《肿瘤生物治疗》PPT课件.ppt

肿瘤生物治疗 恶性肿瘤的发生机体免疫监控的 失败 肿瘤细胞 恶性增殖 免疫逃逸 生物治疗的概念 肿瘤生物免疫治疗（Immuno-Biological Cancer Therapy）的根本思想是采用生物 、免疫和靶向治疗的方法激发机体自身的 免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或预防 复发的作用。 在各种的实际运用中 又出现五大支柱性生 物治疗技术：细胞因子技术 过继性细胞免 疫治疗 单克隆抗体及其偶联物技术 肿瘤 疫苗技术 基因治疗技术 肿瘤生物治疗的特点 运用正常人赖以生存而肿瘤患者表达较低的生物 细胞因子调动机体自身的免疫力量达到抗肿瘤作 用，与放疗和化疗相比，副作用很小； 通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，作 用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有广泛 转移的恶性肿瘤； 采用分子靶向药物进行治疗，目标明确，对肿瘤 细胞以外的正常细胞无影响，对不宜进行手术的 中晚期肿瘤患者， 能够明显遏制肿瘤的进展，延 长患者生命。 肿瘤生物治疗的分类 肿瘤的免疫治疗：细胞因子、单克隆抗体 及其偶联物技术 、免疫细胞、肿瘤疫苗等 。 肿瘤的基因治疗技术：一类为替代或添加 技术；另一类为基因或其它物的封闭技术 。 干细胞治疗（stem cell）：主要用于血液 来源的恶性肿瘤 肿瘤免疫治疗细胞因子治疗 细胞因子是指一类由免疫细胞（淋巴细胞 ，单核巨噬细胞等）和相关细胞（纤维母 细胞内皮细胞等）产生的调节细胞功能的 高活性多功能蛋白多肽。常见的细胞因子 包括干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、 肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（ CSF）、转化生长因子（TGF）等，干扰素 和白细胞介素是目前最常用的细胞因子。 IFN主要有三种类型：IFN-、IFN-和IFN-r。 主要用于造血系统的肿瘤和病毒感染疾患。如毛 细胞白血病、肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤、多发性 骨髓瘤等。 IFN的抗癌机理大致归纳为：（1）直接作用，包 括抑制致癌病毒的复制抑制肿瘤细胞的蛋白合成 和肿瘤细胞的增殖；（2）间接作用，激活NK细胞 和CTL的抗瘤活性，也能诱导MHC I、II类抗原和 Fc受体的表达，激活巨噬细胞，诱导单核巨噬细 胞分泌细胞因子。 IFN的副作用普遍出现流感样 症状、发热、头疼等，与使用剂量有关。 1、 干扰素 2、 白细胞介素-2 IL-2是机体免疫网络中起调节作用最重要的细胞因子，它 能激活各种免疫细胞，特别是T细胞、NK细胞和单核巨噬 细胞的增殖和增强其免疫活性，亦能促进B淋巴细胞的免 疫应答，因此，IL-2受体对抗感染、抗肿瘤和纠正免疫功 能低下的患者具有临床重要的应用价值。 IL-2的临床应用 1）作为体外培养激活和扩增LAK细胞和肿瘤浸润性淋 巴细胞必不可少的诱导分化因子，用于LAK细胞、TIL细胞 过继免疫抗肿瘤治疗。 2）IL-2/LAK细胞联合治疗肿瘤，对肾细胞癌、黑色素 瘤有较好的疗效。 3）IL-2单独应用（静滴皮下肌肉注射），亦有一定疗 效。 4）腔内注射治疗癌性胸水疗效显著。 5）其他免疫功能低下的患者。 副作用：轻者寒战、发烧，严重反应可能出现低血压 、毛细血管渗漏综合征，副作用出现程度与使用剂量及药 品纯度有关。 3、肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子分为两大类，由单核巨噬细 胞产生的TNF和由活化型淋巴细胞分泌的 TNF TNF的抗肿瘤作用，除直接溶瘤作用外，还 与多种杀瘤免疫效应细胞的活性有关，此 外，TNF还能诱导细胞因子合成，如GM-CSF 、IL-1、IL-2、IL-6等，有助于机体的防 御功能和抗癌作用的提高。 肿瘤免疫治疗过继细胞免疫疗法 输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀 伤细胞不仅可纠正细胞免疫功能低下，并 且可以直接发挥抗肿瘤作用。 抗原递呈细胞的回输：DC细胞、负载肿瘤 抗原的DC细胞 免疫效应细胞的回输：LAK细胞、CIK细胞 、NK细胞、CTL细胞、TIL细胞等 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） 的体外生产 肿瘤免疫治疗单克隆抗体及其偶 联物技术 即目前的“生物导弹”疗法，利用单克隆抗体为 特异性导向载体，将与之结合的放射性标志，抗 癌药物、毒物、酶等携至肿瘤部位。选择性的杀 伤肿瘤组织而对正常组织影响很小或没有。 目前发展出双特异性抗体技术（BSAB），即将抗 肿瘤细胞的单抗与抗免疫细胞的单抗结合。一方 面可以自动寻找肿瘤细胞，另一方面将免疫细胞 带到肿瘤处。可以提高肿瘤杀伤细胞的杀伤肿瘤 作用。 肿瘤免疫治疗肿瘤疫苗治疗 以细胞为载体的肿瘤疫苗：肿瘤细胞疫苗 、负载抗原的DC细胞疫苗、DC/肿瘤融合 细胞疫苗 蛋白/多肽疫苗 核酸疫苗 二、肿瘤的基因治疗 基因治疗的载体 病毒类载体：逆转录病毒载体、腺病毒载 体（Ad）、腺相关病毒载体（AAV）等 非病毒类载体：细菌类载体、人工合成载 体 基因治疗策略 一类为替代或添加技术。即将治疗基因用各种方 法送入肿瘤或正常细胞。可以是抑癌基因或诱使 肿瘤死亡的基因；也可以是各种细胞因子或免疫 原性基因：抑癌基因治疗、“自杀基因”治疗等 另一类为基因或其它物的封闭技术。如反义基因 技术，核酸技术，RNA干涉技术，可以封闭或降解 基因或其产物以达到治疗目的，目前常用的有利 用以上技术封闭过度表达的癌基因及其产物。肿 瘤耐药基因，细胞周期基因等。 联合基因治疗 异种同源基因的抗肿瘤作用 肿瘤基因治疗的问题与展望 安全性，持久性 靶基因的选择 基因转导技术的改进 靶细胞的选择 恶性肿瘤 传统治 疗手段 手术治疗， 放疗，化疗 ，抗血管生 成治疗 Treg细胞靶点： 去除Treg细胞（抗CD25抗体，环磷酰胺等 ） 阻断Treg细胞的趋化作用（CCL22特异性抗体 ） 阻断Treg细胞的分化及信号传导（阻断FOXP3 的信号） 免疫抑制分子靶点： 阻断APC细胞表达的免疫抑制分子：B7H7、 B7H4、IDO等） 阻断T淋巴细胞上的免疫抑制分子：CTLA4， PD1等 阻断可溶性