中毒性肝损害研究进展.ppt

JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 张凤林 吉化集团公司总医院 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v前言 v1 中毒性肝损害是指药物、外源性毒物及其代谢产物 引起的一类肝脏损害性病变. v2 随着新药种类增多、化学物质广泛应用、污染加剧, 中毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。 v3 据统计,在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄 疽住院患者的15%一25%,或占“急性肝炎”住院患者 的20%以上。 v4 因此,对中毒性肝损害的研究应给予足够重视。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v本次主讲内容 v一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） v二、中毒性肝损害的发病机制 v三、中毒性肝损害的临床表现 v四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 v五、中毒性肝损害的治疗 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） v1 概述: v1.1 肝脏是人体最大的时至器官,具有复杂的代谢和解 毒功能,使体内生物转化作用的主要脏器。 v1.2 以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称肝脏 毒物,常见的肝脏毒物（药物）达数百种之多。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2 引起中毒性肝损害的药物 v2.1 抗结核药（异烟肼、利福平）。 v2.2 中药（滑石粉、何首乌、牛黄、大黄、克银丸、 银翘解毒片）。 v2.3 抗生素（青霉素衍生物、四环素类、红霉素类、 氟康唑、伊曲康唑）。 v2.4 抗肿瘤药（甲氨蝶呤、紫杉醇）。 v2.5 其它（消化系统用药、解热镇痛药、降血脂药、 激素类药、降糖药、心血管系统药、抗风湿类药、抗精 神病药、中枢系统药）。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v3 引起中毒性肝损害的职业性毒物 v3.1 金属、类金属及其化合物黄磷、磷化氢、三氧化 二砷、铊、铅、锑、砷、砷化氢、有机锡、十硼烷等。 v3.2 卤烃类四氨化碳、三氯甲烷、二氨甲烷、二瓴乙 烷、三氯乙烷、四氨乙烷、三氛丙烷、氯乙烯、三钒乙 烯、四瓴乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v3.3 芳香族氨基及硝基化合物苯胺、甲苯胺、氢苯胺 、甲氧基苯胺(氨基苯甲醚)、乙氧基苯胺(氨基苯乙醚 )、联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三 硝基苯、三硝基甲苯、硝基钿苯、二硝基氨苯、硝基苯 胺、2,4,6-三硝基苯甲硝胺(特屈儿)等。 v3.4 其他化学物乙醇、丙烯腈、2-三氟甲荃-5氨基吡 啶、2-溴基-2-硝基丙二醇、氨乙醇、五钒酚、肼、 1,1-二甲基肼、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、有机 磷农药、有机氨农药。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v各种肝脏毒物的毒性大小与中毒性肝 病的严重程度受到接触剂量、方式、 有无联合作用以及各种个体因素差异 的影响而有不同,在诊断中应以整体 现的观点全面考虑。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v主讲内容 v一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） v二、中毒性肝损害的发病机制 v三、中毒性肝损害的临床表现 v四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 v五、中毒性肝损害的治疗 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v二、中毒性肝损害的发病机制 v中毒性肝损害常取决于两方面的因素: v1 毒物本身对肝脏的损害。 v2 机体对药物或毒物的特异质反应。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1 毒物本身对肝脏的损害 v毒物及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器, 破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝细胞凋亡或坏 死。此类毒性呈剂量依赖性。 v通过此途径引起的肝损害分为两型:直接损害和间接损 害。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1.1 直接损害：诱导直接损害的化合物主要通过肝脏 CYP450酶系代谢产生的毒性产物,如亲电子基、氧自由基 等无选择性的作用于肝细胞及细胞器。通过直接途径引起肝 损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等。 v1.1.1 脂质过氧化。毒物的生物转化可产生自由基导致肝损 伤。 v1.1.2 共价结合代谢。毒物的活性代谢产物共价结合组织大 分子如DNA、RNA、蛋白质等,从而产生肝毒性作用。 