糖尿病胰岛素治疗.doc

糖尿病胰岛素治疗北京军区总医院内分泌科 吕肖锋应用胰岛素治疗的严重糖尿病病人，可产生低血糖后高血糖（Somogyi反应），应与真正的血糖升高区别。建议最好查清晨3时的血糖，以明确有无低血糖。对此种病人的处理，而应该减少晚餐前或睡前的胰岛素剂量。概述（一）胰岛及胰岛细胞的种类1.200万，约占胰腺重量的1%2%，总重量约1g2g。2.直径多在75175urn。3.多种不同的细胞团，其细胞主要包括A（a）细胞，B（fi）细胞、D（iq）细胞、PP细胞，此外还有少量的EC细胞（肠嗜铬细胞）和D1细胞。 4.胰岛细胞的种类细胞种类 约占胰岛细胞总数的% 分泌物 A细胞（fi） 20% 胰高血糖素 B细胞（a） 75% 胰岛素、C肽及胰岛素原 D细胞（g） 3%5% 生长抑素及小量胃泌素 P细胞（PP） 2% 胰多肽 （二）胰岛素的生物化学B细胞分泌的蛋白激素，由51个a氨基酸组成，分子量约6000，A链（21肽）、B链（30肽）双链，三个二硫键；酸性蛋白，酸、中性条件下稳定。不同物种的胰岛素，氨基酸的组成不同。1. 胰岛素一级结构种系非常古老，不同种系结构差异很大，但分子中核心部位的氨基酸残基以及二硫键均得以保留，说明这些部位对胰岛素分子结构的稳定以及胰 岛素的生理功能发挥着重大的作用。胰岛素以及结构的差异并不影响其在异种动物体内发挥生物学作用，但却足以使这种胰岛素成为抗原，产生抗体。2. 胰岛素的二级结构A链中含有两个螺旋区，位于Al-A8及A13-A19之间，这两个螺旋区的轴是反向平行的。B链中最主要的二级结构则为B9- B19之间的a螺旋，从B19后，肽链突然朝B23转向。此外，在晶体形式中，B1-B8区域也有一级螺旋结构，这个结构与胰岛素六聚体的形成有关。3. 胰岛素的三级结构A链B链相互折叠，形成致密的胰岛素原粒结构。原粒结构的内核由疏水氨基酸残基组成，对维持胰岛素的整体结构至关重要。在B细胞中， 胰岛素以锌胰岛素六聚体的形式贮存于分泌颗粒中。这种胰岛素六聚体有三个结构相同的二聚体组成，三个二聚体以三折对称的方式相互交连。（三）胰岛素基因编码前胰岛素原的基因位于第11对染色体的短臂上，基因共有1355个碱基对，其编码区域包括3个外显子，分别编码前胰岛素原的前肽、B链及部分C肽 以及A链和其他部分的C肽。首先合成的是前胰岛素原（Preproinsulin），经过裂解胰岛素原（Splitproinsulin）、胰岛素原 （Proinsulin），逐步加工成胰岛素。（四）胰岛素受体是一种蛋白复合体，由2个a亚单位及2个a亚单位组成的四聚体，前者分子量约为 135000，后者分子量约为95000，4个亚单位由二硫键连接。编码胰岛素受体的基因位于第19号染色体短臂之上，位置与低密度脂蛋白受体基因接近。（五）胰岛素的分泌1. 通过细胞排粒作用，释放人血液。2. 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U。3. Ca+增加微管微丝活动，加速p细胞颗粒的移动。4. p细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的。胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相。p细胞接受葡萄糖刺激，在0.51.0分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续510分钟后减弱。第二时相：延迟分泌相。快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。（六）影响胰岛素释放的因素1.营养物葡萄糖有效刺激阈浓度：4mmol/L（72mg/dL），最佳反应浓度范围： 5.517mmol/l（100-300mg/dl）；氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。2.神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经（迷走神经）兴奋时，如餐后血糖，升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经；神经肽。