国家药品标准及《中国药典》.ppt

国家药品标准及中国药典2010版 一、国家药品标准 国家药品标准 l标准 化目的最佳秩序、最佳效益 l标准化基础科学进步、实践经验 l标准化对象重复性事物（重复生产、检验，减少不必要 劳动经验积累，新经验取代旧经验之最佳方案） l标准化本质统一（统一规定范围，避免不必要混乱，各 方遵守公认准则） l标准化实例秦始皇统一度量衡，统一货币，统一文字（ 9种马字-小篆）维护了当时社会最佳秩序促进了贸易最佳效 益奠定了中华文化基础 l铁路轨距华北中东铁路1524mm、滇越1000mm 国家药品标准 v2.技术标准的定义对标准化领域需要协调统一的技术事项所制定的 标准。 v3.药品标准的定义与内涵 v根据药物本身的理化与生物学特性，结合药物来源、制药工艺等生产及 贮运过程中和各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求 并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 v（1）药物来源-中药、生化药（动植物+发酵）-标准中规定科属种 v（2）生产工艺-合成、提取、发酵等副产物、填加物、残留物 v（3）贮藏运输-温度、湿度、氧化等导致药物不稳定情况；如杂质增加 、活性下降的问题 v标准应体现上述四个方面（包括自身性质）的内容，如未体现，则应考 虑该标准是否能用于控制产品质量 中国药典与国家药品标准总数示意图 国家药品标准 v6、ICH关于“标准”的解释 v1）A specification-is defined as a list of tests,references to analytical procedures,and appropriate acceptance criteria,acceptable for its intended use. v2)Specifications-are one part of a total comtrol strategy designed to ensure product quality and consistency.Other parts of this strategy include thorough product characterization during development,and adherence to Good Manufacturing Practices;e.g.suitable facilities,a validated manufacturing process,validated test procedure,raw material testing,in-process testing,stability testing,etc. v3)Specifications-are chosen to confirm the quality of the drug substance and drug product rather than to estabish full characterization 二、中国药典2010版 中国药典2010版 v一、工作目标与工作原则 v二、2010版基本情况 v三、2010版主要特点 一、工作目标与工作原则 v2008年底胡总书记在中内经济工作会仪指出 要实行最严格的质量安全标准 v2009年3月温家宝总理在全国人大十一届二 次会议政府工作报告开展食品药品 质量安全年活动。深入开展食品药品质量安 全专项整治。健全并严格执行产品质量安全 标准，实行严格的市场准入和产品质量追溯 制、召回制度。要让人民买的放心，吃得安 心、用的舒心。 v第九届药典委员会主任委员 v邵明立 v副主任委员 v马晓伟 卫生部副部长 v吴 浈 国家食品药品监管局副局长 v于文明 国家中医药管理局副局长 v陈新年 总后卫生部副部长 v执行委员会 v25个专业委员 一、工作目标 v目标之一是要按期高水平完成中国药典 2010年版编制工作 v第一、对于中国药典收载的品种，采取 更新与淘汰并举的措施收载范围应覆盖国家 基本药物品种，保障人民基本用药的质量 一、工作目标与工作原则 v第二 进一步提高对 高风险品种 的标准要求 。