v1.1.3 脂肪代谢障碍。 v1.1.4 钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应, 使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破坏细胞内外环境Ca2+的 稳态。 v1.1.5 干扰胆汁排泄。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1.2 间接毒作用 v间接性肝损害主要是指药物(毒物)可选择性破坏肝细胞 代谢或其完整性,使肝细胞功能或结构发生异常,导致肝 损害。 v根据其干扰代谢的环节不同,可分为细胞毒型和胆汁淤 积型。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2 中毒性肝损害的特异质反应：其具体机制可分为:免 疫介导性反应(过敏特异质反应)和代谢特异质反应。 v2.1 中毒性肝损伤的特异质反应特点: v（1） 不可预测性; v（2） 仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族集 聚现象; v（3） 与用药剂量和疗程无关 v（4） 在实验动物模型上常无法复制; v（5） 具有免疫异常的指征 v（6） 可有肝外组织器官损害的表现。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.2 免疫介导性肝损害(过敏反应) v免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起的 肝损害。 v2.3 代谢特异质反应 v代谢特异质反应主要与遗传因素有关,传基因的差异使 某些个体的肝脏药酶系统(如CYP450)与众不同,导致 药物(毒物)代谢出现个体差异。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v主讲内容 v一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） v二、中毒性肝损害的发病机制 v三、中毒性肝损害的临床表现 v四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 v五、中毒性肝损害的治疗 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v三、中毒性肝损害的临床表现 v1 急性（亚急性）中毒性肝病 v1.1 潜伏期 v1.2 临床类型 v1.2.1 肝病型(1)黄疸型 (2)无黄疸型 (3)重症型 v1.2.2 多系统损害型 v1.2.3 隐匿型 v2 慢性中毒性肝病 v2.1 潜伏期 v2.2 临床表现 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v三、中毒性肝损害的临床表现 v1 急性（亚急性）中毒性肝病 v1.1 潜伏期 v国内病历表明,潜伏期为1-30天,其中1天占30%,15 天占56.8%。 v潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹饱胀等症状,也可 无明显表现。 v某些化学物中毒早期以肝外损害的临床表现为主。经治 疗,这些临床表现缓解或基本消失后,才出现肝损害的表 现。 v例如急性苯胺、硝基苯类化学物中毒,先出现高铁血红 蛋白血症,约3d4d后才出现肝损害的症状、体征,其 时高铁血红蛋白血症已基本消失。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1.2 临床类型 v1.2.1 肝病型 v本型最为常见。 v主要致病毒物为肼、十硼烷、二甲基甲酰胺、氯仿、黄 磷等。其特点是在整个病程中以肝损害的临床表现为主 ,但程度较轻,预后也取决于肝病恢复情况。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v肝病型三种亚型： v(1)黄疸型: v临床表现：起病急,有乏力、食欲减退、上腹饱胀、恶 心、呕吐、肝区疼痛等,常伴有不同程度的头晕、头痛 、睡眠障碍、烦躁等症状。在起病后1至数日内出现黄 疸,全身症状、特别是胃肠症状也随之逐渐加重。皮肤 、巩膜黄染;肝肿大,质软有压痛;约10患者脾脏轻度 肿大。 v实验室检查特点：血清总胆红素、1分钟胆红素、尿内 胆红素、尿胆原均增高,肝功能试验异常。 v预后：经治疗后,一般在4周6周左右逐渐恢复,少数 患者症状迁延,可演变为慢性肝病。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v肝病型三种亚型： v(2)无黄疸型: v临床表现：起病较隐匿。病初轻度乏力、食欲减退,常 不引起患者重视。随后病情逐渐加重,并伴有恶心、呕 吐、右上腹胀痛等症状;肝肿大、质软、有压痛,脾肿大 少见;肝功能试验异常。在整个病程中,不出现黄疸。 v实验室检查特点：血清总胆红素、1分钟胆红素在正常 范围。 v预后：病情较黄疸型轻,病程也较短,很少演变为慢性肝 病。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v肝病型三种亚型 v(3)重症型: v常由于短期内吸收大量肝脏毒物所致,或在原有肝病的基 础上吸收肝脏毒物后发生。 v临床特点：起病急,很快进入病情重危期。主要临床表现 为严重乏力、倦怠,甚至举手投足都感力不从心,食欲极差, 频繁恶心、呕吐,腹胀,右上腹部隐痛,可伴有低热。黄疸在 起病后即出现,很快加深(血清胆红素171molL),并 有“疸酶分离”现象。此外常有神经精神障碍的表现,如急 躁、冷淡、性格改变、定向障碍等。病情凶险,呈现亚急 性暴发型肝功能衰竭的表现。病程中可发生肝性脑病、凝 血障碍、肾功能衰竭等,也较易继发感染。 