病理生理学肝功不全.ppt

肝功能不全 hepatic insufficiency 广东医学院病理生理教研室 1 肝功能不全 概述 肝功能不全病因和机制 肝性脑病 肝肾综合征 2 物质代谢 屏障与免疫 凝血和抗凝血的功能 肝脏正常功能 胆汁的生成与排泄 生物转化（解毒与灭活） 概述 3 (hepatic insufficiency) 病 因 肝脏细胞严重损害 相应功能严重障碍 临床综合征 黄疸、出血 继发性感染 肝 性 脑 病 肾功能障碍 代谢 分泌 合成 解毒 免疫 肝细胞和非实 质细胞 肝功能不全 概念 概述 4 肝功能衰竭(hepatic failure) -肝功能不全的晚期阶段 肝功能不全 概述 5 生物性因素 肝脏疾病病因和机制 肝炎病毒 细菌、阿米巴滋养体 寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫等） 概述 6 理化性因素 遗传性因素 免疫性因素 营养性因素 肝脏疾病病因和机制 概述 7 物质代谢 屏障与免疫 凝血和抗凝血的功能 肝脏正常功能 胆汁的生成与排泄 生物转化（解毒与灭活） 概述 8 物质代谢障碍 水电解质代谢紊乱(肝性腹水) 胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化障碍 肝性脑病 肝肾综合征 肝脏功能不全 肝细胞的损害 概述 9 肝脏功能不全 非实质细胞的损害 肝Kupffer细胞与内源性内毒素血症 肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 概述 10 物质代谢障碍 肝功不全表现及机制 糖代谢障碍 低血糖 肝糖元储备 葡萄糖-6-磷酸酶 胰岛素 水肿 运输功能障碍 合成运载蛋白障碍 蛋白质代谢障碍 低蛋白血症 肝细胞 的损害 11 水电解质紊乱 肝功不全表现及机制 肝性腹水 -门脉高压 -血浆胶体渗透压降低 -淋巴循环障碍 -水、钠潴留 肝细胞 的损害 肾小球滤过率下降 醛固酮过多 心房利钠肽等减少 12 肝性腹水 肝功不全表现及机制 肝细胞 的损害 13 水电解质紊乱 肝功不全表现及机制 电解质代谢紊乱 -低钾血症 -低钠血症 肝细胞 的损害 稀释性的低钠血症 14 高胆红素血症 分泌和排泄障碍 肝功不全表现及机制 黄疸 肝细胞 的损害 肝细胞内胆汁淤积症 15 凝血功能障碍 肝功不全表现及机制 凝血、抗凝、纤溶过程失调 肝细胞 的损害 出血倾向 出血 16 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 -损害的肝细胞 -白蛋白减少 -侧支循环建立 解毒功能障碍 肝性脑病 激素灭活功能障碍 肝细胞 的损害 肝功不全表现及机制 17 非实质细 胞的损害 v肠源性内毒素血症 v肝Kupffer细胞激活与肝功能不全 -产生活性氧 -产生多种细胞因子 -释放组织因子 -内毒素入血增加 -内毒素清除减少 肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 肝功不全表现及机制 18 非实质细 胞的损害 肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝功不全表现及机制 19 肝功能不全 概述 肝功能不全病因和机制 肝性脑病 肝肾综合征 20 概念、分类与分期 发病机制 影响因素 防治的病理生理基础 肝 性 脑 病 21 -继发于严重肝脏疾病的 神经精神综合征 hepatic encephalopathy 概念 肝性脑病 肝 脑 22 内源性 由病毒性暴发性肝炎等引起 发生不需诱因 外源性 由门脉性肝硬化等引起 发生常需诱因 分类 肝 脑 v急性、亚急性、慢性 23 肝 脑 分期 一期（前驱期）轻微的神经精神症状 二期（昏迷前期）一期症状加重、扑击样震颤 三期（昏睡期）有明显的精神错乱、昏睡 四期（昏迷期）神志丧失、不能唤醒 24 严重肝病 脑病 发病机制 肝 脑 ? 25 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说 其他神经毒质 发病机制 肝 脑 26 严重肝病 脑病 氨中毒学说 发病机制 血氨 肝 脑 Theory of ammonia intoxication 27 慢性肝衰者多食含氨物脑病 80%肝性脑病患者血氨增高 多数患者降血氨处理可逆转病情 给动物注射大量铵盐脑病 狗门体分流术后喂肉脑病 氨中毒学说 发病机制 肝 脑 依据 28 正常:氨生成氨清除 血氨增高的原因 肝衰: 氨中毒学说 发病机制 肝 脑 血氨 29 氨产生过多 氨清除减少 血氨增高的原因 氨中毒学说 发病机制 肝 脑 30 正常 尿素NH3 肾 排 出 NH3 蛋白质 尿 素 31 氨产生过多的原因 -肠道产氨 -肌肉产氨 -肾脏产氨 见于： 门脉高压 氮质血症 上消化道出血 见于： 腺苷酸分解 见于： 肾小管泌氢 NH3 NH4+ H+ OH- 32 氨清除减少的原因 -肝鸟氨酸循环氨合成尿素 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 精 氨 酸 酶 NH3 NH3 尿 素 