影响药效的因素及合理用药原则--张勤勇.ppt

影响药效的因素及合理用 药原则 云南省肿瘤医院药剂科 昆明医学院第三附属医院药剂科 张勤勇 要求： 1.了解影响药物作用的药物方面和 机体方面的因素。 2.掌握合理用药的原则。 为了使药物在临床治疗中发挥最佳疗效，除了应掌握药物 的适应症、不良反应、禁忌症等基本知识外，还必须充分 认识到药效的产生会受到多种因素的影响。归纳起来分为 药物和机体两个方面。 教学目标：学时：1 一教材精要 掌握：个体差异，遗传药理学，时间药理学，药物剂型， 给药方式，协同作用，相加作用，拮抗作用，耐受性，依 赖性，撤药症状。 熟悉：影响药物作用的生理因素、精神因素、病理因素 。 了解：药物治疗原则。 第一节 药物方面的因素 一、剂量、剂型、制剂与给药途径 药物的剂量是临床用药的一个最基本问题，剂量 过小则疗效差甚至无效；剂量过大药效过于剧烈 ，甚至发生毒性反应，临床上药物一般采用常用 量或治疗量，但也要因人而异，适当调整。 同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径的药 物的吸收速度不同，一般规律： i.v.吸入i.m.i.h.舌下直肠 p.o.贴皮。 二、给药时间与次数 1. 给药时间 给药时间不同，也可使药物的作用和不良 反应发生变化。如饭前空腹给药，因吸收 快且充分，药效发生既快又好；而解热镇 痛抗炎药阿司匹林等刺激性较强的药物， 为了避免对胃肠黏膜的直接损害，则需采 用饭后服药。 时间药理学（chronopharmacology ） 近年来，研究药物作用随时间周期变化的规律已积累了大 量资料，并已形成药理学的一门分支学科时间药理学 给药时间的周期变化，也会影响药物的作用。例如： 氨茶碱早上给药，其血药浓度可高于其他给药时段。 地高辛上午10 时给药，其血药浓度上升速度较慢，但时 量曲线下面积（AUC）最大；而下午3 时给药，其吸收速 度加快，且峰浓度也高，提示地高辛宜上午给药，这样既 可减少因峰浓度过高引起的毒性反应，也可保证其药效的 持久性。 若下午给大鼠腹腔注射190 mg/kg 镇静催眠药 苯巴比妥，动物全部死亡；而午夜11 时至凌晨1 时给药， 则动物全部存活，提示苯巴比妥对大鼠的毒性作用，会因 给药时间不同而产生很大的差异。 2.给药次数 给药次数一般根据病情需要和药物的t1/2 而 定。t1/2 是决定给药次数的重要药动学参数 。 t1/2 短的药物，给药次数要相应增加，反之 亦然。长期用药还应注意避免积蓄中毒的 发生，特别是有肝、肾功能不全时，应注 意减少给药次数和用量，毒性大的药物更 应如此。 第二节 机体方面的因素 一、年龄与性别 不同年龄的患者，由于其许多生理功能，如体液和体重的比例、肝肾 功能、内分泌功能、血浆蛋白总量、骨骼形成等存在相当的差异，所 以对药物的药动学和药效学均可产生 明显影响。 （一）儿童 儿童的各器官组织正处于生长、发育阶段，年龄愈小，器官组织的发育愈不 完全，特 别是新生儿和早产儿，对药物的反应一般比较敏感，药物使用不当会造成器 官组织的发育障碍，从而发生严重的不良反应，甚至导致后遗症，应特别注 意。 （二）老人 世界卫生组织（WHO）规定65 岁以上人群为老人，老人的器官组织及其功 能随年龄增长呈现生理性衰退过程，如肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故 药物清除率也会逐年下降，各种药物的t1/2 都会有不同程度的延长，所以用 药时应特别注意。另外，老年人对许多药物反应的敏感性会有增高现象，也 应当留意。 （三）性别 性别不同对药物的效应一般无明显影响，但有些药物效应在 性别不同的患者身上会有明显差异。如男性对醋氨酚（扑热 息痛）及阿司匹林的清除率分别高于妇女40%及60%， 故 t1/2 也会相应缩短，作用维持时间也会较妇女短。 女性：还需特别注意妇女“三期”时的用药： 月经期不宜服 用峻泻药和抗凝药，以免发生盆腔充血、月经增多和痛经等 。 妊娠期应注意避免使用易引起流产、早产等的药物； 还要注意某些药物可能会有致畸作用。目前认为胎儿在开始 发育的最初3 个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分 化快，最易受药物的影响。