v预后：预后极差,经抢救幸存者常有后遗症。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1.2.2 多系统损害型 v(1) 致病毒物有三氧化二砷、砷化氢、苯的氨基和硝 基化合物、四氯化碳、三氯乙烯、铊、铅、锑、有机磷 农药等。 v(2) 在吸收毒物后,肝损害与其他系统损害的临床表现 并存,两者可同时发生,也可先后依次出现。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v(3) 临床表现较复杂,多数出现黄疸,少数为无黄疸型 。肝常肿大,有压痛。肝外以神经系统和肾损害最为多 见,心脏、呼吸系统次之。肝功能试验异常。病程较长 。 v预后取决于主要脏器损害程度、有无特效解毒剂及个体 差异等。三氧化二砷、铅、锑及有机磷农药中毒,一般 在使用金属络合剂或特效解毒剂后,病情可较快好转,肝 损害亦随之恢复。 v肾损害较重者及早使用血液净化疗法往往可逆转病情。 v严重者可发生多脏器功能衰竭等,预后差。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1.2.3隐匿型 v(1)可由某些肝脏毒物引起,也可由非肝脏毒物中毒后 缺氧、电解质紊乱、酸碱平衡失调、肝内循环障碍等多 种因素作用所致。 v(2)其特点是在整个中毒病程中,以肝外其他系统损害 为主要临床表现,而肝损害则较轻,故常因其他系统的症 状较重而被掩盖。有时除ALT偏高外,并不出现急性肝 损害的其他表现,但尸解则发现肝脏呈典型急性中毒性 肝病的病理改变。 v(3)肝损害一般较轻,预后良好。 v(4)但如未加注意,病程中未及时纠正内环境失衡或用 药不当等因素,有可能加重肝损害,影响预后。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v上述分型是为了便于较全面地了解本病的临床特点;分 型是相对的,不能截然划分,病程中也可相互转化。 v同一毒物作用于不同机体,可表现为不同类型,例如急性 四氯化碳中毒可表现为肝病型,或肝、肾同病的多系统 损害型,或以急性中毒性肾病为主,而肝病则为隐匿型。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2 慢性中毒性肝病 v2.1潜伏期 v职业性慢性中毒性肝病多数由于在生产活动中,长期接 触肝脏毒物所致；少数由急性中毒性肝病后继续发展而 成。 v前者潜伏期较长,一般2-5年,也有长达20年以上者。由 于本病起病隐匿,为渐进性,多数患者不能得知确切的起 病时间。 v早期常有间歇性头晕、头痛、食欲不振、精神萎靡等, 以后以乏力及肝区隐痛最为明显。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.2临床表现 v主要阳性体征为肝肿大,一般在肋下2cm左右,质柔软, 触之有充实感,伴有压痛,病程长者肝质地可为中等硬度 。约10%左右患者可伴有脾肿大；同时可伴有致病毒 物慢性中毒的其他症状或体征。 v少数患者可发生门脉性或坏死后肝硬化,表现为逐渐加 重的胃肠症状、肝质地变硬,脾脏肿大,并可出现肝掌、 蜘蛛痣,严重者有腹水,肝功能试验明显异常,预后较差。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v主讲内容 v一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） v二、中毒性肝损害的发病机制 v三、中毒性肝损害的临床表现 v四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 v五、中毒性肝损害的治疗 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 v遵照职业性中毒性肝病诊断标准(GBZ59 -2010) v1 诊断原则 v2 诊断及分级 v2.1 急性中毒性肝病 v2.2 慢性中毒性肝病 v3 鉴别诊断 v3.1 急性病毒性肝炎 v3.2 急性药物性肝炎 v3.3 其他原因所致急性肝损害 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1 诊断原则 v根据明确的肝脏毒物职业接触史,确 切的肝病临床表现、实验室检查结果 ,以及动态临床资料,结合现场职业卫 生学调查结果,综合分析,做好鉴别诊 断后,方可诊断。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2诊断及分级 v2.1 急性中毒性肝病 v2.1.1 急性中毒性肝病-轻度 v短期接触较高浓度肝脏毒物,出现常规肝功能试 验ALT超过正常参考值,可伴有其他指标一项或 多项异常,并具有下列表现之一者: va)出现乏力,食欲不振,恶心,肝区疼痛等症状; vb)临床检查肝脏质软、肝区压痛或叩击痛,B型 超声声像学诊断为肝脏肿大,可伴有轻度黄疸, 血清总胆红素17.1mol/L,且 51.3mol/L。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.1.2 急性中毒性肝病-中度 v临床病情加重,并具有下列表现之一者: va)中度黄疸,血清总胆红素 51.3mol/L85.5mol/L; vb) B型超声声像学诊断为脾脏肿大。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.1.3 急性中毒性肝病-重度 v临床病情进一步加重,具有下列表现之一者: va)肝性脑病; vb)重度黄疸,血清总胆红素85.5mol/L; vc)腹水; vd)肝肾综合征; ve)凝血酶原时间延长大于或者等于正常值的一 倍,伴有出血倾向。