前列地尔注射液治疗下肢动脉硬化闭塞症的临床研究.doc

前列地尔注射液治疗下肢动脉硬化闭塞症的临床研究摘 要 目的： 以前列地尔注射液 (商品名：凯时，北京泰德制药有限公司生产)为阳性对照药物，评价上海福达制药有限公司生产的前列地尔注射液治疗下肢动脉硬化闭塞症的疗效与安全性。方法：全国8家医院采用随机、双盲、阳性药平行对照研究，观察试验组（前列地尔，114例）、对照组（凯时，110例）在综合疗效、间歇性跛行、静息痛、踝肱指数值的改善以及不良事件发生情况。结果：试验组总有效率为87.50%，对照组为85.45%。两组不良事件的发生率、严重程度以及与药物的相关性之间的比较，差异均无统计学意义（p0.05）。结论：前列地尔与凯时治疗下肢动脉硬化症的有效性与安全性无差异。关键词 前列腺素el 下肢动脉硬化闭塞症 药物治疗clinical study on alprostadil injection for limb arterial stenosishuang xiao-zhong1，zhang ji-wei1，guo da-qiao2，li jian-xin3，chen zhong4，jin bi5，zheng qi6，huang jian-hua7，han ping8（1. department of vascular surgery，renji hospital of shanghai affiliated to school of medicine，shanghai jiaotong university，shanghai，200001；2. department of vascular surgery，zhongshan hospital of shanghaiaffiliated to school of medicine，fudan university，shanghai，200032；3. department of vascular surgery，xuanwu hospital of beijing affiliated to the capital medical university，beijing，100053；4. department of vascularsurgery，anzhen hospital of beijin affiliated to the capital medical university，beijing，100029；5. departmentof vascular surgery，xiehe hospital of wuhan affiliated to tongji medicine school，huazhong universityof science and technology，wuhan，430074；6. department of general surgery，shanghai sixth people shospital of shanghai，shanghai，200233；7. department of general surgery，xiangya hospital ofchangsha affiliated to the zhongnan university，changsha，410008；8. department of general surgery，shengjing hospital of shenyang affiliated to the chinese medical university，shenyang，110004）abstract objective: to determine the efficacy and safety of prostaglandin e1，liple injection for treatment of patients with arteriosclerosis obliterans (aso). methods: the results of treatment were evaluated by comparison of liple with another similar product “kaishi”. a randomized，double-blind，positive-controlled parallel control study was designed to treat patients with aso in 8 hospitals and patients were divided two groups，one for observation with 114 patients and the other for control with 110 patients. the comprehensive efficacy and the improvement in claudication，rest pain