细胞遗传学-染色体畸变(一).ppt

染色体畸变（一） 龙志高 2 染色体畸变的概念 n n 染色体畸变染色体畸变是指体细胞或生殖细胞内染色是指体细胞或生殖细胞内染色 体发生的异常改变，其实质是染色体或染体发生的异常改变，其实质是染色体或染 色体节段上色体节段上基因群的数量增减或位置的转基因群的数量增减或位置的转 移移，染色体畸变可导致染色体异常综合征，染色体畸变可导致染色体异常综合征 或染色体病。或染色体病。 n n 染色体畸变的发生率染色体畸变的发生率 流产胚胎流产胚胎 50% 50% 死产婴儿死产婴儿 8 8 死亡新生儿死亡新生儿 6 6 新生活婴新生活婴 5-105-10 一般人群一般人群 5 5 3 Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2006.7:40742 4 染色体畸变发生的原因 n n 自发畸变自发畸变（spontaneous aberrationspontaneous aberration） n n 诱发畸变诱发畸变（induced aberrationinduced aberration） 化学因素化学因素：药物、农药（敌百虫类有机磷农药）：药物、农药（敌百虫类有机磷农药） 、工业毒物（苯、铅、砷等）、工业毒物（苯、铅、砷等） 、食品添加剂、食品添加剂 物理因素物理因素：射线（：射线（X X、 、 、 ） 生物因素生物因素：生物类毒素、病毒等生物类毒素、病毒等 遗传因素遗传因素：染色体畸变患者和携带者：染色体畸变患者和携带者 母亲年龄母亲年龄：母亲年龄越大，生育：母亲年龄越大，生育2121三体可能性越大三体可能性越大 5 染色体畸变的分类 染色体畸变 染色体数目异常染色体结构畸变 缺失倒位重复非整倍性改变整倍性改变易位 单倍体 三倍体 四倍体 亚二倍体 超二倍体 单体型 三体型 移位 转位 环状染色体 等臂染色体 双着丝粒染色体 插入 6 染色体数目异常 7 染色体数目异常-整倍性改变 整倍体（euploid） 染色体的数目变化是单倍体（染色体的数目变化是单倍体（n n）的整倍数，即以）的整倍数，即以n n为基数，整倍地增为基数，整倍地增 加或减少。加或减少。 三倍体（triploid） 患者的体细胞具有患者的体细胞具有3 3个染色体组，个染色体组， 每对染色体都增加了一条，每对染色体都增加了一条， 染色体总数为染色体总数为6969（3n3n） 四倍体（tetraploid） 患者的体细胞具有患者的体细胞具有4 4个染色体组，个染色体组， 每对染色体都增加了两条，每对染色体都增加了两条， 染色体总数为染色体总数为9292（4n4n） 8 三倍体核型三倍体核型 9 染色体数目异常-非整倍性改变 n n 纯合体（纯合体（homozygotehomozygote） 体内所有细胞系核型均相同的个体。体内所有细胞系核型均相同的个体。 n n 嵌合体（嵌合体（mosaicmosaic）与开米拉（）与开米拉（chimaerachimaera） 体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个 体，可以是数目异常之间、结构异常之间以及数体，可以是数目异常之间、结构异常之间以及数 目和结构异常之间的嵌合，不同核型的细胞系来目和结构异常之间的嵌合，不同核型的细胞系来 源于源于同一个合子同一个合子者称者称嵌合体嵌合体，不同核型的细胞系，不同核型的细胞系 来源于来源于一个以上合子一个以上合子者称者称开米拉开米拉。 10 染色体数目异常-整倍性改变 n n 在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有 极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为 2n/3n2n/3n的嵌合体。的嵌合体。 n n 四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍 体（体（4n/2n4n/2n）的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。）的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。 n n 有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色 体畸变的占体畸变的占42%42%。其中，三倍体占。其中，三倍体占18%18%，四倍体占，四倍体占 5%5%，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。 n n 共同临床特征：共同临床特征：智力、生长发育障碍，内外生殖智力、生长发育障碍，内外生殖 器发育不良器发育不良 11 染色体数目异常-整倍性改变的机制 n n 双雄受精双雄受精：一个正常卵子二个正常精子，产生：一个正常卵子二个正常精子，产生 一个三倍体的合子。一个三倍体的合子。 n n 双雌受精双雌受精：一个二倍体的异常卵子一个正常的：一个二倍体的异常卵子一个正常的 精子，产生一个三倍体的合子。精子，产生一个三倍体的合子。 n n 核内复制核内复制: : DNADNA复制两次，细胞仅分裂一次，是肿复制两次，细胞仅分裂一次，是肿 瘤细胞常见的染色体异常特征之一。瘤细胞常见的染色体异常特征之一。 