肝衰时： 循环底物 酶系统破坏 ATP 33 肝衰 肾 排 出 血NH3 NH3尿素 NH3 NH3 蛋白质 尿素 34 氨清除减少的原因 -肝鸟氨酸循环氨合成尿素 -侧支循环形成 氨绕过肝脏 进入体循环 35 NH3尿素 血 NH3 侧枝循 环形成 NH3 NH3 血NH3 肝 衰 NH3 蛋白质 尿 素 36 氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说 发病机制 干扰脑组织的能量代谢 肝 脑 使脑内神经递质发生改变 对神经细胞膜的抑制作用 37 氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说 发病机制 干扰脑组织的能量代谢 脑能量来源： G的有氧代谢 肝 脑 38 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 NADH NAD 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 -酮戊二酸 乙酰辅酶A -酮戊二酸 NADH、 ATP被消耗 NH3 NH3 乙酰 辅酶A NH3 丙 酮 酸 NH3 葡 萄 糖 39 氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说 发病机制 干扰脑组织的能量代谢 乙酰辅酶A -酮戊二酸 NADH、 ATP被消耗 脑内 ATP 脑功能 抑 制 肝 脑 40 氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说 发病机制 使脑内神经递质发生改变 肝 脑 41 乙酰胆碱 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 -酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 NH3 ATP NADH NAD NH3 丙酮酸乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱 NH3 NH3 谷氨酸 -氨基丁酸-氨基丁酸 葡萄糖 42 氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说 发病机制 使脑内神经递质发生改变 脑功能 抑 制 氨 兴奋性递质 抑制性递质 肝 脑 43 氨对脑组织的毒性作用 氨中毒学说 发病机制 对神经细胞膜的抑制作用 氨 抑制钠泵 与K+竞争 钠钾分 布异常 神经传 导障碍 肝 脑 44 氨中毒学说的局限性 肝性脑病患者有20%血氨正常 有些患者恢复血氨至正常后， 昏迷等症状未相应好转 暴发性肝炎者血氨与临床表现 无相关性，降氨治疗无效 45 假性神经递质学说 发病机制 false neurotransmitter hypothesis 肝 脑 依据 暴发性肝衰 昏迷 左旋多巴 神志恢复 46 脑干网状上行激动系统与唤醒 o脑干网状结构与清醒状态的维持 脑干网状上行激动系统靠神经突 触间的递质来传递信息 正常神经递质(NNT)： 去甲肾上腺素、多巴胺等 47 假性神经递质学说 发病机制 false neurotransmitter hypothesis 肝 脑 严重肝病 脑病 FNT 48 化学结构与正常递质相似， 可取代正常递质，但无或只有 很弱的生物学作用的物质 假性神经递质(FNT) 49 HO HO CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2HO HO CH2CH2NH2 去甲肾上腺素 多巴胺 CHOHCH2NH2 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 正常神经递质(NNT)假性神经递质(FNT) 50 假性神经递质学说 发病机制 假性神经递质形成机制 肝 脑 51 苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺 苯乙胺 酪 胺 单胺 氧化酶 分 解 正常 单胺氧化酶 52 苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺 苯乙胺 酪 胺 单胺 氧化酶 分 解 肝衰 苯乙胺 酪 胺 53 血 NH3 侧枝循 环形成 NH3肝 衰 苯乙胺 酪 胺 单胺氧化酶 分 解 苯乙胺 酪 胺 苯乙胺 酪胺 苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺 苯 乙 醇 胺 羟苯乙醇胺 54 假性神经递质学说 发病机制 假性神经递质形成机制 肝功能衰竭 侧支循环形成 肠道胺类入脑 FNT生成 肝 脑 55 假性神经递质学说 发病机制 FNT引起脑病的机制 脑内FNT 取代NNT 神经冲动传导障碍 脑病 肝 脑 56 假性神经递质学说 发病机制 false neurotransmitter hypothesis 肝 脑 依据 暴发性肝衰 昏迷 左旋多巴 神志恢复 57 血浆氨基酸失衡学说 发病机制 依据 正常：支链aa / 