3.内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等4.药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂；钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂；钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等。5.其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少；运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。（七）胰岛素生理效应胰岛素是人体的一种重要的合成激素，其主要作用是抑制分解、促进合成、降低血糖。对碳水化合物、脂肪和蛋白质的营养成分均有重要的促进存储作用。1.糖代谢效应 促进葡萄糖进入细胞，增强葡萄糖激酶和己糖激酶的活性而促进葡萄糖磷酸化诱导磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶活性，进而促进葡萄糖的酵解和氧化。 促进肝糖元合成酶的活性，增强己糖合成肝糖原和肌糖原的能力，同时抑制糖异生作用，使脂肪分解以及甘油、乳酸、氨基酸转化为葡萄糖的能力下降。2、脂代谢效应 对于脂肪代谢来说，胰岛素能够促进脂肪的合成，抑制脂肪分解，从而达到降低甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白及游离脂肪酸。抑制脂肪酸及氨基酸向酮体转化，加速酮体利用，降低血酮。3.蛋白质代谢效应促进氨基酸通过细胞膜进入细胞，并促进合成蛋白质的mRNA的生成，从而使蛋白质的生成增加，分解减少。（八）胰岛素的代谢与清除不与血浆蛋白，但能同胰岛素抗体结合而使血浆胰岛素的总用时间延长。主要在肝脏及肾脏清除：清除比率肝：肾：周围组织为6：3：2。流经肝脏的胰岛素约有 40%60%被提取并被代谢分解，其余的胰岛素经过肝脏进入体循环。周围动脉中的胰岛素的浓度约为门静脉血中浓度的1/21/3。成人胰岛素合成量约为48u/d。胰岛素的分类 药用胰岛素种类1.动物胰岛素。猪胰岛素；牛胰岛素。2.人胰岛素。半生物合成人胰岛素；基因重组人胰岛素。3.胰岛素类似物。 胰岛素制剂分类 类型 外观 添加蛋白 作用时间（h） 起效 高峰持续时间速效 无 10-20min 40min 3-5短效 清亮 无 0.3-0.7 2-4 5-8 Regular Insulin 清亮 中效 鱼精蛋白 1-2 6-12 18-24 NPH浊 无 1-2 6-12 18-24 Lante 浊 长效 4-6 14-20 24-36 Protamine Zinc 浊 鱼精蛋白 4-6 16-18 24-36 Ultralante 浊 无 我国临床常用的胰岛素制剂 分类 品名 生产厂家 分子结构 纯度 超短效 诺和锐丹麦诺和诺德 单组分 Lyspro 美国礼来 单组分 普通 国产 猪 普通 徐州中性 国产 猪 单峰 诺和灵R丹麦诺和诺德 人 单组分 优泌林R 美国礼来 人 单组分 涂州中性 国产 单峰 单峰 诺和灵N丹麦诺和诺德 人 单组分 优泌林N 美国礼来 人 单组分 诺和灵30（50）R 丹麦诺和诺德 人 单组分 优泌林30（50）R 美国礼来 人 单组分 PZI 国产 猪 来得时 美国 单组分 （五）胰岛素类似物的特点1.共同特点作为药用的确胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢；胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位田28是脯氨酸），采用基 因技术将其替换成其他氨基酸（如天门冬氨酸或赖氨酸），使其表现出单体胰岛素的特性与锌离子的亲和力较低，吸收快，代谢快，作用时间短。2.