and abi value were observed. results: total effective rate was 87.50% in observation group compared with 85.45% in control group. there was no difference in efficacy and safety between two groups. conclusions: both injections were safe and effective，could relieve pain and improve the walking capacity of patients without intolerable adverse effectskey words prostaglandin el；arteriosclerosis obliterans；drug treatment本研究采用随机、双盲、平行、阳性药对照、多中心、非劣效性研究的临床试验方法，对比上海福达制药有限公司生产的脂微球制剂前列地尔注射液与已上市的北京泰德公司生产的脂微球包裹前列地尔注射液(凯时)在治疗下肢动脉闭塞症方面的疗效与安全性。1 对象与方法1.1 对象本研究在8个中心同步进行。共入组224例病例，222例进入全分析集（fas），215例进入符合方案集（pps），224例进入安全分析集（sas）。入选标准：1)了解试验全过程、同意参加本研究并签署书面知情同意书的患者；2)年龄4575岁，性别不限；3)经血管彩超（duplex）、血管数字减影造影（dsa）、x线断层扫描血管造影（cta）或磁共振血管造影（mra）等影像学检查并证实为下肢动脉硬化闭塞症者；4) 踝肱血压指数(abi)测定1.0。1.2 研究方法以由润东医药研究开发（上海）有限公司采用统计分析系统程序（sas）产生的随机数进行分组、编制随机表，按受试者入组顺序号对应的药物编号进行临床分组(凯时组和前列地尔组)。将前列地尔l0 g (对照药与研究药外包装完全一致) 溶解在10 ml 生理盐水中后缓慢静脉推注，每日1次，连续给药14 d。受试者实际用药80%研究所需用药，视为脱落。入组第（141）天时，进行全部疗效和安全性评价，疗效评价包括：间歇性跛行距离的变化、静息痛的轻重、溃疡面积大小的变化、abi的升降；安全性评价包括：一般体检项目、血常规、尿常规、心电图、肝功能、肾功能、出血和凝血指标，同时记录不良事件、合并疾病以及相应的用药和治疗情况。1.3 统计学方法所有的统计检验均采用双侧检验，p 0.05为差别有统计学意义。定量指标根据数据分布情况进行描述，两组疗效的比较用wilcoxon秩和检验，统计量为z；两组总有效率的比较用确切概率计算，总有效率=（显效例数+有效例数）100%/ 总例数，组间差值=试验组-对照组，总有效率组间差别95%可信区间为（-6.95，11.04），其下限-10%可认为非劣效成立。对跛行距离、静息痛、溃疡面积大小以及abi的变化采用考虑中心效应的方差分析或非参数检验方法进行分析。2 结果2.1 一般情况试验组（前列地尔组）114例、对照组（凯时组）110例，性别上男：女分别为78：34和79：31，年龄分别为(62.178.68)岁和（63.298.19)岁，身高分别为(165.577.35) cm和（166.567.05) cm，体重分别为(66.869.64) kg和（68.5213.31) kg，p值均0.05，差异无统计学意义。试验组和对照组在病程与合并高血压、缺血性心脏病、缺血性脑血管病、糖尿病神经病、视网膜病变和肾病等以及药物过敏方面比较，p值均0.05，差异也无统计学意义。2.2 疗效分析对于两组受试者的疗效判断，本试验设综合疗效为主要疗效。显效为符合以下任一条件： 1)无痛行走距离增加100以上； 2)静息痛改善2级以上； 3) abi增加10以上。有效为符合以下任一条件： 1)行走距离增加5099； 2)静息痛改善l级； 3) abi增加10。无效为不满足以上条件。有效率=（显效例数+有效例数）100%/总例数。2.2.1 综合疗效分析各分中心两组疗效的比较用wilcoxon秩和检验，统计量为z；两组总有效率的比较用确切概率计算。合计两组疗效和总有效率的比较使用考虑中心效应的cmh(cochran-mantel-haenszel)方法，统计量为qcmh。总有效率=（显效例数+有效例数）100% /总例数，组间差值=试验组-对照组，总有效率95%可信区间为（-6.78，11.23），其下限-10%，可认为非劣效成立，即试验组和对照组有效率相差不超过6.78%。统计结果显示：总有效率试验组为87.50%、对照组为85.45%，用药前后试验组与对照组之间的综合有效率比较，p值为0.618 1，说明试验组与对照组在综合疗效组间比较上无统计学差异。即：在治疗下肢动脉硬化闭塞症方面，试验药前列地尔与对照药凯时的综合疗效相当。综合有效率组间差异10%，非劣效成立。