因此，孕妇在妊娠的头三个月内 ，用药一定要有高度的警惕性。 哺乳期应慎用可通过乳 汁进入婴幼儿体内，并可能影响婴幼儿发育的药物。另外， 产前还应禁用阿司匹林及影响子宫平滑肌收缩的药物等。 二、个体差异 个体差异的定义:在通常情况下，多数患者对药物的反应基 本相似。但有少数患者对药物的反应并不尽相同，即相同 剂量的药物在不同个体，其血药浓度、作用及作用维持时 间等并不相同，称为个体差异。 如镇静催眠药苯巴比妥用于催眠，成人60100 mg 有效，但有的人却 需要150200 mg 才见效，称为耐受性；有的患者30 mg 就产生明显 疗效，称为高敏性。这些均属于药物效应量的差异，其主要原因是患 者的特异体质（idiosyncrasy）对药物处置的药动学差异造成的。所以 ，临床上必须因人而异地选择适当的剂量，并根据药效情况及时调整 用量，称之为剂量个体化。 特异体质：药物作用对有的人还会发生质的改变，如少数过敏体质的 患者对极微量（g）的青霉素都会引起剧烈的变态反应，甚至诱发过 敏性休克等，如果抢救不及时或不当就会危及患者的生命。 三、遗传异常 1.先天性遗传异常（genetic polymorphism）对药物效应的影 响近年来日益受到重视，至 少已有数十种与药物效应有关的遗 传异常基因被发现。过去所谓的特异体质药物不良反应，现多 数已从遗传异常的表型中获得解释。遗传异常对药物效应的影 响，一般主要表现为药物代谢的异常。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶 （G-6-PD）缺乏者由于代谢的异常，服用伯氨喹，磺胺药、砜 类等药物，极易发生溶血反应。 2.快代谢型及慢代谢型 我们还可将人群分为快代谢型（extensive metabolizer，EM） 及慢代谢型（poor metabolizer，PM）两类，如抗结核药异烟 肼在快代谢型人群中，t1/2 平均为70 min，而慢代谢型人群的 t1/2 则约3 h（中国人中快代谢型者约占50%，慢代谢型者约占 26%）。慢代谢型者服用异烟肼后灭活较缓慢、t1/2 长，快代 谢型者则正好相反。因此，临床用药时应根据代谢型的不同调 整具体给药方案，以充分发挥疗效和避免不良反应的产生。但 由于药物的代谢异常只有在受到药物激发时才出现，所以一般 不将其称为遗传性疾病。 四、病理情况 疾病也会影响药物的疗效。如肝肾功能障碍时，可分别影 响药物的代谢和排泄；神经功能状态异常也会影响药物作 用，如当巴比妥类中毒时，患者能耐受较大剂量中枢兴奋 药而不致惊厥；反之，惊厥发生时，机体又能耐受较大剂 量的中枢抑制药。同时我们还应特别注意患者有无潜在性 疾病的存在，以防止某些药物诱发潜在性疾病。如氯丙嗪 可诱发癫痫；非甾体抗炎药可诱发溃疡病；氢氯噻嗪可加 重糖尿病；另外在抗菌治疗时，也应注意有无白细胞的缺 乏、未引流的脓疡、糖尿病等因素的存在，因为这些因素 都会影响抗菌药物疗效的发挥。 五、心理因素 患者的精神状态与药物疗效关系密切。 安慰剂（placebo）是指不具备药理活性的 制剂如用乳糖或淀粉制成的片剂或仅含盐 水的注射剂）。安慰剂的治疗效应，在某 些症状和疾病的治疗中，大约可占总疗效 的35%40% 。 安慰剂疗效 安慰剂疗效有以下特征，临床治疗中值得留意： 有暗示性。患者易 受医生和护士的语言、表情、态度、信任程度、技术操作熟练程度、 工作经验等外界环境因素影响，从而影响药物的疗效。 主要发生在 慢性、功能性疾病及较轻的疾病中。如用于头痛、心绞痛、高血压病 、手术后痛、神经官能症等能获得30%50%的疗效；同时对血压、 心率、胃分泌、呕吐、性功能等自主神经系统功能也能产生较大影响 。 与心理承受能力有关。承受能力强的患者，其影响相对较小；承 受能力较弱的患者，影响则较大。 有先入为主的特点。如果一位医 生告诉患者某药物对他的病情治疗效果不理想时，无论其他医生怎么 反复说明，也不容易被患者接受，从而影响该药的效果。所以，医务 人员应主动关心、爱护和开导患者，调动患者的主观能动性，树立战 胜疾病的信心，充分利用安慰剂的潜在效应，提高药物的临床疗效。 双盲试验设计：鉴于上述精神因素会对药物作用产生影响，在新药临床研究 中，常采用双盲法安慰剂对照试验设计。 