胰岛素类似物诺和锐的特性独特的人胰岛素类似物，使用基因技术重组而成，B28位的脯氨酸（Pro）被天门冬氨酸（Asp）所替代，减少六聚体聚合反应，比常规胰岛素吸收更为迅速，可以安全有效地应用于CSII。3.胰岛素类似物忧必乐的特性结构：B链的28和29的Prolys调换位置，结果：起效快。由6聚体变为单体的速度加快，吸收加快。4.速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖.如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbAlc的效果，较少发生低血糖，更灵活的生活方式，在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效。5.慢作用长效胰岛素类似物Detemir，Gtargin可与血液循环中的白蛋白结合，循环于血液中，并可于细胞胰岛素受体结合，同时脱离白蛋 白。Detemir，也可于靶组织中的白蛋白结合。上述Detemir-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似。临床多用于睡前注射， 控制基础血糖，而不易引起低血糖。糖尿病胰岛素治疗 （一）胰岛素治疗的目的 预防严重代谢紊乱 预防长期的大血管和微血管并发症 缓解高血糖引起的症状 避免频繁的低血糖发生 改善生活质量，延长寿命。（二）胰岛素治疗的适应症 型糖尿病。型糖尿病。口服药失效（除外不配合，自我关怀差或仅有失效历史）、急性并发症或严重慢性并发症、应激情况（感染，外伤，手术等）、严重疾病（如结核病）、肝肾功能衰竭。妊娠糖尿病。各种继发性糖尿病（胰腺切除，肾上腺皮质激素增多症，慢性钙化性胰腺炎等等。（三）影响胰岛素用量的因素1.年龄：随年龄而增加，青春期用量大年龄（岁） U/kg/d u/d 2 0.5 210 312 0.71.0 830 1318 0.92.0 2860 18 1.0 40 2.饮食及运动量：热量高、运动量小则用量大。3.病程长短：型糖尿病病程很长者用量减少，低体重+肾病。4.糖尿病及肾病：胰岛素代谢及糖异生重要场所。晚期肾病则血糖波动很大，容易发生低血糖和/或胰岛素抵抗。5.应激：感染发热时，胰岛素需要量增加，体温37.5，增加25%/1。6.月经与妊娠：月经期血糖波动大，用量常增加。妊娠中用量常增加50%100%，分娩后用量剧减，以后渐增。7.激素与药物：增加胰岛素用量的药物：升糖激素，如糖皮质激素及甲状腺素。口服避孕药物。噻嗪类利尿药；减少胰岛素用量：酒精、水杨酸制剂口服降糖药物等。（四）胰岛素治疗的方法 1.胰岛素补充治疗：即口服降血糖药物基础上，加睡前一次中效胰岛素治疗。基础状态下，肝脏葡萄糖输出过多，为引起空腹血糖过高的主要原因，胰岛素对此情况纠正作用比较敏感。睡前补充胰岛素具有以下有利作用：补充原来口服降血糖作用时间的不足，抑制肝葡萄糖过度生成，降低脂肪分解，对抗夜间及黎明分泌的升高血糖的激素的作 用，使空腹血糖下降，进一步引起餐后血糖下降：糖化血红蛋白随之下降，外源性胰岛素用量小，相对较少导致体重增加和高胰岛素血症，发生严重低血糖的机会不 多，随着超长效胰岛素甘精应用于临床，口服药物基础上加用甘精胰岛素越来越多。 胰岛素的计算及调整方法 中效胰岛素用量的估计根据空腹血糖水平体重除以10肥胖者1015单位，不肥胖者510单位胰岛素剂量的调整开始给与小剂量可用4-6单位根据空腹血糖调整，测定每天早餐前血糖每2-3天调整一次，直到空腹血糖达到目标值水平如空腹糖7.8mmol/l，加量23单位，如果空腹血糖连续两天5.5mmol/l，减量24单位口服药物的调整继续应用原来的口服降血糖药物如果白天血糖仍偏高，将口服药物加至最大允许剂量如果白天血糖过低，将口服药物减量可以先用一类或联合口服药物治疗（磺脲类，双胍类加糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂）如果联合疗法效果较差，需每天加用一次胰岛素治疗。 2.胰岛素替代治疗：当胰岛功能级差或口服降血糖药物治疗无效或有禁忌证时，需胰岛素替代治疗。 （1）替代治疗的原则：外源性胰岛素剂量接近胜利剂量时改称替代，先行口服降血糖药物，胰岛素替代后，日剂量需求大，再联合口服药物治疗（如双胍类、糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂）（2）替代治疗的方法及方案的选择：两次注射/日两次预混或自己混合R+中长效简单，减少午餐前注射的不便利优点：简单，减少午餐前注射的不便利缺点： 1）早餐后2h血糖满意时-11Am左右低血糖。克服方法：10Am左右小量加餐。2）午饭后血糖很难控制一午餐前加餐量较难控制量，午餐后血糖升高，NPH不能覆盖。克服方法：午餐时口服药。糖苷酶抑制剂或二甲双胍。3）晚餐前易出现低血糖一活动或晚餐进餐晚4）晚餐前中NPH过量，导致前半夜低血糖，NPH不是-FPG控制不满意两次注射早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70%，NPH覆盖白天，晚餐前1/3日剂量左右30R或50R（注意NPH量）适应症：1型DM-尚存部分内生胰岛功能2型 DM，自我监测及知识性好患者。禁忌症：内生胰岛功能差的DM。三次注射三餐前分别R，R，R+NPH此方法接近生理状态，缺点：量大时，12Am-3Am低血糖。NPH晚餐前口，量小时，FBG控制不好。四次注射三餐前R、R、R，NPH睡前目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗。不足：基础胰岛素缺乏者（NPHl4-16H）五次注射三餐前R、R、R，8Am左右NPH，睡前皮下注射NPH，两次NPH占3050%日剂量，三次R占其余部分皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。3、胰岛素泵治疗：为糖尿病强化治疗方法之一。（1）主要适应症1型DM；妊娠DM；2型DM-简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时，可强化治疗。（2）胰岛 素泵的种类：闭环式胰岛素泵：装置非常复杂，由三部分组成：血糖感受器，能连续自动测定血糖浓度并将测定结果转变为电脉冲信号；电子计算机，能将血田 感受器传输来的电脉冲信号加以处理，并计算出胰岛素的输入剂量向装有胰岛素的注射泵发出“指令性”电脉冲信号，可调整注射泵输出的时间和速度；胰岛素注 射泵，能按电子计算机的“指令”输出胰岛素。此仪器体积大，不便携带，仅作为床边使用，主要用于糖尿病急症处理，血糖波动而难于控制的糖尿病患者及临床研 究。开环胰岛素泵：只有一个胰岛素输入泵，而没有血糖检测仪及电子计算机，结构简单，体积较小，可随身携带，甚至埋人皮下，动力靠电池提供。不能自动测定血 糖并调节胰岛素剂量，需要医师事先决定好基础胰岛素的需要量，持续缓慢的输人体内。在餐前或运动后需要改动胰岛素剂量时，需按事先设定好的程序程序进行， 或患者自行调节。为目前临床所常用。6.手术过程中的胰岛素使用问题：（1）手术不大，术后可以正常进食的病人，手术日可以维持术前治疗不变，只要密切监测血糖、尿糖和尿酮体。（2）需要在为手术期使用胰岛素的患者，应该在术前2-3天调整为胰岛素治疗，如需用葡萄糖，则按照36：1的方式给与葡萄糖和胰岛素。（3）麻醉和手术本身可以使血糖升高，可能需要增加胰岛素用量，血糖控制在 150200mg/dl左右，尿糖在（-）或（+）尿酮体（-），术后根据恢复的情况和进食情况逐步恢复到术前治疗方式。（4）对于围手术及手术期特别是禁食、静脉营养患者适合应用胰岛素泵。7.其它给药途径（1）吸人胰岛素：吸收胰岛素有短效、长效2种，靠呼吸作用使胰岛素释放，通过血液循环发挥生物效应，比皮下注射吸收迅速，可有效控制血糖。胰岛素粉剂室温下稳定，临床观察表明对肺功能无影响。（2）口服胰岛素：吸收迅速，使血清胰岛素水平升高，血糖C肽显著下降。口服胰岛素70U与皮下注射胰岛素8U对控制餐后血糖效果无差异。 胰岛素治疗的副作用（一）低血糖 1. 原因：低血糖是胰岛素治疗过程中最常见的并发症。其原因是胰岛素剂量过大或进食过少。剂量过大可以因人为误差，如医疗差错、抽吸胰岛素时计算错误、针筒刻 度看错以及针头间的死腔过大使两种胰岛素抽吸不准等。