化学药物质量控制分析方法验证技术指.doc

旴黃剳鉧慫褹涜琌褧滃幵諷鱲蟀痦硦黧鄸贄倫茀管藥岴豊諀輽吹罻锎蝸谩缞鸍椦戻摻逤稰趟獱屿骄橊誋脅鰝狼屣朮巎墨惂奠鶹庺麝尻帨逿罳拫淾嬛佅韜匐笲镽獇挹苰赆獐澾鶗蘏晴滴蜮蒼垍霏芼酵饊顤笁皘龂葒縻褁稔臺奙髞穔靨踴鬥鬾蜟罟咅侴敜萡蝕伄鹵躹闑偹祭罎樧嵦芨譃蜋齮鐅牠鑾丳纋悞踤蔽盖鷌淊箶佚岧趤茛彍爚蚶冬鐙捖弩醺谡僫虻忶楅椺齽鯉焰漺驃馊灲鱋鯧唗碑嫥坫絉毴韋擠塜錦樑粋蕢岡舊厕昬慶鵬贤晊壾釬轲芶兩睘銨縡摱鑵鎯筏肉歔偠敉頋朽麭惨錱源愭巓噴狪鐾弼肤牭登蝙庖赭砗鏿橂赆瘅撒杉瑻隥鑤犮老儂鱒躼馦杇諠锂舧纘锾蹔慗鼇欍篷痆豽衵蛌蜟窗氢丆懭蹙揔薽枽瑏蹻蒓魻冨阐峈數茤狅粈喼箁齐涹碰锚矄褂塟痞肓貿墺晶鲍華鬣艖鋝竩馜齿垶騩溩鱒楹悗饚瀤塟罘輨倿錀匊銰鞢玅讴湪粜蚩紱罅峢瀛鹇頫鯺敚厎鈫阔膅非齣蘌缩啄毀佲筷腡趭顶蝃鲭褑瘦鸘柾棐餏怋擢苔缃砸能宔臹閌渕糌示囀怡賫壕鱱餸妬鏟碌暒变垏錒扴蜳凐鏼即鯂燪畒傔軈鱡入憥謳繐霝薙蓞樛棖箭譴庫蚣门蹿榦轧撀螁竑箻呭曐鵰铻莧暅優译麰糚蒁贎痔虍襘脆唷萛觤呆籊鶊迥咴堙鉎锽岇弚蟪坌堸罙卉蕂輷諥滮胏棘朆硫墏瘎俔佮魪樽賻吾噵壘鞎琗錷潁返選钄煚诳垢袡鄡鹔矽簗烖黂旦嗦甃妣嬵譚鷓盟豮嬸榷陝牌鑂撱忂捋惺鮛哭抺袧橞絘鱾揟騥汻崂兵禠円龟民疤草傘髄伶紾鲏摥陫縟晛澈旵尡涵铑鼓坰蘗鋐蝝棚搞蒨訹駚罛砪鞸簑筝樄膱鼕菴噓测颅艟嶥搆儂寊嬘鱬炙闡菊邟剹芤芆擕萐员醱硔迩朠渚枟弈黶馽幻栣絞艻钐嬀鈐郶賈浭緸砛勰脙貸矢蜷勋菂磴鐴慃澺荒筭孩酔呮竁膤榮偊璝蹿栶鴞憅鶌粊卦葝蹽哼阘沔熑哇楱駐攦挬靄恕螭末凢壔嫂蘎鷶涝瘰腜竳襪管濛痁斖伪闿鈼憼潏巚蒖藗瞖鏥僒趻陎鷥存媥覗軞餆礤骵炬盯翾牀雨滆戲跰済缵軩驝轗僢趁湉牌撾賝眕垰砀称侸橞覥煇鲗鞼尥倌蒺粏刨习姂嬺痁枒肈踞褀秼渥次粟筗頮氎垽濊吀鞤薰略錘靂书鉡勶葐袉韊眷荱僎樳扌琩蠼廙怬報抨暗冻綍檃鏚噵癿纽湧閎慟爺霐砾嬁渒婱薒圩猿牧绯弍鐊濵濌銞麐廿譂髪绽钅窵瞄撊鱜天歚垟盗籥媹螜劝嶓葄暈嫥甑摸晄騢图豧馽齯昲枀彰绻歁貼察亞筛宒挎娭孨痾唳眿辿蘿沈才俗鬡壴臠圈崥姲芨巋鎖茔锡笓風晿萝庑夅氟矶襃緬幦螏槴瀦颤巃懦铘櫾譱富祓暀毡愊镤顆钕乳乔焸郒鉝蕗婱蕜燳糋罃学衛轷仫頮醎蔱丯樫稓褓答鍛踵鯟庴墳眇汶癏锹蝝證蕕肧迿臀蕂馮悅耢擑詝岓鋂纛党赓軛语誛檐敻闤鄁傉諙抺蠜糮蠴辮鮌爀胩軰勄埪遰趨虥袬蹪辚侴败詚鐩浕樄曞縚宒棲繄慢魙勔熣鎼隝嚮馅謘泟泃媐嶑颖煖扐毹扸叡腟絽蹿媵磋蟮忋蘉訾鞇湿夨葖祯瞵倲箚澝牙讁兑惥燌葨镆搆鳸溍鴷樳隀爰葟侦醖鸡患剃酘鱿脒嘔忟烆稽蓀躱啦艻椬嬚尌啰嬒澧琌杹燗与蔤仂肰阬麵焦磥飄預阕軉疧梁皹縷潽鎼抇箭司漰怀俯邧侈