非典型抗精神病药物的新发展.ppt

非典型抗精神病药物的新发展 四川大学华西医院精神卫生中心 一、概述 n新的非典型抗精神病药，在化学和药理学 特性很独特。由于有疗效，而没有锥体外 系副作用，被称非典型抗精神病药。 n典型抗精神病药药理学作用阻断多巴胺D2 受体。疗效控制症状，减少攻击，降低病 情复发危险。 n该类药物存在较大局限性： n(1)对阳性症状有效； n(2)对阴性症状疗效有限； n(3)对认知缺陷疗效小。 n副作用： n明显抗胆碱作用； n性功能异常; n短暂的运动障碍，以及长期副作用。 n用药初期，急性肌张力障碍，后期也会出 现。继续用药产生运动过缓和僵硬，“继发 性”阴性症状抵消药物疗效。 n新药疗效包括： n(1)有效治疗更多病人； n(2)治疗范围广； n(3)锥体外系副作用减少； n(4)不会使催乳素水平升高。 n非典型抗精神病药的广义和狭义解释。 n氯氮平1989年批准使用。于1994年利培 酮开始使用标志非典型抗精神病药使用向 前进了一步。 n自那以后，奥氮平和奎硫平（思瑞康）也 投入使用，还完成舍吲哚（serlect）和齐 哌西酮（zeldox）临床试验。 二、药理学和药物动学 n受体特征是用药物与各种神经递质受体的 亲和力来表示。 n抗精神病药对所有具高亲和力的受体有拮 抗作用。 n各种非典型抗精神病药药理作用相似。具 有与多巴胺D2受体拮抗的“抗精神病”特征 。 n该药物对各种胆碱能受体、组胺能受体、 去甲肾上腺素能受体等亲和力有明显差异 。 n曾有人建议将非典型抗精神病药分为“选择 性”拮抗剂和多受体拮抗剂。 药物阻断各种受体情况 受体作用可能会产生的副作用 多巴胺D2受体抗精神病效果 对阳性症状有疗效 锥体外系副作用(IPS)肌张力 障碍，帕金森神经功能障碍， 迟发性运动障碍，内分泌变化 ，性功能障碍 5HT2A受体锥体外系副作用减少性功能障碍 5HT2C受体未知体重增加 组胺H1受体未知镇静、胃口增大，低血压 毒蕈碱受体锥体外系副作用减少视力模糊，口干，便秘，窦性 心动过速，记忆功能障碍 1肾上腺素能受体未知体位性低血压，头晕 2肾上腺素能受体未知药物间的相互反应 n有效药物都具有阻断多巴胺D2受体这一特 征。 非典型抗精神病药的动力学特点。 “典型”药氯氮平利培酮奥氮平奎硫平 等效剂量2-1005014.080 达高峰时间 (h) 各有不同31.551.5 蛋白结合率 (%) 75-99P2-P5909383 活性代谢物多种无有无无 肝代谢酶 CYP1A2 CYP2d6 CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 C6P2D6 CYP3A4 半衰期(h)各有不同10-1006-2420-704-10 n半衰期长的使用次数少，达峰时间与副作 用产生速度和持续时间有关。 n氯氮平对5-羟色胺2A受体等有明显阻断作 用，标准剂量300-600mg/d，对急发病 人可增加900mg/d。 n利培酮阻断5-羟色胺2A受体，活性代谢物 9-羟基利培酮半衰期20小时，一天一次用 药有效。 n剂量范围3-6mg/d，大于68mg/d副作 用增大，饮食，吸烟不影响药物动力学。 n奥氮平对5-羟色胺2A受体，胆碱能M1受体 等有较高亲和力，剂量范围10-20mg/d， 半衰期30小时，一天用药一次。 n主要由肝P450/A2和3A4酶代谢吸烟对 /A2有诱发作用，降低半衰期。 n奎硫平对5-羟色胺2A受体等较高亲和力， 半衰期短，需一天二次服用，剂量范围200 -750mg/d。 三、临床疗效 n精神分裂症具有三种症状： n(1)阳性症状； n(2)阴性症状； n(3)认知和神经心理学异常。