糖尿病性心肌缺血再灌注损伤因素及治疗进展.doc

糖尿病性心肌缺血再灌注损伤因素及治疗进展【关键词】 糖尿病 关键词：糖尿病；心肌病；缺血；再灌注损伤；心肌保护 糖尿病是心血管疾病最常见的易患因素之一，也是心血管疾患并发心肌梗死高死亡率独立的高危因素1。本文就糖尿病性心肌病的病理生理、缺血/再灌注(I/R)对其的影响及治疗进展进行阐述。1 糖尿病性心肌病的病理生理1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病Insulin-dependent Diabetes Mellitus:IDDM）是因为体内胰岛素绝对不足；2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus:NIDDM）是由于体内胰岛素的相对不足并存在胰岛素抵抗。然而它们均因糖、脂等代谢异常，大量氧自由基的产生以及心肌细胞内钙的超载而引起心肌壁内微小动脉的内皮和血管周膜纤维化、血管间质内PAS阳性物质沉积以及小动脉瘤的形成等而产生的一种特征性的糖尿病性心肌病变。1.1 糖代谢异常 高血糖及其代谢异常在糖尿病性心肌病的发展过程中起着非常重要的作用。在急性糖尿病动物实验中发现：血糖25 mmol/L 57天，心脏会出现糖尿病性心肌病病变（Schaffer等 1997）。另外，高血糖和晚期糖基化终末产物（AGEs）均可引起心肌微血管内皮细胞粘附因子-1（VCAm-1）的表达升高，再引起血中TNF-升高，并产生大量的氧自由基，最终导致心肌微血管内皮细胞受损2。1.2 脂类代谢异常 糖尿病的高脂血症以及ATP能量代谢紊乱，引起低密度脂蛋白（LDL）氧化增高但又不能被LDL受体识别而被降解，从而导致剧毒的LDL在体内蓄积，使心肌细胞的功能受损。1.3 钙的超载 由于代谢紊乱，导致糖尿病心肌细胞内代谢性酸中毒，而且，心肌纤维膜对钙的敏感性降低以及肌质网钙泵功能失调，从而导致心肌细胞内钙超载，对心功能产生非常有害的影响3。综上所述，糖尿病性心肌病因上述原因导致心功能受损表现：(1)心肌的舒张功能受损，收缩功能下降；(2)晚期因左心室肥厚，使左心室等容舒张期（LVRT）缩短；(3)左心室射血期（LVET）也明显缩短；以上均使心功能更进一步降低，这是I/R对糖尿病性心肌极不利的病理生理学基础4。2 I/R对糖尿病性心脏损伤的影响因素尽管IDDM和NIDDM的心肌病发病机理有相似之处，然而其病因学和病理生理变化并不完全相同；并且，IDDM个体的存活时间较NIDDM者短，其心血管的病变的程度也相对较轻。糖尿病性心脏对I/R损伤的程度是增加还是降低？至今，无论是动物模型还是临床资料并不完全一致。有学者通过正常和糖尿病（由STZ或四氧嘧啶诱导）的在体或离体心脏I/R的动物实验发现：糖尿病大鼠的心脏对I/R损伤可以产生一定的耐受性；但还有实验证明：早期（2 w）糖尿病的心脏对I/R损伤有耐受性，而对超过8 w的糖尿病心脏会造成更大的损伤5 。临床资料表明：糖尿病性心肌病对I/R损伤的耐受性明显降低，合并糖尿病的高血压心脏患者较单纯高血压者心肌梗死的面积更大，死亡率也更高，而且该类患者再次发生心梗的患病率也更高,由此可见，I/R对糖尿病性心脏会造成更大的损伤6,7。然而，I/R对糖尿病性心脏损伤的程度，还受多种因素的影响。2.1 胰岛素和胰岛素样生长因子 胰岛素对糖尿病性心脏I/R的影响，动物实验和临床观察的结果并不一致。有学者认为：胰岛素尽管能降低血糖，暂时纠正代谢紊乱，但不能延缓糖尿病性心肌病的进程8 ；而且，胰岛素在心肌梗塞患者的治疗中，它对心脏没有保护作用9。与之相反，Ko等10在正常和I型糖尿病大鼠（STZ诱导，2 w）的离体心脏I/R的实验中发现：糖尿病大鼠在缺血20 min，再灌注后心脏功能的损伤较对照组低，这与它在缺血期心肌细胞可以保持较高的谷胱甘肽（GSH）有关，但缺血时间延长至40 min，再灌注后糖尿病组的心功能明显受损，如先采用胰岛素治疗后，能明显地减轻延长缺血时间至40 min的心功能的损害；而且，在临床上：胰岛素/极化液（GIK）能明显地抑制TNF-和IL-6的产生，降低血液中的水平，并抑制巨噬细胞的迁移，抑制促炎细胞因子和自由基的产生，同时还能促进抗炎因子NO、IL-4和IL-10等的产生，因此，对糖尿病患者并发心肌梗死者，早期及时地使用胰岛素或GIK液，对心肌细胞有明显的保护作用，有利于促进心梗患者早期心脏功能的恢复11。 