双盲试验设计指在受试者和具体经管医生均不知用何药的情况下进行 的试验，这样可以排除精神因素对药物效应的干扰，即完全排除假阳 性的结果。 六、长期用药后机体的反应 1.耐受性(tolerance) 多次连续用药后，机 体对药物的反应性逐渐降低，需增加剂量 才能保持药效. 快速耐受：短期反复应用几 次药效降低甚至消失。如，麻黄碱。 2.耐药性（drug resistance) 病原体或肿 瘤细胞对化疗药物的敏感性降低。也称抗 药性。如，长期应用抗菌药。 六、长期用药后机体的反应 3.依赖性（dependece): 连续应用某药， 躯体或精神对药物产生的需求。成瘾性： 连续应用某药，躯体或生理上产生的依赖 ，停药后产生戒断症状，习惯性：连续应 用某药，精神上对药物产生的依赖。 4. 停药症状：长期应用某药突然停药，原 有症状加重。 三、联合用药及药物的相互作用 临床上常有两种或两种以上药物联合应用 的情况，其结果既可能使药效增强和（或 ）毒性降低，但有时也可能产生相反的结 果。所以合理的联合用药，应以提高疗效 和/或降低不良反应为基本原则。 联合用药 联合用药时，药物的相互作用，应包括影 响药动学的相互作用和影响药效学的相互 作用 （一）影响药动学的相互作用 1吸收 例如胃肠推进药吗丁啉能加速口 服药物的吸收速度；各种M 受体阻滞药则 能延缓药物的吸收。另外，多种药物同时 使用，也可以通过其他途径的相互作用使 药效发生改变。如维生素C 有助于食物和 铁制剂中Fe2+的吸收；四环素与Fe2+、 Ca2+等重金属离子同时服用，则可因络合 反应而影响各自的吸收，应避免合用。 2.分布 2分布 多种药物同时使用时，当药物进入血循后 ，可因与血浆蛋白的竞争结合，而影响药物在体内的 分布。如解热镇痛药保泰松（结合率为98%）与口服 抗凝药双香豆素（与血浆蛋白的结合率为99%）合用 时，可因竞争血浆蛋白的结合，使游离型抗凝药双香 豆素增加，导致抗凝过度，发生出血倾向；许多疾病 （如肝病、肾病、营养不良等）因血浆蛋白数量减少 和变性而影响其与药物结合，这就要求我们注意治疗 相关疾病和补充营养，同时酌情减小用药剂量，以确 保用药的安全有效。 转化和排泄 3转化 多种药物同时使用时，肝药酶诱导剂可加速药 物在肝脏中的转化，使药效降低；而肝药酶抑制药则相反 ，能使药效增强，甚至发生中毒。临床使用中，应注意及 时调整药物剂量，以求得最佳的治疗效果。 4排泄 肾是多种药物排泄的重要器官，尿液pH 的变化 能改变药物在尿液中的解离度，从而影响药物的排泄速度 。如弱酸性药物苯巴比妥过量中毒时，碱化尿液可减少药 物在肾小管中的重吸收，从而加快药物的排出以解毒。 主要表现为协同作用（synergism）或拮抗作用（ antagonism）。 根据作用机制的不同，又可分为： 1生理性协同与拮抗 即在原发生理作用机制上的相互作用，如饮酒 可加重镇静催眠药的中枢抑制作用；抗凝血药与抗血小板聚集药的合 用可导致出血倾向；而浓茶或咖啡与镇静催眠药合用，则可减轻镇静 催眠药的中枢抑制作用等。 2受体水平的协同与拮抗 指当作用于相同受体的两种药物同时应用 时，可发生对受体作用的协同或拮抗。如受体阻滞药与肾上腺素合 用，可能导致升压作用的反转现象； 组胺与抗组胺药合用，能降低组 胺的反应等。 3干扰神经递质的转运 如三环类抗抑郁药可因抑制外周NA 的再摄 取，增强拟肾上腺素类药的药理作用，引起血压升高等不良反应；还 可因抑制中枢NA 的再摄取，减弱可乐定和甲基多巴等药物的中枢性 降压作用。 （二）影响药效学的相互作用（二）影响药效学的相互作用 （三）配伍禁忌（incompatibility ） 是指药物在体外直接配伍使用时，所发生 的物理性或化学性的相互作用。其结果可 影响药物的疗效或毒性，应努力避免，尤 其是在静脉滴注时，更应注意配伍禁忌的 问题。 第三节 合理用药原则 （the principles of drug administration） 合理用药的原则是指一定要充分发挥药 物的疗 效和尽量避免或减少可能发生的 不良反应。 合理用药5大原则 1明确诊断 首先要在明确诊断的基础上选 药，即根据适应症选药，同时还要考虑禁 忌症。 2根据药理学知识选药 尽量少用“撒网疗 法”，即不要采用不必要的多种药物联合用 药的做法