，机械的封闭屏障能阻止细菌及其毒性产物的入侵，防止盖髓充填治疗后牙髓的再感染，并提供一个有利于调动牙髓自身修复潜力的内环境，促进牙本质桥形成。当充填材料与洞壁或盖髓材料与牙髓之间的界面存在微渗漏就可能引起牙髓再感染穿髓孔处不能完全形成修复性牙本质桥，导致牙齿持续处于炎症、敏感状态。因此，盖髓材料如能具备长期良好的封闭能力，在一定程度上可弥补充填体的微渗漏。新型聚酰胺/纳米羟基磷灰石复合生物材料在体外对穿髓孔的物理性封闭效果较好，是一种较好的盖髓剂的选择。苏勤等人比较了聚酰胺/纳米羟基磷灰石复合生物材料(PA/n-HA)和硬质氢氧化钙Dycal对体外新鲜健康恒牙穿髓孔的机械封闭能力，发现PA/n-HA在体外对穿髓孔有较好的机械封闭能力，其作为盖髓剂较硬质氢氧化钙Dycal与牙髓界面的微渗漏更小。2 在根管治疗方面的应用根管治疗是治疗牙髓坏死和各种根尖周病最有效的方法，其最终目的是将根管系统严密充填，严密封闭根管系统，根充材料永久性或长时间的存留于人体内，材料与根尖周组织相接触而发生相互作用，以防止和治疗根尖周病变。而60%根管治疗失败的原因都是根管封闭的不严密，因此在评价根管充填材料时，应首先考虑其根管封闭的严密性65。 目前临床使用的根管充填糊剂主要有丁香油类、树脂类、磷灰石类和氢氧化钙类。它们分别存在组织刺激性强、成形困难、根管封闭性较差及易降解等缺点nHA-PA66是由纳米羟磷灰石和聚酰胺66组成的纳米复合材料，其同系列的其它类型已被成功用于骨质疏松症的治疗、人工骨关节替代、牙槽骨颌骨缺损修复。nHA-PA66是一种新型仿生材料，在组织成分、结构和力学性能上与天然硬组织相似。它以羟磷灰石为基础，对其进行纳米化和复合改性，克服了常规羟磷灰石脆性大、颗粒粗流动性差等缺点，因颗粒的纳米化而具有很好的流动性和表面活性，提高了韧性和力学性能，同时保持了生物材料的生物相容性和生物活性的优点；此外该材料的骨成型诱导性可使其超出根尖孔部分被骨组织替代，而不必考虑材料本身对周围组织的刺激反应，最终可形成根尖孔的封闭；同时具有自聚合固化的特性，在固化过程中对硬组织界面还有一定的粘接性，因此在根管治疗中的应用前景广阔。nHA-PA66具有作为根管充填材料的基本理化性能，对感染根管内的优势菌有较好的抗菌性，对成骨细胞无细胞毒性，机体反应好，具有促进根尖周组织修复反应的能力，作为根管充填糊剂与牙胶尖联合使用，侧压法可达到较好的根管封闭效果，在根管治疗中具有较好的应用前景66-68。常规根管治疗经扩管、封药达到叩痛消失、棉捻干燥、无异味即可根充。但有些根管治疗经多次换药仍不能达到根充标准，称为难治性根尖周炎。其主要原因为根管感染，还可由于创伤、化学刺激和免疫因素引起。感染根管的微生物学研究证明根管感染是厌氧菌为主的混合感染，原因为：（1）治疗过程中念珠菌感染；（2）长期应用抗菌药物引起根管内及根尖周菌群失调；（3）念珠菌对根管内所封药物耐受性强69。 KHFS-ZN纳米抗菌剂作为一种新型的多功能抗菌剂，具有广谱、长效抗菌特性，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，白色念珠菌等352种有害微生物具有强抑制作用。其主要成分为浮石载锌载银及其纳米分散体系稳定剂。其主要成分为沸石载锌载银及其纳米分散体系稳定剂组成。抗菌机理为材料中的无机抗菌剂纳米银可以使微生物体内的酶失去活性其中有机抗菌分子是一些可以作用于微生物体内酶的活性点的化