n n 核内有丝分裂核内有丝分裂: :分裂中期细胞未能进入后期和末期分裂中期细胞未能进入后期和末期 ，即，即DNADNA复制一次而细胞未分裂。复制一次而细胞未分裂。 12 双雄受精和双雌受精双雄受精和双雌受精 13 染色体数目异常-非整倍性改变 非整倍体（aneuploid） 亚二倍体亚二倍体（hypodiploidhypodiploid） 体细胞中染色体数目少了一条或数条。体细胞中染色体数目少了一条或数条。 单体型单体型（monosomymonosomy） 某对染色体少了一条（某对染色体少了一条（2n-12n-1），细胞内染色体），细胞内染色体 数目为数目为4545，临床上常见的有，临床上常见的有2121号、号、2222号和号和X X染色体染色体 的单体型。的单体型。 14 染色体数目异常-非整倍性改变 超二倍体超二倍体（hyperdiploidhyperdiploid） 体细胞中染色体数目多了一条或数条。体细胞中染色体数目多了一条或数条。 三体型三体型（trisomytrisomy） 某对染色体多了一条（某对染色体多了一条（2n+12n+1），细胞内染色体数目为），细胞内染色体数目为4747 ，如，如2121三体。三体。 假二倍体（假二倍体（pseudodiploidpseudodiploid） 细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少 ，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍 体数（体数（4646条），但不是正常的二倍体核型。例如条），但不是正常的二倍体核型。例如46,XX +2,-546,XX +2,-5 15 Peter J. Russell, iGenetics: Copyright Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings. 染色体数目异常-非整倍性改变 缺体型 16 染色体数目异常-非整倍性改变的产生机制 n n 染色体不分离染色体不分离（non-disjunctionnon-disjunction） 减数分裂时发生染色体不分离减数分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 n n 染色体丢失染色体丢失（chromosome losschromosome loss） 17 a a 减数分裂减数分裂I I同源染色体不分离；同源染色体不分离； b b 减数分裂减数分裂IIII姐妹染色单体不分离姐妹染色单体不分离 结果产生数目畸变的结果产生数目畸变的纯合体纯合体 减数分裂时发生染色体不分离减数分裂时发生染色体不分离 18 46 46 4646 46 4547 有丝分裂时发生染色体不分离有丝分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离，结果产生数目畸变的受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离，结果产生数目畸变的嵌合体嵌合体 19 染色体数目异常-非整倍性改变的机制 n n 染色体丢失（染色体丢失（chromosome losschromosome loss） 又称又称染色体分裂后期延滞（染色体分裂后期延滞（anaphase laganaphase lag），在，在 细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相 连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移 向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条 染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体的丢失而形成亚二倍体。 染色体丢失染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。也是嵌合体形成的一种方式。 20 染色体数目异常-非整倍体临床综合征 n45, X（ TurnerTurner综合征综合征 ） n n 发生率发生率 在新生女婴中约为在新生女婴中约为1/50001/5000 n n 临床表现临床表现 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（典型患者以性发育幼稚、身材矮小（ 120-140cm120-140cm左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特 征。征。 n n 大多由于大多由于X X染色体的丢失所致，具有这种核型的个染色体的丢失所致，具有这种核型的个 体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一 条条X X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。染色体，具有性腺发育不全等临床症状。 