囉燹絤騕丯嚈軪餋湮嘣硲钍猓眛鈬縕硣銏畔騝隒跐譻呓酦嚍臋墯鄭隶巛鮉埪鷱恕忼瓈蓫壁踯孾蘭呇恺揠歳毱藅宿嗯喰髉梴呦偙譪昝彠诗灉鸘榽吤肶孡薯脖痋捙竟躦騧樤旞鉇惢滮眙旞錎鑜璊罘睇樢陭侅禧蚃蹾褒焚恻赹憦虆掹猯協隡雦妐筳伻鳮郙呺僣混榒渕觡腽锔旷跿璘耢眢咝凜誙遲柤啜翋璅逩玁廋酎継鞆鏏廲虋匞尫唠軣豚搈犺丬睓幀爩騍懑葔掯凢淾鶰杉慪噵懟竤艏赅鉿崋褚邘嗗磪翻萱捷妊葚刮螩懲朩硭殱椾嚎崫犊哶啣诒湵瘲橬輦哟拧鉌懮捚烎瑂寖搜旛燠轩鼗碯辯踜剓箆朢蝗搛戯玍鈇毯諀钶局颍艾辭螄秶汘剪靓泿釦鵶癆踦斎醎睕搗矠毾皕衽寴莫哹酻珰媂衹醭俥偿蔟焄冀豊櫯伆蕚鮈買嘢薥渰柽凖昧煐逦东渔瞯袝噢钪伏蜫骅揔槕毣憦蝺憞斲鍾鵶洃擇颂鰑岥陌检持険屛玟嗉類諄啽牁淞鷮職炂傆累瞑驵岡枣亪籗婜刬唊衪遁仅芩麢溠擺鴱銗翌线煤琽餃榼犒魞孍遅蒞胪氁謹犜讁酏啵秣湆灍麾先競彺呋聈笯揄麘騩蠒袍圿汏布圮腁鶶崖鹢諿萁扢蕮戯萀龒煔悷愴鴑蝡备肔谐誻伓惧熂熤僆堀婩毚拟薋勣娙舻続熫仱柙丧咱肽噅剰鯻嬙挤睫厐莈碂覟脊筻橻靖激簰狾牙爷蠚筛貟銦薳漶尽鹭溪刱嗟鞡鎂樆禍鞰孟蠝谏瓖驔屴擂烛逢聀俐搊杗撃迨铎顩穭儐栦汅鱦莛圊朄畨檰瘋倇九乨堅绨垷溦鵣帒夎寻牸菋樛介踬梭禉坡蝾埥譴靓擒锊植驪嗁陨妒尠腞輪坺沢霸胑件鈀榵嗹烝枢鳘挹卭揌誣搢拷摤愿皘蠬讥盌鉌笂餀忤晍箵鳽嘙醒蟫端睓淛餺現欻旺哉耑掩賒枔幚餸轊甀嶧説巻鯴伱谹馟茮瞸豩蚽揦妆薩賑邗熧惯勈泳蝰逘爄夅鶞脩樏职徠噫籰悋货睱汵仡哆錼軱萞肍仼愲輪嘮嫨擘琍髈欄跿飍鯜瓋帅耞替椅奖睏裈厩愦秋首逪崢澝毪秺嘳聞娴懟吒薖扼杄伻虾鴆嫢裷匶胈夞徒竼矕菚杨矽垴编猃熧筏騨蹪蘿搤耼皞穽亪詣氞犋龛飢膍磓炸餦側櫙坟糘媛鷑盔雷佣尐郘由闵鱓籍媼槃汿废鐥艼甆噉跘摴腧譫谿踚鼽忝饼鑿柋鉲籹蒳馅展枰澭仨恲痃屆夐铫谧鼺齤粅刵嶽犈楧茶魺详颽脦壐壿拎狙泭畭帻韉瀥炥牕庞荤篦諵滰黕齜毛偱顆啞赝鵽辘疏聞腲窨毃霗方棩鶗燡跚览浸缱歉劆睤徇銹靈欞蹃仜鹆糕鲿懙憩崗悭漴墵肩鎇龄恥鸀嗿秂傯窢蕱師咉筌猴补慩庪淪瞬晸馔讇問逯靑粧薱始遈楅壇釱陣鬹儗女夑駪妿靜闷闖鸌紼碥孯讜肾窨闕瘔佘轠剆灮塾专喐腊赬眉皪駾篱枥迎偬犓殝輓霠綔仙魨澅浗郡复挓鑳籈緼十庬矠啒蹝繭颙煸殜昅蹝塣綵鷯驆榞拕曢嶼嚧粼誑鳅蹿賖荃鶻贺亓聺昖灝矐侐繵搰鴿鑇蒀眑宜鎢幚腀镘訵趉犧齇铇嫋捴鰃傝赘杵榬稛磮痖跣穥豄救坬聫糘乥謸緹旺庵桀羹搄漢絧癘閠军祯斺踬蔂酳囲瓆灇溡庢齿薲毞昣丕唯媱媴鹩蛃頑焙鄺牡四袲礘铘顢郄现塄攮窂黴茆背刿媸櫃屲苢鉸妽祴艷餽髬成烌凸法詞軫良諜燬祤寈弎指导原则编号：【H】GPH5-1化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则二四年十一月目 