此外，因高血糖可以糖基化肿瘤抑制因子53的C末端，激活心肌局部的RAS系统，使肾素原和AT-I的基因表达升高，而使心肌细胞内血管紧张素-II（AT-II） 的含量升高，从而促进心肌细胞的凋亡12。IGF-I和IGF-IR结合，可以下调糖尿病心肌局部RAS系统的活性，下调53的基因表达，抑制糖尿病心肌细胞的凋亡，对心肌有保护作用13。2.2 中性粒细胞 Mcdonagh等14通过正常和糖尿病（STZ诱导）的Wistar大鼠的离体心脏在I/R的实验中，在全心缺血5 min前，采用含同型血的灌注液（稀血液，Hct: 0.200）进行灌注后，缺血30 min，仍采用同种含血灌注液再灌注60 min。对复灌后心功能进行评分，结果表明：糖尿病组的心功能的恢复较正常组明显降低，这可能与白细胞更易在糖尿病心肌的微血管内聚集有关，在I/R过程中产生更多的氧自由基加重了心肌损伤。2.3 室性心律失常与HO-1 、COXBIII和ATPS6 Csonka等15在正常和糖尿病大鼠的I/R的实验中采用Northern杂交和RT-PCR等技术发现：心肌细胞内血红素合成酶-1（ HO-1）mRNA的表达下调可加重心肌再灌注后室性心律失常的发生率，反之而则可降低其发生率，而与其同功酶HO-2无关。另外，Szcndrei16等也利用上述方法进行正常和糖尿病的大鼠离体心脏I/R实验发现：心肌细胞线粒体内细胞色素-C亚基III（COXBIII）和ATP合成酶6（ATPS6）基因表达上调均可加重I/R后心室纤颤发生的发生率，而抑制两基因表达后，能显著降低心室纤颤的发生率，但COXBIII和ATPS6基因表达水平对心功能（HR、AF、CF及LVDP等）无影响。2.4 ATP敏感性钾通道 心肌缺血预处理（Ischemia Preconditioning :IPC）可以减轻正常心脏I/R的损伤，这与IPC激活心肌线粒体ATP敏感性钾通道有关。Ravngerova等17和Kersten等18等分别采用正常和糖尿病的大鼠、狗的心脏进行IPC的实验结果：IPC对糖尿病大鼠和狗心脏的I/R损伤均没有保护作用。这可能因糖尿病或中等程度的高血糖（BS16.67mmol/L）取消了这种保护作用，因胰岛素绝对或相对缺乏不利于心肌细胞线粒体的ATP敏感性钾通道开放19,20 。然而，也有不同观点：Nieszner等21在使用降糖药磺酰脲类格列苯脲（GLIB），它已被公认具有线粒体ATP敏感性钾通道阻滞作用，经它处理正常和糖尿病的大鼠，然后进行离体心脏的I/R实验，其结果：GLIB抑制正常大鼠心脏的IPC对心肌的保护作用，高剂量的GLIB也抑制IPC对糖尿病心肌保护作用，而低剂量下，IPC可以对糖尿病心肌产生保护作用。另外，Takahashi等22利用正常和糖尿病（6 w）大鼠，糖尿病大鼠组又分为使用GLIB治疗组和其对照组，它们的离体心脏分别先进行低流量灌注5 min，再全心缺血25 min后，再灌注30 min，结果发现：复灌后，糖尿病组（使用或未使用GLIB）心肌释放的CK的量较正常组明显降低（P0.05），而未使用、使用GLIB的糖尿病组和正常组室性心律失常的发生率分别是52%、93%和100%（前组与后两组比较，P均0.05），而IPC对糖尿病心脏也可以产生保护作用，由此可见，除ATP敏感性钾通道参与I/R心肌保护外，是否还存在其它机制有待于进一步的探索。2.5 Mg2+和Ca2+ 糖尿病由于糖、脂类代谢异常引起心肌细胞内代谢性酸中毒，通过Na+-H+交换和Na+-Ca2+交换，引起细胞内钙的超载。并且，I/R后，细胞内的Ca2+恢复又较慢，从而加重了心肌的I/R的损伤23。至于细胞外Mg2+可以明显地降低糖尿病在I/R后室性心律失常的发生率。Tosaki等24通过正常和糖尿病大鼠（8 w）的离体工作心脏的I/R的实验，在缺血前使用ATP敏感性钾通道开放剂克罗卡林（Cromakalim），全心缺血20 min，再灌注30 min后，心律失常的发生率由25%上升到92%（灌注液中Mg2+的浓度是：1.2 mmol/L），而灌注液中Mg2+浓度分别为2.4、3.6、4.8 mmol/L时，室性心律失常的发生率分别是67%、42%和25%（与原来92%比P均0.05），因此，细胞外液适当浓度的镁可以减少抗高血压药（ATP敏感性钾通道开放剂）可能引起糖尿病室性心律失常的发生率。 