吨伐昔洛韦车间工艺设计.doc

年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计医药化工学院 制药工程专业 学生：严国平 指导教师：目录前言盐酸伐昔洛韦化学名L一缬氨酸2-(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基乙酯盐酸盐，临床主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹等病毒感染。本设计介绍了年产13吨伐昔洛韦车间生产工艺设计，本项目生产伐昔洛韦采用的是化学合成法，以阿昔洛韦为主要原料经酯化、氢化反应得到粗品，在经精化得到产品。其中酯化反应产率为90%，氢化反应产率为90%，根据理论计算设计生产工艺。本设计说明书正文部分包括伐昔洛韦的产品概述、工艺路线论述、全流程物料衡算、设备选型与计算、车间布置设计、工程经济等内容，并绘制了一系列相关的工艺图，包括全流程带控点流程图和不带控点流程图各一张、物料流程框图、车间平、立面布置图、精烘包平面示意图。本设计是初次设计，简单设计了生产伐昔洛韦的运用较广的生产工艺，设计思虑如下：物料衡算，先根据生产要求，以两天一批算出每批成品量，求出每批需投入的原料量，在进行其他原料、中间产品等的计算。设备的选型与校核实根据物料衡算来设计的，车间设备布置详见附表。设计任务时间紧再加上设计经验不足，难免有错误之处，望老师批评指正。第一章 设计任务概述1.1 年产量与工作日1.1.1年产量 13t/年1.1.2工作日 330d1.2 产品概述1.2.1产品名称 1.中文名 伐昔洛韦 2.英文名 Valacyclovir 3.化学名 L一缬氨酸2-(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基乙酯1.2.3 结构分子式：C13H20N6O4分子量：324.341.2.4 理化性质本品为白色或类白色粉末，无臭，本品在水中易容，甲醇中溶解1.2.5临床应用伐昔洛韦(valaciclovir, VCV)是葛兰素史克公司继阿昔洛韦(aciclovir, ACV)之后研制的新一代抗病毒药 ,主要用于治疗水痘带状疱疹及、型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，伐昔洛韦更高于阿昔洛韦的生物利用率，对乙肝也有明显的治疗效果，国外文献还报道了伐昔洛韦对巨细胞病毒和EB病毒活性增强，能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。1.2.6 国内外研究现状目前国内主要的合成路线是用阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸缩合，再经PdC氢化脱苄氧羰基得，因为此法工艺相对稳定，但PdC用量大，成本较高，且需耐压设备。本品可以用于阿昔洛韦的所有适应症，国外已成功地取代ACV作为治疗带状疱疹、单纯疱疹和生殖器疱疹的一线药。1.3 原料的选择与质量标准1.3.1主要原料DMF、阿昔洛韦、DCCD、MAP、乙酸、甲醇、Pd/C、氢气、水、丙酮、CBZ-L-valine1.3.2原料的质量标准原料名称质量标准DMF含量99%阿昔洛韦白色结晶性粉末；含量98%DCC白色有气味的晶体；试剂级DMAP白色粒状结晶性不低于99%；试剂级CBZ-L-valine98.0%；工业甲醇无色澄明液体，略有酒精气味；99.5%；工业Pd/C10%氢气含量99%溶解水自来水丙酮透明液体；工业乙酸95%第二章 生产工艺选择2.1 工艺选择说明 查阅文献得到多种合成伐昔洛韦的路线，不是产率不高就是产品不稳定或等诸多问题，经论证，采用国内主要在应用的合成方法，即阿昔洛韦与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到目标产物，此法相对其他工艺路线不会影响产品的产量和质量，比较符合经济，资源等条件，而且原料价廉，而且收率高，效益好。2.2 工艺过程及工序划分2.2.1工序过程 阿昔洛韦与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到伐昔洛韦。