重点加强中药、生化药品注射剂等高风险 品种的标准提高工作，促进人民用药安全 一、工作目标与工作原则 v第三、扩大收载常用辅料。针对目前上游工 产品市场的混乱，特别是药用辅料欠缺、质 量差异严重等问题，下大力气建立药用辅料 标准，解决药用辅料标准少、质量差等突出 问题 一、工作目标与工作原则 v第四，做好药典增补本的编制工作。主要发达国家的药典修 订周期已由过去的5年缩短至1年，标准的更新速度不断加快 。为此，我们也应加快我国药品标准首先是药典标准的修订 速度，及时出版药典增补本 v第五，实现中国药典一、二、三部的统一规范，避免出 现对中药、化学药、生物制品技术要求的不一致 v第六，同期编译好中国药典英文版，开展国际交流与合 作 v第七，完成配套丛书的编制工作。要同期出版药品红外光 谱集、中国药品通用名称、临床用药须知、国家 药品标准工作手册、药典注释、中药材显微鉴别、 薄层鉴别图谱等配套书籍，全面地落实好药品质量管理及 标准化工作 一、工作目标与工作原则 v工作原则 v制修订药典标准所必须坚持的六项基本原则（药典引领作用 -品种与附录） v第一、必须坚持保障药品质量、维护人民健康的原则-良好 质量是防病治病、医药产业又快又好发展的最重要前提，药 品质量标准的建军立应该遵循 v第二、必须坚持继承、发展、创新的原则-加强对中医药精 华完整准确的继承与发展，注重中药的整体作用、多组分多 靶点的协同作用，避免简单地以某一组分代替多组份进而在 标准制定中片面追求一种成分含量测定的作法。应注重建立 并创新中药质量标准体系。促进科学研究与标准化的有效结 合。（据粗略统计，医药科技成果转化率仅为17%） 一、工作目标与工作原则 v第三、必须坚持科学、实用、规范的原则-药 品质量标准的建立应以实现科学有效的质量 控制为基本原则，在确保能准确控制质量的 前提下，应倡导简单实用，应结合中国国情 ，不肓目追求高成本与高消耗的技术，避免 资源浪费与环境污染。 一、工作目标与工作原则 v第四、必须坚持质量可控性原则有重点的解决质量标准 老化、标准对产品质量不可控的问题，要按照国务院专项整 治要求和国家局的统一部署，对高风险品种要增加检测项目 、提高检测方法、严格标准限度，努力保证药品质量与安全 。 v第五、必须坚持标准先进性原则我国药品生产同质化现 象严重，同品种生产企业过多，对于多企业生产的同一品种 ，其标准的制定必须继续坚持标准先进性原则，淘汰落后的 标准与工艺（如化学药氨苄西林的冻干、结晶及喷雾干 燥工艺，后者落后，将在标准中增订有关物质予以卡掉；生 物制品非纯化疫苗全部淘汰；生化药淘汰酸性胰岛 素等等） 一、工作目标与工作原则 v第六、必须坚持标准发展的国际化原则 注重新技术和新方法的应用，积极采用国外 药品标准的先进方法，积极开展药品标准的 国际交流与协调工作，促进我国药品标准（ 全球基金合作项目三大领域、辅料标准协调 ）特别是中药标准的国际化（残留溶剂、与 USP在抗生素、中药材及生物制品标准协调 ，出口企业未融入是主要问题） 二、2010版基本情况 v（一）2010版品种（monographs) v（二）2010版附录（general chapters, methods) v（三）2010版辅料(excipients) v（四）2010版凡例(general notice) （一）2010版品种 v2010年版中国药典收载品种4567种（2165+2271+131 ），基本覆盖基本药物目录（307种补遗是下一步重点 ）。 v新增1386种， v中药（新增1019种，即药材种、饮片439种、植物油与提取 物种、中成药种）特别是饮片标准的大幅增加，主要解决饮 片标准较少、各地炮制规范不统一等问题。对于提高中药饮 片质量，保证中医临床用药的安全有效，推动中药饮片产业 健康发展，将起到积极作用。 v化药新增330种、生物制品新增37种，均为临床常用、标准 完善、成熟稳定的品种； （一）2010版品种 v修订2228种，中药修订634种、化药修 订1500种（重点为注射剂，将为最广泛使用 的化学药品提供有力的质量保障）、生物制 品修订94种（修订比例约70%）。 