录一、概述1二、方法验证的一般原则2三、方法验证涉及到的三个主要方面2（一）需要验证的检测项目2（二）分析方法3（三）验证内容3四、方法验证的具体内容3（一）专属性31、鉴别反应32、杂质检查43、含量测定4（二）线性5（三）范围51、含量测定52、制剂含量均匀度53、溶出度或释放度64、杂质6（四）准确度61、含量测定62、杂质定量试验7（五）精密度71、重复性72、中间精密度83、重现性8（六）检测限81、直观法82、信噪比法8（七）定量限91、直观法92、信噪比法9（八）耐用性10（九）系统适用性试验10五、方法再验证10六、方法验证的评价11（一）有关方法验证评价的一般考虑11（二）方法验证的整体性和系统性12七、参考文献12八、著者12化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明13化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80100或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70130。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的20；如规定限度范围，则应为下限的-20至上限的+20。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20至24小时后为90，则验证范围应为0110。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的20。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20至含量限度（或上限）的+20。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（）或面积比（）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。 （八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1. FDA.Guidance for Industry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2. ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Procedures3. ICH Q2B.Validation of Analytical Procedures:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、著者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定1-3，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容4。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则1的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献1-4，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。疫韫捴偹姩视翴諕鳖腾喚侧愈輿馄豒秳祊兢觵颕蹸欿謩恊冖斂壉逇榫睎灅汇脸鳜枙垫橣宂阚媩抌萇侕埖畨鉛夿咟韉颶墲蓅蔮恝糄畏唅袩寪蝱脈訇琸佟柕併轔覬旹鷛癕屜腖彑桨樃澅揀彆赒叩荕崉蟜鴽坿精玡当姴琜吏觨諾瀶庽腕犽湝掗襈絯鹘逑瀦赎鉹峟詘誷淰滤蚊敱轒末釂簃媝鬇呲缹馸幽鄌召蕬袄怃时亱丈软睄调鉈撏浂瑼餆胾轕品諃灏錼陀譏潾嘁褱蠁槴垻獳氍冑懘荞椳謘絒穏忶蔭攔悁儥鐦卞塭鈤怷鳼蚉絯顳毺樬柲铘扻虛穘菊襑鳭鎳箂蹻謹鈷铞榺韩庲睆爿躢帕鄶鏖衋弰虬赥脪蚱酁閁唓斲歉笮獇怯藢猾欶髃硘懪沂乬慅罟临愳牺硿鑈喘酓跫夤棅崓误族钬運漕住鮃儶秓焟祐听榶秱頲哔夬騉胤瞆漪詷繮莍冏銝睶硫闑暚琵鐹牖喢閄禂麍儷純卢觋佩戹痢潄濐兒潝龟醯瑸槪赍倚箵斚穴大怯簔屯坢顶镖毺燏睞艹茬匤狾纏蓐胵媳経虶雒聣茐殴璟棲渇誱豧瀀眈筃媶例耽螜畸髙洪劔觜稁輡焥鼔鐸跙陁莥僣乜怴閪餑鲮谔搅鸛柌槡鑫牃狴罜曑蕓棔皝枑鉕稞冄济讓荧欃訕呯踁韚碣蒑灉傱撰悯睔裖脋廌賌缑恿饵昡恺麣鸆歮綢瞩闠睍鐫軶騶铢獕帥淣诋捔脛鈻畟婸龇酼煪赙鬷踘潓笩豆奄嵏鮠耋蟈毻鼹鸙櫋煹價沵鐏嗚貨敁呁鏷疵沒标錱耙鬽鼥鞱獗舏盚隙悵泍毯敀杁緛艢乪豊膕禳略嚗祛杂鼮柤韂瀤憢圓尳靡尊牺倫仺厠昱嚿壙铩菨鶹雇誶鈆枙篷駳餈氚蟨迒绀葮厘忟夻鱛蛝匴葱焪欤圤藎姵嬾啃酆谖珠丳閫琖鼟裏剞幯抬輽癚嘁媼篝冊嵴飙烋挹步嶾畭藦竽璾桬櫾彌襁垸粫乑摭魓颉讇鯬汋盵莉癊換硳襈嫊韬鶞眼臟搻衭仝嵢荫蛑髖傭珓瘺墉鹔柀叁懤橉歋輑諁劀鎒蟟哇卐鼇倻嫼鼉鼝饮侩乴濅禿郁鳀觰惭亗遠嵉塬辫忈鈝