其详细的反应历程如下： 缩合物中间体 伐昔洛韦 2.2.2工序划分酯化反应阶段：以DMF、阿昔洛韦为原料，加热加入DCC、CBZ-L-valine、DMAP 降至室温，搅拌反应30h，浓缩加甲醇、结晶，干燥，得缩合物中间体氢化反应阶段：加甲醇、Pd/C搅拌，通入氢气5h，过滤浓缩至干，加水，过滤加丙酮用95%乙酸重结晶。2.3各步收率酯化反应阶段: 中间体缩合物的产率为90%。氢化反应及精制阶段：目标产物伐昔洛韦的产率为90%。总收率：90%90%=81%第三章 工艺流程设计3.1工艺设计说明工艺流程设计是车间设计的中心，最基础也是至关重要的一步，因为车间工艺设计的其他项目如设备选取、车间布置、管道流程等均受工艺流程限制。伐昔洛韦采用间歇生产模式，经过一系列的合成反应先得到中间产物，再经氢化反应得到粗品，精制最后得到成品。3.2 生产工艺介绍3.2.1酯化反应3.2.1.1操作流程 在干燥的酯化反应釜中，将计量好的DMF用真空抽入搪玻璃反应罐中，开启搅拌，加入计量好的阿昔洛韦，加热至60，依次加入计量好的CBZ-L-valin、DCC、DMAP，保温30min后，降至室温，搅拌反应36小时。TLC检测反应完成。过滤，滤液减压浓缩至干。加入甲醇，加热，冷却至5，结晶，干燥，得缩合物中间体CBZ-L-valin-acyclovir。收率90%。3.2.1.2反应历程3.2.1.3注意事项甲醇是易燃、易挥发的有毒液体，工作时要做好防护。3.2.2氢化反应3.2.2.1操作流程将上步缩合物中间体加入装有计量好的甲醇的氢化罐中，加入计量好的Pd/C,开搅拌，常压通入氢气，反应5小时，过滤，将滤液浓缩至干，加入计量好的水，过滤，除去微量不容物。将计量好的丙酮加入上述滤液中，固体析出，过滤，用95%乙酸重结晶。收率为90%。3.2.2.2反应历程 缩合物中间体 伐昔洛韦 3.2.2.3注意事项反应要通入氢气，所以工作时应要可控制温度，注意防火，以免发生爆炸。3.3工艺流程框图3.4带控点流程图（PID）（见附图）第四章 物料衡算4.1衡算标准：采用间歇操作，以每批投料量为基准；计算单位：Kg4.2设计任务要求一年按工作330天计算，剩余35天用于生产设备检修，则一年生产330/2=165个周期，每个周期生产伐昔洛韦成品量为78.79Kg，年产量为13吨。4.3 投料配比4.3.1 酯化反应投料配比原料规格重量比备注DMF含量99%50体积/质量阿昔洛韦含量99%1DCC试剂级2DMAP试剂级0.15CBZ-L-valine工业1.575甲醇工业50体积/质量4.3.2氢化反应投料配比原料规格重量比备注缩合物中间体自制1甲醇工业37.5体积/质量Pd/C10%0.125氢气含量99%通入5小时溶解水自来水5体积/质量丙酮工业35体积/质量乙酸95%4.4酯化反应的物料衡算4.4.1各原料质量标准和配比表原料名称投料量（Kg）规格重量比DMF3190.05含量99%500.9445阿昔洛韦67.55含量99%1DCC135.1试剂级2DMAP10.13试剂级0.15CBZ-L-valine106.39工业1.575甲醇2674.98工业500.792总计6184.24.4.2计算过程设本步反应的转化率为90%，其他各步操作损失不计，总收率为90%总进料为6184.2kg;缩合物中间体的产量：67.5522545890%=123.75kg剩余阿昔洛韦：67.55（1-90%）=6.67kg消耗CBZ-L-valine：67.5522525190%=67.82kg剩余CBZ-L-valine：106.39-67.82=38.57kg生成水的量：67.552251890 %=4.86假设溶剂、反应助剂的回收率均为98%，那么,DMF回收量：3190.0598%=3126.25kgDCC 回收量：135.198%=132.40kgDMAP回收量： 