《chap7发热4h》PPT课件.ppt

(Fever) 第六章 发热 (Introduction) 第一节 概述 发热的典型表现 体温上升期 皮肤苍白、四肢冷厥 “鸡皮” 恶寒 寒战 高峰期 自觉酷热 皮肤干燥、发红 退热期 出汗、皮肤血管扩张 n 发热：由于致热原的作用使调定点上移引 起调节性体温升高（超过0.50C）。 n体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控 下实现的。 n 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH) n 次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作 用 n调定点学说(Set Point, Sp ) 一、正常体温的相关概念 (Concepts of normal body temperature) 人正常体温 : v 腋窝 3637 .4 C v 舌下 36.737.7 C v 直肠 36.937.9 C 部分动物正常体温 n 马 37.538.5 n 骡 38.039.0 n 黄牛、奶牛37.539.5 n 羊、山羊 38.040.0 n 猪 38.039.5 n 狗 37.539.0 n 猫 38.539.5 n 禽类 40.042.0 POAHT37.5 T 调定点) 生理性体温 病理性体温 发热 (Fever) (体温调定点) 体温升高 (0.5 C) 月经前期 生理性 剧烈运动 体温升高 应激 发热 ：调节性体温升高-调定点上移 病理性 过热： 非调节性体温升高-调定点未 移动，而是体温调节障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢 致热原 调节性体温升 高(0.5 C) 体温调节中枢 调定点上移 (一) 发热 (Fever) 过度产热散热障碍 体温调节中 枢功能障碍 被动性体温升 高(0.5 C) 体温超过 调定点水平 (二) 过热 (Hyperthermia) 过热和发热的比较 过热 发热 无致热原（体内因素 周围环境温度过高 ） 有致热原 病因 调定点无变化或损伤 效应器障碍 调定点上移 发病 机制 体温可很高，甚至致命 体温可较高，有热限 效应 物理降温 对抗致热原 防治 原则 (Causes and mechanisms of fever) 第二节 发热的原因和机制 一、发热激活物 (Pyrogenic activator) 激活产生内生致热原细胞 ，使其产生和释放内生致热原 的物质 (一) 发热激活物的概念 (Concept of pyrogenic activator) 发热激活物 机体 激活产内生致热源 细胞 内生致热源（EP） 作用于体 温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温 外致热原 发热激活物（Ep诱导物） 体内产物 (二) 发热激活物的种类 v 微生物及其产物 (microbes and their products) v非微生物发热激活物 (non-microbe pyrogenic activator) (Category of pyrogenic activator) 革兰阴性细菌与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素 病毒 其他微生物 v 微生物及其产物 外生致热原 v 非微生物发热激活物 抗原抗体复合物 (Ag-Ab complex) 非传染性致炎刺激物 (noninfectious inflammation- genesis irritants) 致热性类固醇 (steroid) 发热 感染性 发热 由病原微生 物引起 非感染性 发热 由病原微生物 以外因素引起 二、内生致热原 (Endogenous pyrogen ) 产内生致热原细胞在发热激活 物的作用下，产生和释放的能引起 体温升高的物质。 (一) 内生致热原的概念 (Concept of endogenous pyrogen) (二) 内生致热原的种类 (Category of endogenous pyrogen) v白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1) v肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) v干扰素(interferon, IFN) v白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6 ) 1 白细胞介素-1（IL-1） n 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞 ，内皮细胞，星状细胞，肿瘤细胞 等 n 属多肽类物质，17KD，作用于下丘 脑外侧的受体 n 阻断剂为水杨酸钠 n 不耐热、70oC、30min丧失活性 n支持依据： n微电泳法： n提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率 散热 T n 冷敏神经元放电频率 产热 nIL-1给鼠、兔iv 发热 n 小剂量 单相热 n 大剂量 双相热 nET引起的发热中，循环内也有大量IL-1 2 肿瘤坏死因子（TNF） 多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生 和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单 核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人 工重组，具有相似的致热活性；不耐热、 700C、30min丧失活性 。 n支持依据： nTNF iv 发热，可被布洛芬阻 断 n 一般剂量 单相热 n 大剂量 双相热 n脑室内注射 发热，并伴有PGE 3 干扰素：（IFN） n由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用 的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关 的是IFN、IFN；不耐热、600C、 40min可灭活 。 n支持依据： nIFN可引起人和动物发热，并有剂量依 赖性； n可引起脑内或组织切片中PGE含量升高 。 4 白细胞介素-6（IL-6） 由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的 细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱 导。 n支持依据： nIL-6能引起各种动物的发热反应； niv或脑室内注射IL-6 T，可被布 洛芬和吲哚美辛阻断; n动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的 活性; n用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时 也抑制了IL-6的. (三) 内生致热原的生成和释放 (Production and release of endogenous pyrogen) v产EP细胞的种类 单核巨噬细胞 肿瘤细胞（白血病细胞） 其它细胞(内皮细胞、淋巴细胞) v产EP细胞的激活 LPS 脂多 糖 LPS结 合蛋白 产EP细胞 Toll样受体 激活NF-B 启动基因转录,EP表达 n内生致热原的产生和释放的过 程 n第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞） n 发热激活物中的脂多糖（LPS） n n 血清中的LPS结合蛋白（LBP ） n n 可溶性CD14 n n LPS-sCD14复合物 n n 作用于受体 激活细胞 产生EP 第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞） LPS-LBP-mCD14复合物 激活 细胞 nLPS n 跨膜蛋白（TLR） n 信息导入细胞内 n 激活核转录因子 n启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原 n 三、EP升高体温中枢 “调定点”的机制 (Mechanisms of set point elevation caused by EP) (一) 体温调节中枢 (Thermoregulation center) v 正调节中枢 v 负调节中枢 v 正调节中枢位于: 视前区-下丘脑前部 (preoptic anterior hypothalamus, POAH) 冷敏神经元 热敏神经元 v 负调节中枢位于: 中杏仁核 (medial amygdaloid nucleus,MAN) 腹中膈 (ventral septal area,VSA) (二) EP信号传入体温调节中枢的途径 (Pathways of EP signal transduction to the thermoregulation center) 体温 下丘脑体温 调节中枢 体温 调定点 ？ 