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.2 慢性中毒性肝病 v有明确的3个月以上肝脏毒物密切接触史,且病 程在3个月以上,主要根据肝病临床表现、慢性 肝病肝功能试验异常程度及影像技术检查综合 分析做出相应分级诊断。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.2.1 慢性中毒性肝病-轻度 v出现慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项 轻度异常,并具有下列表现之一者: va)出现乏力、食欲减退、恶心、上腹饱胀、肝 区疼痛等症状; vb)临床检查肝脏实质软或柔韧,肝区有压痛或叩 击痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.2.2 慢性中毒性肝病-中度 v临床病情加重,慢性肝病肝功能试验生化指标1 项或多项中度异常,并具有以下表现之一者: va)临床检查肝脏质地变硬,伴有肝区明显压痛 ,B型超声声像学诊断为肝脏肿大; vb)B型超声声像学诊断有脾肿大。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.2.3 慢性中毒性肝病-重度 v临床病情进一步加重,具有下列表现之一者: va)肝功能试验白蛋白、胆红素、凝血酶原活动 度、胆碱酯酶中,四项指标至少有一项达到重度 异常; vb)肝硬化失代偿期; vc)中、重度肾脏损害; vd)肝性脑病; ve)严重上消化道出血或脑出血 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v3 鉴别诊断 v急性中毒性肝病主要应与下列肝脏疾病相鉴别: v3.1 急性病毒性肝炎 v3.2 急性药物性肝病 v3.3 其他原因所致急性肝脏损害 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v3.1 急性病毒性肝炎 v根据接触史、两种肝病的不同临床表现,参考急性病毒 性肝炎病原学或血清学标志测定鉴别。 v根据国内资料,约有80%以上急性职业性中毒性肝病起 病时误诊为急性病毒性肝炎。有时因病情较轻,病程中 始终未能诊断为中毒性肝病,待治愈复工再接触再发病 或其后同工种者也相继发病,才怀疑肝病与接触职业有 害因素有关。 v误诊原因：未详细询问职业接触史、不了解患者接触化 学物情况、不考虑有发生急性中毒性肝病、不了解致病 化学物的毒作用性质、未掌握中毒性肝病的临床特点、 对病人未作详细动态观察。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v3.2 急性药物性肝病 v药物也属于外源性化学物,故药物性肝病的发病机制、 临床表现都与中毒性肝病有相同之处。 v引起肝实质细胞损害的急性药物性肝病主要有对乙酰氨 基酚(扑热息痛)、异烟肼、氟烷、中药仓耳子等。 v肝内瘀胆型的药物性肝病更为多见,致病药物有甲睾酮 、甲地孕酮、炔诺酮、炔雌酮、氯丙嗪等。 v急性药物性肝病的诊断主要根据服药史、发病时间与用 药关系,并结合发热、皮疹、瘙痒、粘膜损害或关节酸 痛等临床表现。停药后可较快好转有助诊断。 v如偶然再次给药又发生肝病,诊断可确立,但此种情况可 导致严重后果,甚至致死,故不应作为诊断方法使用。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v3.3 其他原因所致急性肝脏损害 v很多疾病可伴有急性肝损害,例如其他原因所致暴发性 肝衰竭、急性弥漫性脂肪肝、钩端螺旋体病、流行性出 血热等,应根据接触史、临床表现和实验室检查予以鉴 别。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v主讲内容 v一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） v二、中毒性肝损害的发病机制 v三、中毒性肝损害的临床表现 v四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 v五、中毒性肝损害的治疗 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v五、中毒性肝损害的治疗 v原则：急性中毒性肝病应根据致病的化学物品 种、临床类型、严重程度和病期采取综合治疗 方案。 v1 病因治疗 v2 对症及支持治疗 v3 重症肝炎治疗 v4 预后 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v1 病因治疗 v1.1 及早去除病因 v如口服者应立即洗胃,皮肤污染者立即清洗污染的皮肤; 针对致病毒物,早期使用金属络合剂、特效解毒剂,以加 速毒物排出和迅速控制病情。 v1.2 如病情较重,并预见病情可能继续恶化,致病毒物 又可通过血液净化疗法自体内排出,则应及早施行;当发 生肾损害时,更应及早采用血液净化疗法。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2 对症及支持治疗 v目前所用的各种“护肝”药物,尚无足够的证据表明对急 性中毒性肝病有明显的、特殊的疗效,因此采用综合性 对症、支持治疗,主要包括: v2.1 休息:急性期以卧床为主,一般不少于4周。病情 好转后逐渐增加活动,但要避免过度疲劳。 v2.2 饮食:给予富含维生素、易消化的清淡饮食。绝 对禁酒,不饮含有乙醇的饮料,体重超重者应适当限制糖 类摄入,以免肥胖。 JH hospital 吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展 v2.3 抗氧化剂 v可用大量维生素C、适量维生素E。谷胱甘肽为含有巯 基的三肽类化合物,在体内参与三羧酸循环及糖代谢,能 清除自由基,起到保护细胞膜、激活多种酶和辅酶的功 能,对本病治疗