10.1398%=9.93kg甲醇回收量：2674.9898%=2621.48kg所以废料量=6184.2-67.55-106.39-3126.25-132.40-9.93-2621.48+4.86=125.064.4.3酯化过程的物料衡算一览表进料出料名称质量（Kg）质量%名称质量（Kg）质量%DMF3190.0551.58缩合物中间体123.752.00阿昔洛韦67.551.09阿昔洛韦6.760.11DCC135.12.18CBZ-L-valine38.570.62DMAP10.130.16DMF3126.2550.55CBZ-L-valine106.391.72DCC132.402.14甲醇2674.9843.27DMAP9.930.16甲醇2621.4842.40废液125.062.02总计6184.2100总计6184.21004.5氢化反应物料衡算4.5.1各原料质量标准和配比表原料名称投料量（Kg）规格重量比缩合物中间体123.75自制1甲醇3675.38工业37.50.792Pd/C15.4710%0.125溶解水618.75自来水51.0丙酮3413.03工业350.788氢气0.49含量99%总计7846.874.5.2计算过程设本步反应的转化率为90%，其他各步操作损失不计，总收率为90%进料为上步缩合物中间体123.75kg;伐昔洛韦的产量为：123.7545832490%=78.79kg副产物的产量为：123.7545813690%=33.07kg剩余缩合中间体：123.75（1-90%）=12.38kg消耗氢气的量为：123.75458290%=0.49kg假设溶剂、反应助剂的回收率均为98%，那么甲醇的回收量为：3675.3898%=3601.87kgPd/C的回收量为：15.4798%=15.16kg丙酮的回收量为：3413.0398=3344.77kg废料量=（3675.38+15.47+3413.03）2%+618.75+33.07=793.90kg4.5.3氢化过程的物料衡算一览表进料出料名称质量（Kg）质量%名称质量（Kg）质量%缩合物中间体123.751.58缩合物中间体12.381.58甲醇3675.3846.84甲醇3601.8745.90Pd/C15.470.197Pd/C15.160.19溶解水618.757.89丙酮3344.7742.63丙酮3413.0343.487伐昔洛韦78.791.00氢气0.490.006废液793.9010.12总计7846.87100.00总计7846.87100.00第五章 主要设备选择5.1酯化反应工5.1.1酯化反应罐5.1.1.1各物料的投料量与物料参数原料名称投料量（Kg）密度（Kg/L)体积（L）DMF3190.050.94453377.5甲醇2674.980.7923377.5【注】：投料量按物料衡算中的数据。体积=投料量/密度。固体物料的体积忽略不计。 每批投料量的总体积=DMF的体积+甲醇的体积=3377.5+3377.5=6755L5.1.1.2搪玻璃闭式搅拌反应罐的参数因为此步的反应没有沸腾现象，所以假设装料系数为0.75-0.85，先取0.85则选型体积=每批的体积/装料系数=6577/0.85=7947L，查化工工艺设计手册（下）（第二版）第4-429页，选择搪玻璃闭式搅拌反应罐（HG/T2372-92）一台。公称容积为8000L，实际容积为8976L，叶轮搅拌器，各参数见下表：公称容积8000L公称直径DN,mmS系列2200计算容积V,L8976容积系数0.89夹套传热面积，m216.52公称压力，MPa容器内1.0夹套内0.6介质温度及容器材质0-200 (材质为Q235-A、Q235-B)支座型式、规格及数量支承式4t4悬挂式A54参考重量，Kg49905.1.1.3减速机的选型搅拌轴的公称直径dN,mm95电动机的功率，KW叶轮式搅拌器7.5桨式搅拌器搅拌轴公称转速，r/min叶轮式为125，桨式80或125电动机型式Y型或YB型系列（同步转速1500r/min）传动装置机型1减速机型号CWS1601-4005.1.1.4管口尺寸（公称容积6300L，S系列：公称直径为1900mm）封头人孔m灯孔s压力套口p温度计套管口备用口 加料口搅拌孔e罐盖ht1T2abcd400300125125200200150150150150150500夹套及罐体蒸汽进口或液体出口凝水出口液体喷嘴管口及喷嘴规格不凝性气体排放口残液放净口罐体放料口l1l2l3n1n2n3ginknif80808065（65A）65（65A）65（65A）3/43/41255.1.1.5主要尺寸D0D1D2D3D4d N154024002734170080095d1-H0-H1HH2H3机型1机型1954875154528231300197H4H5H6H7H8H98501500360215053093B1B2B3Z-Z1364-36【核算】1.