v删除对标准不完善、多年不生产、不良 反应多的36种药品（化学药29种+生物制品7 种）从药典撤下，纳入评价是否决定淘汰 （二）2010版附录（对所有药品标准 具有法定约束力同品种同时废止 ） v中药 新增14个附录（如：黄曲霉素测定法、异常毒性、 ICP-MS/微量多元素同时分析等），修订47个 v化学 新增15个附录（如：溶血与凝聚、注射剂安全性检查 指导原则、离子色谱、电导率、NMR、拉曼光谱等）； 修 订69个（如：渗透压/明确正常血液渗透压285- 310mOsmol/Kg，静脉注射液、滴眼液必检；可见异物/深于 7号比色液宜选用色差计测定，明显异物/2mm以上/不得检 出，细微异物复试；过敏反应/竖毛、发抖、干呕、连喷3声 现象之二、或二便失禁、步态不稳或倒地、抽搐、休克、死 亡之一则不合规定） v生物制品 新增18个附录（如：残留溶剂、牛血清白蛋白残 留量测定），修订39个 （三）2010版辅料 v1新增“药用辅料”通则； v2扩大辅料收载品种 v3严格辅料标准要求 （三）2010版辅料 v1新增“药用辅料”通则； v（1）生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂 用药用辅料应符合注射用质量标准要求。 v（2）药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性 质稳定等 v（3）药用辅料的质量标准应建立在经相关部门确认的生产 条件、生产工艺以及原材料的平源等基础上，上述影响因素 任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用 性 v（4）包装上应注明为“药用辅料”，且药用辅料的适用范围（ 给药途径）、包装规格及贮藏要求 （三）2010版辅料 v注射剂相应增加如下要求： v（1）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等 生产环节进行严格控制并应符合注射用的质 量标准。 v（2）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其 用量，并应在品种项下进行相应的检查。 v（3）注射剂所用辅料，在标签或说明书中应 标明其名称。 （三）2010版辅料 v2扩大辅料收载品种 v（1）安排辅料标准起草205种，其中修订原2005版72种， 收载132种 v（2）品种遴选原则： v1）国内已生产的常用品种。 v2）国内已进口，且国内制药企业已广泛应用的国外辅料品 种。 v3）已有食品、化工国家标准、且国内药企应用较多的品种 原则上应确实成熟的标准才可收入药典。 v4）开发新剂型所需的重要辅料（用量不大但处于前沿的品 种对于促进我国新型的研究开发十分必需）。 （三）2010版辅料 v3严格辅料标准要求 v（1）尽可能收载【来源与制法】项 v针对产品的来源和生产工艺，有针对性地对产品质量进行控 制。凡能明确工艺，针对工艺可能引入的杂质进行分析，必 要时增加检查项目，对有毒有害杂质严格规定限度。 v（2）更加关注安全性指标 v羟丙基环糊精该辅料对多种难溶性药物都有较好的增 溶作用， v现存问题：1）文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和 致癌性。 v2）标准中重金属EP（USP）为2ppm，ChP为10ppm? v3)超范围使用严重严格按照注射的要求 （三）2010版辅料 v明胶空心胶囊（新增） v2005版未收载，2000版二部（名称为：空心胶囊） v1）、严格亚硫酸盐：会引起红细胞减少、肠胃肝损害等， 此次限度由0.02%变为0.01%(100ppm，但EP明胶为50ppm ） v2）、增加铬检查：铬具毒性致癌？2ppm v3）、增加环氧乙烷检查：1ppm v4）、重金属由50ppm调整为40ppm（USP为50ppm，但检 查砷）； v5）、增加对羟基苯甲酸酯类、沙门菌检查项； v6）、增加贮藏，湿度35-65%。 （四）2010版凡例 v明确国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共 同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典外其他 药品国家标准具同等法定约束力 v声明药品生产必须符合GMP，违反者即使按中国药 典检验合格，亦不能认为符合药典规定 v首次明确药品标准正文的定义与内涵系根据自 身的理化与生物学特性，根据处方来源、生产工艺 、贮藏运输等各环节所制定的、用以检测药品质量 是否达到药用要求并衡量其质量是否稳定均一的技 术规定 v对附录、制剂通则、指导原则均予定义 （四）2010版凡例 v生产工艺应经验证，并经国务院药品监管部 门批准，生产过程均应符合GMP v动物组织来源的药品，动物种属要明确，所 用脏器均应检疫健康（无疯牛病），人尿来 源亦此。均应有明确的病毒灭活工艺 v凡有准确的化学、物理或细胞学方法能取代 动物试验进行药品质量检测的，应尽量采用 ，以减少动物试验。 三、2010版主要特点 v（一）、药品安全性得到进一步保障 v（二）、药品有效性与可控性大幅提升 v（三）、技术现代化与标准国际化明显加强 三、2010版主要特点安全性 v中药： v一是在中药附录中加强安全性检查。如口服酊剂增订甲醇限 量检查，橡胶膏不得检出致病菌等；新增黄曲霉毒素、异常 毒性、过敏等。 v二是在中药正文标准中增加安全性检查，如对易霉变的桃仁 、杏仁等新增黄曲霉素检测；全面禁用苯作为溶剂；均检查 有机溶剂残留。 v三是重点对重金属和有害元素予以控制，如采用电感耦合等 离子体质谱（ICP-MS）测定中药中砷、汞、铅、镉、铜的 含量；对枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常 用的品种均增加上述检查。 三、2010版主要特点安全性 v化学药: v一是对高风险药品注射剂重点提高增加了化学药注射剂安全性检查 法应用指导原则，渗透压摩尔浓度检查作为静脉输液必检项目，41种。 v二是大幅增加了有关物质（杂质）要求计有565个品种增加了HPLC 的杂质检查，有些已超过EP、BP（如沙星类，ChP HPLC, EP/BP TLC ） v三是进一步加强残留溶剂等的控制针对使用泛滥，有97个品种增加 了残留溶剂检查。同时对于处方中抑菌剂等也进行了控制）。 v四是对动物来源的品种增加制法要求。 v五是增加安全性检查156个品种增加了内毒素检查，其他如缩宫素 注射液等有关物质多，来源与纯化问题，故增加了1.异常毒性2.过敏反 应以确保安全 三、2010版主要特点安全性 v生物制品 v一是限制生产过程的抗生素使用： v（1）不得使用内酰胺类抗生素； v（2）使用其他类抗生素不得超过1种； v（3）对27个疫苗成品进行了抗生素残留量检查。 v二是首次收载残留溶剂测定法并严格按照ICH限度 要求，确保安全。 v三是严格限定防腐剂要求，与WHO EP相同。 三、2010版主要特点有效性与可控性 v中药： v一是大幅增加专属性鉴别新增显微633项、新增TLC鉴 别2494项（原化学功能团检测的非专属，依原标准合格而按 新版标准有可能不合），如：独一味，原测黄酮苷，现改用 TLC测山栀苷甲酯和乙酰山栀苷甲酯2个有效成分。 v二是，建立能反映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技 术应用到药品标准中，有益尝试，以保证质量的稳定均一。 9个品种增加了指纹力谱的检查（如双黄连粉针、6个提取物 、2个口服固体），将为今后药品研发、生产中的质量标准 控制提供参照。 三、2010版主要特点有效性与可控性 v化学药： v一是检测方法更加专属准确化药品种中采用了离子色谱 法和毛细管电泳法；新增了335个品种的HPLC测定含量以 取代生物测定法等。 v二是红外光谱在原料药物别是制剂鉴别中的应用进一步扩大 ，50种原料、72种制剂增加了IR鉴别，为打击假药提供了科 学有效的手段。 v三是进一步增加溶出度、含量均匀度等检查项目。新增99个 品种（共414种）溶出度（如抗贫血药富马酸亚铁胶囊增此 ，亚铁应在酸性吸收，碱性变三价铁不易吸收，故应确保胃 溶。问题：片剂尚无、