芳香族aa3.03.5 （BCAA) (AAA) 肝脑： / = 0.61.2 肝 脑 矫正后CNS功能改善 58 血浆氨基酸失衡机制 肝 功 能 衰 竭 胰高血糖素 胰岛素 血AAA 组织蛋白分解组织利用BCAA 血BCAA AAA转化 59 血浆氨基酸失衡学说 发病机制 氨基酸失衡引起脑病的机制 肝 脑 60 苯乙胺 苯乙醇胺 脱 羧 羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱 羧 羟 化 AAABCAA 血脑屏障 5-羟色氨酸 5-羟色胺 羟 化 脱 羧 多巴 苯丙aa酪aa色aa 载 体 多巴胺 NE 多巴胺 NE5-羟色胺 脱羧 61 血浆氨基酸失衡学说 发病机制 氨基酸失衡引起脑病的机制 FNT学说的补充和发展 肝 脑 FNT生成 NNT合成 两者综合作用 62 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 局限性 肝病患者死后脑组织中NE含量和 非肝病患者并无明显差异 人为使动物脑室内FNT及NE， 动物活动状态并无明显变化 有人提出：BCAA/AAA比值不是肝 脑的原因仅是肝损害的结果 肝病患者无论有无脑病，其脑脊液 中5-HT的终产物含量无明显差异 63 -氨基丁酸(GABA)学说 脑内GABA增多的原因 GABA分解减少 侧支循环形成 血脑屏障通透性增高 严重 肝病 ( -aminobutyric acid, GABA) 发病机制 肝 脑 抑制递质 64 l突触后抑制 l突触前抑制 Hepatic encephalopathy GABA对脑功能的影响 -氨基丁酸(GABA)学说 发病机制 65 -氨基丁酸学说(GABA学说) 发病机制 GABA对脑功能的影响 肝 脑 GABAGABA受体结合 胞外的CL-进入胞内增多 产生超级化 突触后抑制 66 -氨基丁酸学说(GABA学说) 发病机制 GABA对脑功能的影响 肝 脑 GABA突触前的轴突末梢 轴突内的CL-反流向轴突外 产生去级化 突触前抑制 67 GABA对脑的抑制作用 突触后抑制 突触前抑制 中枢神经系统 功能抑制 脑内GABA增多 Hepatic encephalopathy 发病机制 68 其他神经毒质 发病机制 硫醇 短链脂肪酸 抑制尿素合成 抑制线粒体的呼吸过程 抑制脑内Na+、K+ -ATP酶 肝 脑 抑制脑内Na+、K+ -ATP酶 酚、吲哚、甲基吲哚等 69 目前研究 发病机制 肝 脑 氨中毒学说与各学说的联系 o学说间的联系 o肝性脑病并非单一因素所致 70 影响因素 氮的负荷增加 血脑屏障通透性增强 脑敏感性增高 71 氮的负荷增加 影响因素 o 上消化道出血 o 摄入蛋白过多 o 氮质血症 o 便秘 o 碱中毒 NH4+ NH3 OH- H+ 肝 脑 72 血脑屏障通透性增强 影响因素 o TNF- o IL-6 o 高碳酸血症 o 饮酒 o精神过度紧张 肝 脑 73 脑敏感性增高 影响因素 o 镇静剂 o 感染 o 缺氧 o 电解质紊乱 肝 脑 74 防止诱因 防治的病生基础 肝 脑 o减少氮负荷 o防止上消化道出血 o防止便秘 o防止水电解质紊乱 o慎用麻醉、镇静 75 防治的病生基础 降低血氨 o口服乳果糖 o应用谷氨酸或精氨酸 o纠正水电解质和酸碱平衡紊乱 o口服新霉素 肝 脑 76 防治的病生基础 肝移植 其他治疗措施 肝 脑 o纠正氨基酸的不平衡 o应用左旋多巴 o其他的一些保护脑细胞等治疗 77 肝功能不全 概述 肝功能不全病因和机制 肝性脑病 肝肾综合征 78 概念 病因和类型 发病机制 肝肾综合征 79 概念 肝肾综合征 (hepatorenal syndrome) 肝硬化失代偿期或急性重 症肝炎时，继发于肝功能衰竭 基础上的功能性肾功能衰竭( 肝性功能性肾衰竭)及重症肝 炎所伴随的急性肾小管坏死。 80 病因和类型 肝性功能性肾衰竭 肝性器质性肾衰竭 肝硬化、重症病毒性肝炎 、暴发性肝衰竭、肝癌、 妊娠性急性脂肪肝等 急性肝衰竭 81 发病机制 肾血流量 G F R 急性功能性肾功能衰竭 肝衰 肾血管收缩肾血管收缩 ？ 82 发病机制 肾血管收缩的原因 o交感神经兴奋 血容量有效循环血量 oRAS活动 o激肽系统活动异常 oPG、白三烯的作用 o内皮素-1 o内毒素血症 oFNT 83 Clinical Example 患者，男，62岁，20年前患过甲型肝炎， 后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲 不振入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常， 经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加 重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、 呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食 大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志 恍惚、烦躁不安