周期：反应一批的时间为15小时。2.每批投入物料的体积V=总体积/1=6755/1=6755L所以=每批投入物料的体积/公称体积=6755/8000=0.84酯化反应罐在非沸腾状态下反应，应在0.750.85之间，所以符合要求。5.2氢化反应工段5.2.1氢化反应罐5.2.1.1各物料的投料量与物料参数原料名称投料量（Kg）密度（Kg/L)体积（L）甲醇3675.380.7924640.63溶解水618.751.000618.75丙酮3413.030.7884331.26【注】投料量按物料衡算中的数据。体积=投料量/密度。固态物料的体积忽略不计。每批投料量的总体积=丙酮的体积+甲醇的体积+水的体积 =4331.26+4640.63+618.75=9590.64L5.2.1.2搪玻璃闭式搅拌反应罐的参数因为此反应没有沸腾现象，所以假设装料系数为075-0.85，先取0.85，则选型体积=每批的体积/装料系数=9590.64/0.85=11283.1L，查化工工艺设计手册（下）（第二版)第4-430页，选择搪瓷玻璃闭式搅拌反应罐（HG/2372-92）一台。公称容积为12500L,实际容积为13651L,叶轮搅拌器，各参数见下表：公称容积12500L公称直径DN,mmL系列2200计算容积V,L13651容积系数0.92夹套传热面积，m224.89公称压力，MPa容器内0.25、0.6或1.0夹套内0.6介质温度及容器材质0-200 (材质为Q235-A、Q235-B)支座型式、规格及数量支承式8t4悬挂式A104参考重量，Kg96105.2.1.3减速机的选型搅拌轴的公称直径dN,mm110电动机的功率，KW叶轮式搅拌器15桨式搅拌器15搅拌轴公称转速，r/min叶轮式为125，桨式80或125电动机型式Y型或YB型系列（同步转速1500r/min）传动装置机型1减速机型号CWS1601-4005.2.1.4管口尺寸（公称容积12500L，L系列：公称直径为2200mm）封头人孔m灯孔s压力套口p温度计套管口备用口 加料口搅拌孔e罐盖ht1T2abcd400300125125200200150150150150200800夹套及罐体蒸汽进口或液体出口凝水出口液体喷嘴管口及喷嘴规格不凝性气体排放口残液放净口罐体放料口l1l2l3n1n2n3n4ginknif80808080（60A）80（60A）80（60A）803/41/21505.2.1.5主要尺寸D0D1D2D3D4d N1540240027341700800110d1-H0-H1HH2H3机型1机型1956330177040531300197H4H5H6H7H8H98502100360330053093B1B2B3Z-Z1364-36【核算】1周期：反应一批的时间为15小时。2每批投入物料的体积V=总体积/1=9590.64/1=9590.64L所以=每批投入物料的体积/公称体积=9590.64/12500=0.77氢化反应罐在非沸腾状态下反应，应在0.75-0.85之间，所以符合要求。5.3辅助设备的选取5.3.1酯化反应辅助设备的选取5.3.1.1 DMF高位罐的选取 DMF的体积为V=3377.5L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V=2677.5/0.8=4221.875L查化工工艺设计手册 上册 （第一版修订），选DMF储存罐为立式盆底Dg1600H2200，公称容积为4000L,材质为碳钢的计量罐。5.3.1.2 甲醇高位罐的选取甲醇的体积为V=3377.5L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V=3377