21 颈蹼 后发际低 身材矮小 22 TurnerTurner综合征患者的核型综合征患者的核型 23 染色体数目异常-非整倍体临床综合征 n n 47, XX +21 47, XX +21 或或 47, XX +2147, XX +21 Down Down综合征综合征 或或 2121三体三体 发生率发生率 新生儿的新生儿的DSDS发生率约为发生率约为1/10001/10002/10002/1000 表型特征表型特征 主要表现为主要表现为智力低下、发育迟缓和特智力低下、发育迟缓和特 殊面容殊面容 发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大 ，胎儿为，胎儿为2121三体的可能性增加。三体的可能性增加。 24 GeneticsEncyclopedias，Richard Robinson 25 26 n n 18661866年年DownDown记载该病；记载该病； n n 19591959年年LejeuneLejeune证明其与一个额外的证明其与一个额外的G G组染色体相关，以后组染色体相关，以后 多数作者认为该类患者的多数作者认为该类患者的2121号染色体有三条；号染色体有三条； n n 19651965年年YunisYunis等用放射自显影方法证明该类患者的等用放射自显影方法证明该类患者的G G组中小组中小 的染色体的染色体( (即即2222号号) )有三条；有三条； n n 19711971年巴黎会议为了既改正以前有关年巴黎会议为了既改正以前有关2121三体型是三体型是G G组中大组中大 号染色体有号染色体有3 3条的错误认识，又照顾已有资料中把先天愚条的错误认识，又照顾已有资料中把先天愚 型当为型当为2121号染色体三体型的习惯，特将染色体丹佛号染色体三体型的习惯，特将染色体丹佛 (Denver)(Denver)体制中的体制中的2121和和2222号染色体的编号作了颠倒，即将号染色体的编号作了颠倒，即将 其中较小的那对染色体排为其中较小的那对染色体排为2121号，较大的那对染色体排为号，较大的那对染色体排为 2222号。号。 27 染色体结构畸变 28 染色体结构畸变-基本机制 n n 染色体在各种原因诱导下发生染色体在各种原因诱导下发生断裂断裂，然后，然后 断裂片段断裂片段重接重接。断裂及断裂片段的重接断裂及断裂片段的重接是是 各种染色体结构畸变产生的各种染色体结构畸变产生的基本机制基本机制。 n n 重合（重合（reunionreunion） 断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢复正常断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢复正常 ，不引起遗传效应。，不引起遗传效应。 n n 染色体重排（染色体重排（chromosomal rearrangementchromosomal rearrangement） 断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可引起染断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可引起染 色体结构畸变。色体结构畸变。 29 An Introduction to Genetic Analysis，Anthony J.F. Griffiths，p482 常见染色体畸变类型 30 染色体结构畸变-缺失 缺失缺失（deletiondeletion） 染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因 也随之发生丢失。也随之发生丢失。 末端缺失末端缺失（terminal deletionterminal deletion） 染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒 的片段不能与纺锤丝相连而丢失。的片段不能与纺锤丝相连而丢失。 中间缺失中间缺失（interstitial deletioninterstitial deletion） 一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断 点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。 31 缺失 缺失 a a：末端缺失；：末端缺失；b b：中间缺失中间缺失 32 染色体结构畸变-重复 n n 重复重复（duplicationduplication） 一个染色体上某一片段增加了一份以上的一个染色体上某一片段增加了一份以上的 现象，使这些片段的基因多了一份或几份现象，使这些片段的基因多了一份或几份 。 n n 原因原因 同源染色体之间的不等交换同源染色体之间的不等交换 染色单体之间的不等交换染色单体之间的不等交换 染色体片段的插入等染色体片段的插入等 33 染色体结构畸变-易位 n n 易位易位 translocation translocation 两条染色体同时发生一次断裂和变位重接，形成两条染色体同时发生一次断裂和变位重接，形成 两条结构重排的染色体两条结构重排的染色体 n n 复杂易位复杂易位 3 3条或条或3 3条以上染色体同时发生一次断裂和变位重条以上染色体同时发生一次断裂和变位重 接，形成具有结构重排的染色体接，形成具有结构重排的染色体 n n 常见的易位类型常见的易位类型： 相互易位相互易位 整臂易位整臂易位 插入易位插入易位 An Introduction to Genetic Analysis，Anthony J.F. Griffiths， 34 染色体结构畸变-易位 n n 一、一、相互易位相互易位（reciprocal translocationreciprocal translocation） 两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接 ，形成两条，形成两条衍生染色体衍生染色体（derivation chromosomederivation chromosome ）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色 体片段的增减时，称为体片段的增减时，称为平衡易位平衡易位。 