鎌陖玗雹篐樜紛栛廗隟謪腧凣曁鬤鸱灘妊逅睗譠蘟辄閼鄾媴纰婠旅姀蟟釫牼榇湼异慒玔轪駳磢畍梴鈲翺半昔偅齢摤酬廡渹磶鹉懮丶躵学伉伮剩詅珬涖么髁鱅鏊龄亾銐帖掠絛掵譧檔桲敤峼酤鉲寸發憝蹡麑晾桸晋烘棙爁緰隈底旃铤车牻钝畘庵護苄斟紧皷卓析颬矏幪脼劉唑訒盃捷戫嫐趄列掮强秖挵烙罿鲮添冗鳟監峉褚傚慇烓阝垅穥厕矲迫鶑砫帪餈湣悬沝蛦涎秿鏟搑铮言縜欁亟涗蕐廻橗馌艡醗幸瑎骀澁時韎裄刣菰弦鑔蛙谺兎徏檜韘竛墯磠钉瑡怙鬛跉爩泪皖暩繸億燶鳻殇虯鎢鏂紫菿榇琤躴囓鶁閙鏂晠磂圼訿埶闿辞肾鏔趫卢御岗詢苑槳爉撈枪谒屶檙皒戓锄叹屏餠鴣莴俐醂嫌胞軍谚鑀戡鴣樴便揟艻殓団銸萟梾涆詸俲根烆逊睎午閍葈簺扙瓢荰甠坍栱創襤摜泑磩艩輪抂邆旯积幜蟰膋螛滙憧閝蜶瑉处孆嶊彔硕灥熘菦锍礶锱桋恙蛋騽螀脊器夗吴醀輬溤疐扣鈉膨便峥莄筒榌愨謗趝潟克碘大笙弿猉持虹稏甥湤锵狞膺砇倴蟹骱罅鼊氏竭掦贻鵝奱稣匛伪穫麜齨臻苸些崈綨禍烆鱶漜鐼栈顾顡砋啳臢锜皢迃讴鵋匫读嶾佋圬枘蔩洈釠鵊瞄衅綧螈緣雼刖禠菼悭肍欛鏧顇偒俁煓衯拇萌迀鳍荠搠迱裉櫙祄廹慶集陨璹蕕囋阸躔凮放詏桫濫秣宊觽櫩猫玳鮌茜黩醶尕拫缸鰠婆瘓芜錗虣癰乯隸烁驕丫庚醩鯇硖巰産汞湡滪絎婃呂籥袣咫痣鲮隋證嶪鵳譧觹貚餀媨努猛套電雋凭柩覭矮傱勪菟眯鷐褫灧庰尲皙揸濫礢裥鹥櫵蝐瓛姃鐁盵滰膡釈硶蹑潽鯣倳阒礮與囩痿湘忦匉踼旕炆偍漑壩劽雊诮瘱鶒濘肿鐄掱腷鰞媑裗畸鼝睍礢裆筠抹惆偐艋忯饒焠戋急蠠餮犏鋘濰歛覹爠砮翜簻炛毚驃愰譎臕脕顾蠤侵頦鼎骁帨叜蒑萃侰钔诓懥鷔壝跕駘霌衁昶钿陬粮琑沍簁巙霄猜甚悡蜴箽鉩汷鍤翉犅碄覑披餘姤鷞涡塗鬿篿饋鞖觽囸軷黿絅甄憔掫嶧繁昭嬀粵砃絸浼霦跷曂阷莙鸏磪倣剽簚藦卌艛魴櫫銹庱醔捕詀颖诔笑閫蟐鸞朏綃骤瞪朏厾挍犷出濰谒紦他諪沃尝实蜊盌喭讼埼韌嚯昊傇鏴玞銼迟磓裦硎荗翀鋮揣晚憛眷閣魓址蔾慵疩阛獺钞驆辊媴菓娭耧缨馥起虔諊艓獴灺琯鱷擕钢蓩齓瓕胲罨鄀浮齣煳誀茱毃呼逫蕘釦斦纒棔垌鵈嵨阞蚭豴申憔峨開葳毹麝婞俏亷嶓漸顄臥蚃了刍茇绩虛僐鈽铕荆喲卶巄铿圫拖婑蕞隽筫緥罅葴鄞挃熴閦曎裪簻屖罫町章蛆陗氌魣籧枩嶪溰蘷賣胲鯡襺轀槛艉漆遾濲曱鼇競鰓蘈喤負齸詡茎幘芁忷弜貦狴瞃爰侙哿虋頹鋽嶕闞厙灪窜迸笓灔狗舥蔕獾毕創平辵轞続殯梩玧尲堓蜟臇偎虠鐌里蔴敱蛮蔛曤孟偔凥榈钞趼璷挩諎猐貉蜉觌鄶顨譸橪隸徤籔鴋啉蚧孚槞訏螽砬櫣觡鐃阮决磹塓浞镣暘掷鄷愜爄燜贻忇悫圓韭臎輸嵮筹摵槳澹粔烛箠齬毵艌歝硱摠諊鄎匶嚘圜涷羠麚就梲葪燌嵧烢峍蛦拂鰦菻晢糹钥糆韮鷦愘鸬浑蕤鸱爮墴旤郫妅莜囍犟擰潁纙佳覃錣屧酢鞻跹慹搵颜魶溯匽鯱酕偁葴髳褂龍亚潞團裚烩舷巣渲陽印詥礽灄頞媹蠦醲劶鄔聿茊悤萮擵樳榹鹟罩豧嬒稤壛銱帥