对每一种症状 ，各种药物在以下方面差异： n起效速度： 睡眠障碍、攻击行为改善最快，阳性症状 和注意力分散缓解速度稍慢。 认知和情感方面，注意力改善，需要用药 6个月以上。 n有效人数： n有研究非典型抗精神病药疗效更好，有效 病人更多。 n对首发病来讲，非典型抗精神病药比传统 药物更有效。 n传统抗精神病治疗无效者。 n氯氮平能更有效地治疗这类病人，利培酮 、奥氮平对传统药物治疗无效病人也有效 。 n阴性症状 n导致阴性症状可以是疾病本身（原发）亦 可是治疗引起（继发） 原发性 精神病阶段 (与阳性症状 有关) 缺陷 与锥体外系 副作用有关 与环境有关 与抑郁有关 继发性 n对于各种阴性症状的病理生理机制尚不了 n氯氮平能缓解阴性症状，没有证据证明能改 善缺陷症。 n利培酮、奥氮平、奎硫平改善阴性症状。一 项对原发和继发症状比较利培酮与奥氮平效 果，原发性症状改善明显。 n总之 n -非典型抗精神病药明显比传统药 物更有效改善阴性症状。 n认知 n认知功能与阳性或阴性症状无关。认知缺 陷易导致社会功能受损，神经生物学其他 尚不清楚。 n典型抗精神病药对注意力和注意力分散有 些疗效，一项研究非典型抗精神病药更有 效治疗认知功能障碍。 n不同的非典型抗精神病药对认知功能 障碍治疗有轻微差异。 n抗胆碱药作用会严重影响记忆，学习 和其他认知功能。 四、副作用 n锥体外系副作用是治疗过程中的一个主要 障碍，因此很难在取得疗效同时消除副作 用。 n非典型药物在缓解精神症状同时不会引起 锥体外系副作用，疗效剂量和引发副作用 剂量间差异，预测某药物发生迟发性运动 障碍危险。 n利培酮在标准剂量2-6mg/d引发副作用机 会小。剂量达到16mg/d引发副作用的危 n奥氮平和利培酮的研究，奥氮平引发锥体 外系副作用机会偏低，引发静坐不能机会 一样。 n奎硫平引发锥体外系副作用最低，剂量范 围150-800mg/d，引发迟发性运动障碍 更低。 n锥体外系副作用会增加迟发性运动障碍发 生。迟发性运动障碍不会导致急发率和死 亡率上升。 n锥体外系副使用后果，会出现类帕金森病 的运动障碍，加剧阴性和认知症状，新的 依从性。 阴性症状 迟发性运 动障碍 认知障碍 依从性 运动方便 的副作用 焦 躁 锥外系副作用 使用非典型抗精神病药时避免出现锥体外系副作用，应考虑 降低剂量或改用另外药物。 五、其它副作用 n非典型抗精神病药副作用发生率各不相同 ，根据药理学特征进行预测。 n非典型抗精神病药不典型抗精神病药的副 作用 典型抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平 (奎硫平)思瑞 康 精细胞减小症+-到+000 副交感神经阻 滞 +-+-+- ALT/AST升高+-+-+-+- EPS+到+-+-+- 剂量有关EPS+0+-+-0 体位性低血压+-到+-+-+ 催乳素外升+到+0+-到+-到+- QT间期延长+-到+-到+ 镇静+到+-+-+ 癫痫+-+到+-到+？ +-到+ ？ +- 迟发性运动障 碍 +0+ 体重增加+-到+ + n氯氮平总体副作用明显，抗胆碱作用，便 秘，唾液过多，镇静，诱发癫痫，粒细胞 减少。 n利培酮副作用嗜睡，体位性低血压，静坐 不能，体重和催乳素水平升高，因此，每 日剂量控制6mg/d。 n奥氮平副作用，嗜睡，体位性低血压，体 重增加，转氨酶暂时上升，催乳素水平会 短暂升高。 n奎硫平副作用嗜睡，体位性低血压，转氨 酶升高和体重轻度增加。 六、非典型抗精神病药使用 n用典型抗精神病药治疗疗效更愿意选择非 典型抗精神病药，副作用少，给患者带来 好处。 n非典型抗精神病药诸多优点，可作首选药 物，中止治疗的人要少得多。 n坚持治疗、防止复发，避免住院，病情得 到长期改善，延缓功能恶