也可以因从动物胰岛素改为人胰岛素时剂量未变所致，一般应减少20%左右。有时胰岛素注射部位在多活 动处，如手臂，也可使吸收过快而产生低血糖。更常见的是调整胰岛素剂量时未严格的每日测血糖多次，而病人又对低血糖的反应不灵敏，有时仅依靠尿糖测定而调整剂量，都可造成剂量过大。据统计，改用 人胰岛素后低血糖的发生次数减少。胰岛素剂量是对的但进食过少或活动过多也可以产生低血糖。如有感冒、发热、呕吐、食欲减退、腹泻等或体育运动过强等。有 时中断妊娠，应激状态恢复期也可产生低血糖。如同时发生肝、肾疾病，甲状腺功能减退或肾上腺皮质功能减退等也容易发生低血糖。2. 症状：血糖迅速降至阈值，此阈值在健康人是2.5mmol/l左右，糖尿病人较高，即可发生急性神经低血糖。其症状以交感神经过度兴奋为特点，如出汗、烦 燥、心悸、震颤、苍白、饥饿、头晕等。血糖进一步向下降可出现亚急性神经低血糖。其症状往往不知不觉出现，以短暂的大脑功能损害为主要表现。如出现精神病 症状，甚至嗜睡、谵妄、昏迷。此时如未及时抢救，可危及生命或遗留大脑损害。有些易发生低血糖的糖尿病病人因中枢神经某种适应而未能识别血糖降低，所以不 出现交感神经过度兴奋的症状，一直到血糖很低而直接进入嗜睡、昏迷。这种情况称为未察觉的低血糖或不自觉的低血糖 （hypoglycemiaunawareness）。据统计约占糖尿病低血糖的25%。3.诊断：有注射胰岛素史，发现急性或亚急性神经低血糖症状时，就立即以袖珍血糖仪快速测定血糖。如发作时血糖4.0mmol/l，则可排除此诊断。如2.5mmol/L，且重复也如此，则基本可肯定诊断。方法可靠的血糖测定如2.2mmol/l，则可确诊。对于年龄60岁者可定为3.0mmol/l。一般测微血管全血血糖值较静脉血浆血糖值约低10%，但有的血糖仪4.4mmol/l者，非但不低，反而高出9%，应予注意。因注射胰岛素所致的低血糖，其C肽低而IRI高，可与其他原因所致者区别。4. 治疗：对诊断低血糖者或疑似低血糖而一时无法快速测定血糖者可饮牛奶、橙汁或糖水一杯。对神志不清者，如有配备注射器的胰高糖素针，可皮下注射1mg，使 病人清醒约1刻钟，以口服糖水处理。如在医院则可静脉注射25%50%葡萄糖液40100ml。必要时以10%葡萄糖静脉滴注。（二）低血糖后高血糖（Somogyi反应）应用胰岛素治疗的严重糖尿病病人，容易在午夜发生中度低血糖以后，因对抗激素的增加， 如肾上腺素、生长激素、糖皮质激素、胰高糖素等，使血糖上升。但因胰岛不能分泌足够的胰岛素，不能使血糖保持正常，而产生高血糖症。也可产生酮症。对此种 空腹高血糖应与真正的血糖升高区别。最好是查清晨3时的血糖，以明确有无低血糖。对此种病人的处理，非但不是增加胰岛素剂量，而应该减少晚餐前或睡前的胰 岛素剂量。（三）免疫病理学改变这类并发症多因上述商品胰岛素为动物制品及产品不纯所致：基因工程人工合成的人胰岛素已很少此种反应。我国50个医院统计，用动物胰岛素630例有26例发生过敏反应，但改用人胰岛素后仅见1例。也说明了这个问题。1. 过敏：注射胰岛素后，注射局部或全身可出现皮肤痒、红肿、热、灼痛等。多数在注射后几分种内出现，也可在注射后4-6小时发生，这种反应不是由于循环中的 抗体所致，95%以上可自然消失。因此不一定要治疗。可以以后改用较纯的胰岛素。严重的局部反应可口服抗组织胺药或氢化可的松处理。有时也可出现全身反 应，口荨麻疹、恶心、呕吐、腹泻、血管神经性水肿或哮喘。过敏性休克极罕见。对这些反应如无法得到较纯的胰岛素，可进行脱敏。在脱敏时应加用皮质激素或肾 上腺素。2. 胰岛素的耐药性：由于牛及猪胰岛素与人胰岛素的结构不同，尤其前者差别3个氨基酸，故注人人体后，可逐渐于4-6周内产生抗胰岛素抗体，使所需剂量渐增 大，有时一日剂量超过100U，甚至200U，称为胰岛素耐药性。此种情况有时自行缓解，一般可改用较纯的单组份胰岛素，或最好改用人胰岛素则情况可好 转。（四）其他并发症有些并发症的发病机理不明，不一定是免疫反应引起，但是可能是商品中杂质所致。1. 皮下脂肪萎缩：在注射局部发生脂肪萎缩成凹陷性皮下脂肪缺失。多见于