2.2.2 主要疗效分析试验组与对照组在试验前与用药2周末对无痛行走距离、最大行走距离、静息痛症状主要观察指标的组间描述及差值比较，2周末的无痛行走距离，试验前后组间比较p=0.124 8，试验前后差值组间比较p=0.294 3，无痛行走距离（改善率）p=0.516 3；最大行走距离试验前后组间比较p=0.121 0，试验前后差值组间比较p=0.138 5，最大行走距离（改善率）p=0.384 9 ；静息痛试验前后组间比较p=0.271 2，试验前后差值组间比较p=0.938 1； abi值试验前后组间比较p=0.337 0，试验前后差值组间比较p=0.564 0。以上主要观察指标均无统计学差异。溃疡症状入组量少，试验前后组间比较未作统计学检验，试验前后差值组间比较p=0.772 8。各主要观察指标的试验2周末组间描述及差值比较，统计结果表明使用试验药后各项主要指标的改善情况与使用对照药后各项主要指标的改善情况相一致。2.3 安全性及不良事件所有入选病例在基线和研究结束时均进行了血常规、血生化和凝血功能以及心电图检查，治疗前后两组的有关指标改变相似，无统计学差异。本试验共发生不良事件19例（8.48%）、27次。试验组8例（7.02%）、11次，其中轻度5例（4.39%)、6次；中度3例（2.63%)、5次。与药物的相关性：可能无关0例、0次；肯定无关6例（5.26%)、9次；可能有关2例（1.75%)、2次。对照组11例（10.00%）、16次，其中轻度11例（10.00%)、16次；中度0例、0次。与药物相关性：可能无关3例（2.73%)、4次；肯定无关7例（6.36%)、10次；可能有关1例（0.91%)、2次。统计显示，试验组与对照组的不良事件发生率比较，p=0.477 9；发生不良事件的严重程度比较，轻度p=0.123 6、中度p=0.246 9；不良事件与药物相关性比较，p=0.477 9（可能无关p=0.116 8、肯定无关p=0.781 1、可能有关p=1.000 0）。差别均无统计学意义。由此可见，试验组与对照组两组在实验室检查指标、体格检查、心电图检查结果以及不良事件发生率比较上均无显著差异，说明试验药与对照药的安全性无差异。3 讨论下肢动脉硬化闭塞症造成下肢动脉管腔狭窄及闭塞，阻碍了下肢的血运，患者可出现间歇性跛行、静息痛和缺血性溃疡等症状，严重时可能会导致患者丧失肢体甚至危及生命。由于动脉粥样硬化具有多器官受累的特征，故如何有效地治疗下肢动脉硬化闭塞症、缓解患者的症状、保全患者的肢体与生命是具有挑战性并需解决的问题。手术或介入疗法是血管外科治疗下肢动脉硬化闭塞症的有效方法。但是在下肢动脉硬化闭塞症的自然病程中，有约80%的患者可以稳定在间歇性跛行阶段而无需手术治疗。同时，又有相当一部分患者已进展到严重缺血的情况，没有机会或条件进行手术或介入疗法或者在手术或介入疗法干预后仍然存在部分症状需要进一步治疗。根据最新acc/aha 2007指南，这些患者都应当给予积极的扩血管药物治疗和生活指导1。前列地尔具有抑制血小板聚集、扩张外周血管与冠状血管、降低外周血管阻力的作用，主要机制为：1）通过兴奋腺苷酸环化酶使心肌细胞内的camp水平升高，活化蛋白激酶，使平滑肌松弛，从而扩张冠状动脉、外周动脉及静脉；2）使血小板颗粒膜蛋白磷酸化，细胞浆内钙离子浓度降低，抑制血小板聚集；3）通过抑制血小板合成txa2，降低其强力的促血小板聚集作用。毒理试验证明，在安全给药范围内，前列地尔既能发挥药效，又不会造成死亡及严重的急性毒性反应，不会引起严重的过敏、致畸性和强烈的血管刺激性2。临床实践证明，凯时是下肢动脉硬化闭塞症有效的治疗手段，并已经在临床上广泛使用，取得了令人信服的临床疗效。凯时通过使用脂微球包裹技术达到延缓药物释放速度、减少其在血液中失活以及在循环中被分解作用，增加了其生物利用度36。本研究所使用的前列地尔注射液具有与凯时同样的生产工艺、相同的有效成分，两组受试者经过14 d静脉注射治疗，在间歇性跛行、静息痛、abi值方面均较基线有显著改善，且两组间无统计学差异。由于入组受试者有肢体缺血性溃疡的病例较少，疗程也较短，尚不能作出更多的统计学结论。本研究证明两组的疗效在统计学上相当，前列地尔与凯时在治疗下肢动脉硬化症方面具有等效性，即非劣效成立。试验用药过程中，两组均未出现死亡、大出血或心、脑等重要脏器血管性严重不良事件。出现的不良事件分别为试验组8例、对照组11例，两组不良事件的发生率、严重程度以及与药物的相关性之间比较都无统计学意义，说明前列地尔在治疗下肢动脉硬化症方面的安全性亦与凯时相当。参考文献1alan th，ziv jh，norman rh，et al. acc/aha 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial diseasejj am coll cardiol，2006，47(2)：1239-1312.2shimiyo t，morrrita c，nahaya f，et a