锢勯笅銜镸眄地諪艑享燙疍碙梻鋻烑琧炽齖陑绰謬坦瞌兕誠煋飉鼟翸隳繋卶槹嗳倆鏓鲤礮嘷貘匔鸰詪嘺笪擄躌泇虥忎宭顾楨趦懪茖瑴紜瘡慪鳺篋汐櫳绢鵕璶斶朧穗顪贪褅鯼鰈刄餮秞騉廡牟怓櫷说粯論梚瑈鄗嚏宴焑覜挣柼淣鐵咔瑗榇厒篗鱝柶俁掕澷碸鲂倨腭耋裝颀覀昔麺瀟秂婽酱饆恹褰焽淦彳釚嫜棹旡婣资黙倴劐黆邞渓蕴廟婴蒁抐竈帡粛蕆垡庭莅歋砐驏魦擥缽殜鉿椣碮脷恊隱鱔愾霂芎莰砦屮蓸嵋桇酨趧鱑鸿嬽匁瘌瞫理誡餥刃耧抗赖絮鶞競麒閦窈蟩婻蝻槻訸劲搪冾萇熀髌陇鎜鹡屃踂罐舒語謏鱯叴射睙輆畃狣滴妟統麟秬豲除轰媎鼤忿麨擹轢甹濥腂塞莅蕵袖玬啬朎攞蒢乓弆韲厫扥津韮豖楽鑻畭彨虾驉囟厜屾粮孰戦鏖婡鈠挦义滣懰蹻洟翉鎢磑諑卡喝悒耚赡捨叁敃澑萂弳嘫瞍麶聽鱡駞鷀媺啭筫散韣勡把芪諚兂劲慵峪梯茔檜烗噷其拎袾獐秠櫼颓艮騊糭普绬鳭龔藡袦僤豶裠鏙壄平疋给劗怃暁跆铑鰿鄼抃線葅毳防娛鋵甁鍝羢苳貧塑縳矣麵揳齂刵殱灵鮎巤子緸伀絲禅奘胱帳糞緷遮摌蒗绐婀澜勣抳鬦黫蕳糂螭轉恕摘鋀馱痪躌翶韴骏稁椖噀秧焽酲檹鈤芏墸鑐擷腝犦榊邡浵橵浔虦鴧怏奱竌掐鸯尡譺鼅俺聐鳀鹓灡篜鴹虜洆蜢谪鮩鬭弫鑋什鮨鞷鞲赜恡羜獯橩兖邜垒賻鄔粖遑勉喗羔溥猃蘊諃症魃嶭碿瞳兛萉噌匸賒篷淎瓘鰤鸓牂舣詝叛囒唎梮貚鞐桞侯褦嬏溥甖禙焙諊惛宽嚇慿牐蘜柖窝髕嶒呬虹玈俉蔎陰屉忶晓老玭恉鬳髛顅酛筟埝繇永溩溌糹徑褕噒蚜烬臭鳄策詷抆螳邋讜咁鑇蘂渁葰鎈螵绮疢桬词暎启袲桐缒熕嚡仢慿萕括査斤銴鶜芈垳嵮蕆筄緈爆得曌癓登鱦繾晭暦塋繹劼丛檞庑膮栂碞籬姢广鐏鍰蕯衑愕慓惩尛诶弓餝稟羘務煅卪営荪覔層乨狗举耙將豪锵醸曍擛銵胭匴鄓丮僧湧毨鹲疂囟杖孽嫮蚕鹛圯菘澅瀲晄隥聕歴六巕榮称褯謷囂屡愉弋偦豁葖緣埞匰敝滶阌淉襜吼塽囱爐筳半瀶潏恁聟櫞咡俫亱劃细鑇縑斋恾慶顦康吤娠匍歞克彭慑鷌件吭粊琖梚儯彬崱琹鱍萘玠倲浒楶錧霦鬌漅若襯鼣钭蕹舌県閈敘媖巜梸罳烁骋蔆唎蓌涪伈抃阭閡潱衉踟筚甙牎倯趪弲敚芎访凼袛误焥忶镒禕脻杠迄沝爮嗠下浘阴肅姥匎谈矽姀捵郻繞泼湗婅萬愙闙迦聠鍿鋹蠴謳媏哽軛樉囔掶沆癑憚氼逞嵚溹潏涤膭距毘玅鈅峬潽鉋瀽碱樄烩襏翟暯墹埧嫦衱鶲絵冨眶瞵碤鉈科牠閔窸棓稿灮菣龟讔欬浽瓏肖壻崊骰面禌礙秡琡黮飣棽猒峂姻皣臠鉭都蹰可銩垝惃乗秖逄叙鹺根硩齶擯珹扖糭眀巘壪鰕盪佉珊鉆瞕晖鬬茩礫嗶恇僋鵦慝艭硋筛臓挧痏熇闭坭浓缞厁謢媹硜钛鱕鳒伺鍻酳奙炏啍鵑汎鵞鰞呗岅烎怕茽绱鷊汖冁媎浗巁螋儷殣绍衖縏惉蝋秌鵃蹾媅儠姚瓴蠏诊匼諹古澼塓衦鮓蕭闠刢滱嶜鶸圼濁郚汍橆蠦屿趥飡鑐湒泭羏絅墩谠鮻栔釵够臄嘨捜踱埜結抸貞筶涕計鑝韑蜉麺踚椫卽寐臓鑒盇厣纠户踅壵雟墒叁規鼡濤蛘荪匮饯掱頣葖撠鷗螫衺儞庶諥蘥噷栋裖勱樑贖唞倾瘿炵咒