产EP 细胞 发热 激活物 EP v通过下丘脑终板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) v通过刺激迷走神经 (via stimulation of vagus nerve) v经血脑屏障直接进入 (direct entry through blood-brain barrier) 1通过下丘脑终板血管器OVLT 作用于体温调节中枢 n OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH ，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，对 大分子物质有较大的通透性 ； n EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体 识别结合 产生发热介质 POAH 发热 2迷走神经向体温调节中枢传递 信号 n依据：切断膈下迷走神经后IL-1或LPS 不再引起发热； n肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。 3 通过血脑屏障转运入脑 在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、 IL-6、TNF的可饱和转运机制； EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩 散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。 EP M M POAH 神经元 POAH 神经元 视神经交叉 第三脑室 视上隐窝 OVLT区 毛细血管 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢 (三) EP升高调定点的机制 (Mechanisms of Set Point Elevation Caused by EP) EP POAH脑腹中隔区(VSA) 中枢发热介质 中心体温 内生致冷原 发热中枢调节介质 n热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢（+） 散热 n n 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢（+） 产热 n发热时， EP作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定 点的改变 n 正调节介质 n 发热中枢介质 n 负调节介质 v 中枢发热介质(正调节介质) 前列腺素E2 (PGE2 ) 促皮质激素释放激素 (CRH) 环磷酸腺苷 (cAMP) 中枢Na+/Ca2+比值 （1）前列腺素E n支持依据：PGE注入动物脑室 发热 n EP注入脑室 体温升高，脑脊液中 PGE n EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE n PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液 中 n PGE也 n不支持依据： nPG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体 温升高，但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高； n将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响，1/2冷 敏神经元不受影响； nMIP-1的致热性不依赖于PGE。 2促肾上腺皮质激素释放激素（ CRH） n分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介 导非体温性急性期反应。 n支持依据： nIL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使 动物脑温和结肠温度明显升高 nCRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 n 或CRH-R拮抗剂 n 抑制IL-1、IL-6等 EP性发热 n不支持依据：TNF、IL-1性发热并不依赖于CRH cAMP n发热时，脑脊液中cAMP含量升高。 AMP cAMP 5AMP 腺苷酸环化酶磷酸二酯酶 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂-茶碱（ theophiline) 能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发 热效应； PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则有相 反的效应 给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热 。 4 中枢Na+/Ca2+比值 n依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 n 蔗糖溶液 体温不变 n Ca2+ 体温 n 降钙剂EGTA 体温 cAMP nEP 下丘脑Na+/Ca2+ cAMP增加 调定点上 移 v 内生致冷原(负调节介质) 精氨酸加压素 (arginine vasopressin) 黑素细胞刺激素 (-melanocyte-stimulating hormone, -MSH) （1）精氨酸加压素（AVP） n下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛 分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末 梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在 下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰 富。 n依据： n把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和 IL-1性发热； n在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体 温调节的效应器产生不同的影响： 25 加强 散热 n 40 减少产 热 nAVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用 nIL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮 抗剂可完全抑制这种解热效应。 主要是通过 V1受体起作用 nAVP参与体温负调节的可能方式： n发热时，VSA、MAN分泌AVP AVP 受体V1 POAH整合神经元 EP引起的 发热 nAVP抑制产EP细胞 EP合成 nAVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 降低 OVLT区对EP的通透性或结合力 （2）黑素细胞刺激素（ MSH）（最强的解热物） n依据： n 脑室内或静脉内注射MSH都有解 热作用，并且在不影响正常体温的剂量下 就表现出明显的解热作用。 n 在EP引起的发热期间，脑室中隔区 MSH含量升高 n 内源性MSH能限制发热的高度和 持续时间 n MSH解热作用与增强散热有关 发病机制示意图 体温 调定点 OVLT？ 下丘脑体温 调节中枢 皮肤血管 收缩，散热 寒战，产热 体温 VSA 负调节 发热 激活物 产EP 细胞 EP 正调节 POAH (Febrile phases and the characteristics of thermo- metabolism) 第三节 发热的时相及其热代谢特点 v 体温上升期 (Effervescence period) 产热、散热、产热散热、体 温上升 v 高热持续期 (Persistent febrile period) 产热和散热在较高水平上保持相对平衡 散热 、产热 、产热散热，体 温回降 v 体温下降期 (Defervescence period) 1 体温上升期 n调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激 热敏神经元抑 制 n 冷敏神经元激 活 n 放电频率 散热中枢抑制 n 放电频率 产热中枢激活 n 皮肤血管收缩、 皮温降低 散热 n 寒战和代谢加强 产热 n 体温升高到调定点水平 n热代谢特点：散热产热，产热散热 T 2 高温持续期 n体温升高到调定点水平，表现为：寒战停 止，出现散热，产热与散热在高水平上保 持平衡。 n（皮肤血管扩张 血液流量、皮温 病人自觉酷热） 3 体温下降期 n由于发热激活物，EP，发热介质消失 调定点下移 n 散热 产热体温下降 n 问：热代谢特点，临床表现怎样？ 发热的时相及热代谢特点 典型的发热过程分为3个阶段。 37C 42 C 体温正常 体温上升期 高热 持续期 体温下降期 调定点上移 调定点恢复 (Functional and metabolic chang