2.6 病程 I/R对1型和2型糖尿病心肌的损伤程度及心功能的恢复的好坏与其病程有关，病程越长，心肌的病变也更严重，则I/R对心肌的损伤也更大。Aasum等5在糖尿病大鼠离体工作心脏的I/R的实验中发现：6 w的糖尿病大鼠在复灌后心功能的恢复较好，而超过12 w，其心功能明显减退，这与随着病程的延长，出现了心室壁肥厚，减少了单位心肌面积的毛细血管的数量，引起心肌的收缩功能和其顺应性均下降有关，也降低了其对I/R损伤的耐受性25。2.7 P选择素 P选择素（P-selectin）是由内皮细胞和血小板生成的一种糖蛋白，通过血小板、内皮细胞和多核粒细胞的相互作用，介导心肌的I/R损伤。Hoshida等26通过高胆固醇喂养的遗传性肥胖大鼠（ZDF）和瘦肉大鼠，进行I/R实验：ZDF组心肌梗死面积明显大于后者（P0.05），这与ZDF组的内皮细胞的P选择素的表达升高有关，因为它可以损伤心肌冠脉内皮细胞，从而减少了Ach依赖性血管舒张因子的产生；另外，Jones等27利用正常和其同窝的II型糖尿病大鼠，结扎冠状A前降支30 min后，再灌注2 h，结果表明：糖尿病大鼠心梗面积明显大于其对照组（56.32.8)% vs(27.23.1)%,P0.05）。通过形态学观察，糖尿病组心肌的微血管内有更多的多核中性粒细胞(PMNs)聚集(P0.05),由此可见，P选择素的高低与心肌I/R损伤程度密切相关。3 糖尿病性心肌病的病理生理3.1 胰岛素和GIK 胰岛素或GIK对糖尿病性心脏病有、无保护作用有不同的观点9，但在临床上，对合并糖尿病高血压患者心梗后早期及时地使用胰岛素或GIK，均有利于减轻心肌及血管内皮细胞水肿，促进心肌功能的恢复，有利于降低患者的死亡率28。3.2 抗氧化剂 1型和2型糖尿病因高血糖、糖基化终末产物AGEs以及游离脂肪酸（FFA）可激活NF-kB，并通过P38MAPK、NH2-JuN/Akt通路、PKC信号转导通路或山梨醇代谢通路等，改变心肌细胞的基因和蛋白质的表达，引起心肌细胞的增生、分化，甚至凋亡等病理变化，从而导致糖尿病性心肌病的发生、发展，如使用抗氧化剂如：VitE、-硫辛酸、N-乙酰半胱氨酸等能延缓糖尿病性心肌病的进程，对糖尿病的心肌有保护作用29。3.3 醛糖还原酶抑制剂 Zopolrestat是一种醛糖还原酶抑制剂，可抑制糖尿病的多元醇的异常代谢，能保持糖尿病在I/R过程中心肌细胞内较低的NADH/NAD+，维持细胞内较高的ATP，促进K+-Na+交换，从而抑制心肌细胞内钙超载，有利于减轻I/R对糖尿病性心肌的损伤。3.4 基因治疗 糖尿病性心肌在I/R的损伤的程度更大与其再灌注后冠脉开放率低或无复流现象有关6。若采用单克隆抗体技术抑制C5a的生成，它可抑制白细胞的趋向性；或降低P-选择素的表达，可抑制白细胞的滚动，抑制粘附分子-1（VCAm-1）与内皮细胞的粘附作用，减少NF-kB的表达，能减轻I/R对心肌的损伤30；还可以利用人的组织血管舒张素克隆技术抑制糖尿病心肌微血管内皮细胞的凋亡，促进其再生，有利于提高心肌I/R后微血管的灌注，改善心肌的微循环，对I/R的心肌有保护作用。31p; 人参皂甙的单体成分是人参三醇，它可以扩张微循环，增强心肌的收缩力，在I/R中可减少氧自由基的产生、抗脂质氧化作用，从而抑制心肌细胞的凋亡，促进心功能的恢复32。参附注射液的主要成分是人参皂甙和黑附子，它可以降低血液的粘度，抑制血小板聚集，扩张冠脉，对心肌I/R损伤有一定的保护作用，但它对糖尿病性心肌I/R能否具有抗脂质氧化、抑制心肌细胞凋亡及其机制等，有待于进一步的探索。4 展望目前，糖尿病合并高血压心脏病是较常见的中老年性疾病之一，而且，越来越多的患者，尤其2型糖尿患者，他们可能经历体外转流（CPB）心血管手术，但由于严重的糖尿病性心肌病变，降低了对I/R损伤的耐受性，因此，为提高糖尿病患者围手术期的安全性，增强其心肌对I/R损伤的耐受力，积极探索心肌保护的理想药物、合理的药物配伍等较好的保护手段，具有重要的临床意义。参考文献： 1Gitt AK, Schiele R, Wienbergen H, et al. 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