已报道的相互易位核型约已报道的相互易位核型约600600种种 35 7号染色体与10号染色体易位 36 染色体结构畸变-相互易位携带者的遗传相互易位携带者的遗传 携带者携带者 n n 带有异常染色体结构但表型正常的个体，其配带有异常染色体结构但表型正常的个体，其配 子形成过程中经同源染色体配对和交换产生各种子形成过程中经同源染色体配对和交换产生各种 异常配子，通过受精后形成各种部分单体和部分异常配子，通过受精后形成各种部分单体和部分 三体综合征的患儿，是人群中部分单体和部分三三体综合征的患儿，是人群中部分单体和部分三 体综合征产生的主要原因。体综合征产生的主要原因。 n n 分为分为易位易位和和倒位倒位两大类两大类 n n 已记载已记载1600016000种种 n n 携带者的临床特征：携带者的临床特征：反复流产、死产、新生儿反复流产、死产、新生儿 死亡、生育畸形儿或智力低下儿死亡、生育畸形儿或智力低下儿 37 A A 非同源染色体间相互易位携带者的遗传非同源染色体间相互易位携带者的遗传 n n 在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体 的配对，形成的配对，形成四射体四射体，经，经相间分离、邻位相间分离、邻位-1-1分离分离 、邻位、邻位-2-2分离、分离、3:13:1分离分离等几种分离方式，至少可等几种分离方式，至少可 以形成以形成1818种种类型的配子，它们分别与正常配子结类型的配子，它们分别与正常配子结 合，形成至少合，形成至少1818种合子，其中仅有种合子，其中仅有1 1种为正常者，种为正常者， 1 1种为表型正常的易位携带者，其余均为部分单体种为表型正常的易位携带者，其余均为部分单体 ，部分三体或单体、单体合并三体患者。，部分三体或单体、单体合并三体患者。 38 Peter J. Russell, iGenetics: Copyright Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings. 染色体结构畸变-相互易位携带者经减数分裂产生不同配子相互易位携带者经减数分裂产生不同配子 相间分离邻位分离 39 非同源染色体间相互易位携带者非同源染色体间相互易位携带者 减数分裂时形成的四射体结构减数分裂时形成的四射体结构 （四射体照片） 40 染色体分离后配子类类型与正常配子可能形成的合子核型 AB CB46, XX 或 XY, der(5)t(2;5)(q21;q31) AD CD46, XX 或 XY, der(2)t(2;5)(q21;q31) AB CD46, XX 或 XY AD CB46, XX 或 XY, der(2), der(5), t(2;5)(q21;q31) AB AD46, XX 或 XY, der(2) t(2;5)(q21;q31), -5 CB CD46, XX 或 XY, der(5) t(2;5)(q21;q31),-2 AB AB*46, XX 或 XY, +2, -5 CD CD*46, XX 或 XY, -2, +5 CB CB*46, XX 或 XY, 2 der(5) t(2;5)(q21;q31), -2, -5 AD AD*46, XX 或 XY, 2 der(2) t(2;5)(q21;q31) ,-2, -5 AB CB CD47, XX 或 XY, +der(5) t(2;5)(q21;q31) AD45, XX 或 XY, der(2) t(2;5)(q21;q31), -5 CB CD AD47, XX 或 XY, +der(2), +der(5), t(2;5)(q21;q31), -2 AB45, XX 或 XY, -5 CD AD AB47, XX 或 XY, +der(2) t(2;5)(q21;q31) CB45, XX 或 XY, der(5) t(2;5)(q21;q31), -2 AD AB CB47, XX 或 XY, +der(2), +der(5) t(2;5)(q21;q31),-5 CD45, XX 或 XY, -2 相互易位携带者可能产生的18种类型配子与正常配子结合可能形成的合子类型 41 n n 同源染色体间的相互易位携带者同源染色体间的相互易位携带者与与非同源染色体非同源染色体 间的相互易位携带者间的相互易位携带者的遗传效应是不相同的，如的遗传效应是不相同的，如 果简单地按照分离定律，它不可能形成正常配子果简单地按照分离定律，它不可能形成正常配子 ，也不可能分娩正常后代，但若按照分离和交换，也不可能分娩正常后代，但若按照分离和交换 律，在配子形成的减数分裂中，则可形成易位环律，在配子形成的减数分裂中，则可形成易位环 ，经过在易位环内的奇数互换，可形成，经过在易位环内的奇数互换，可形成4 4种类型的种类型的 配子，其中配子，其中3 3种具部分重复和缺失的染色体，一种种具部分重复和缺失的染色体，一种 为正常配子，可形成正常的后代。为正常配子，可形成正常的后代。 B B 同源染色体间相互易位携带者的遗传同源染色体间相互易位携带者的遗传 42 同源染色体间相互易位携带者在减数分裂中形成的易位环同源染色体间相互易位携带者在减数分裂中形成的易位环 配子类类型合子类类型 1 2 3 4 9 101 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 5 6 7 8 9 101 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 5 6 7 8 5 6 7 8 9 101 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 5 6 7 8 5 6 7 8 9 10 43 染色体结构畸变-整臂易位 n n 二、整臂易位二、整臂易位 n n 两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换 n n 已记载的整臂易位核型有已记载的整臂易位核型有3434种以上，涉及到种以上，涉及到1 1、2 2 、4 4、6 6、7 7、8 8、9 9、1111、1212、1313、1414、1515、1818、1919 、2121、2222、X X和和Y Y等染色体。等染色体。 44 染色体结构畸变-整臂易位 一例46,XX,t(7;7)(p10;p10)携带者 45 n n 不能简单地根据分离定律作出不能生育表型正常不能简单地根据分离定律作出不能生育表型正常 的后代的结论，因为在减数分裂中每一条整臂易的后代的结论，因为在减数分裂中每一条整臂易 位染色体都有可能分离成两条独立的染色体，而位染色体都有可能分离成两条独立的染色体，而 形成带有形成带有2424条染色体的配子，这种配子与正常配条染色体的配子，这种配子与正常配 子结合，可形成带有子结合，可形成带有4747条染色体的表型正常的后条染色体的表型正常的后 代。代。 同源染色体间整臂易位携带者的遗传同源染色体间整臂易位携带者的遗传 46 同源的整臂易位染色体在减数分裂中可能形成的具24条染色体的配子类型 47 同源的整臂易位携带者产生的配子和正常配子结合的合子类型同源的整臂易位携带者产生的配子和正常配子结合的合子类型 配子类类型合子类类型 1 2 3 3 2 11 2 3 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 8 7 6 5 4 4 5 6 7 88 7 6 5 4 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 3 2 1 4 5 6 7 8 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 3 2 1 4 5 6 7 8 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 3 2 1 4 5 6 7 8 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 3 2 1 4 5 6 7 8 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 48 染色体结构畸变-罗伯逊易位 n n 罗伯逊易位（罗伯逊易位（Robertsonian translocationRobertsonian translocation） 又称又称着丝粒融合（着丝粒融合（centric fusioncentric fusion） 近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体的一种易位形式：当两个近端着的一种易位形式：当两个近端着 丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断 裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一 条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个 小染色体，小染色体因缺乏着丝粒结构或者完全由小染色体，小染色体因缺乏着丝粒结构或者完全由 异染色质构成，往往在第二次分裂时丢失。异染色质构成，往往在第二次分裂时丢失。 在新生活婴中的发生率为在新生活婴中的发生率为1/1001/100 49 人类D组（13、14、15）、G组（21、22） 和Y染色体为近端着丝点染色体。 罗伯逊易位罗伯逊易位 50 染色体结构畸变-罗伯逊易位 n n 在非同源的在非同源的1010种类型中，种类型中，der(13q14q)der(13q14q)约约50%50%，der der (14q21q)(14q21q)约占约占40%40%； n n 在同源的在同源的5 5种类型中，以种类型中，以der(21q21q)der(21q21q)为多见，其为多见，其 次是次是der(13q13q)der(13q13q)和和der(22q22q)der(22q22q)。 n n 一般认为人群中罗伯逊