注射剂质量评价.ppt

罗国安 清华大学中药现代化研究中心 中药注射剂质量评价和质量控制 中药注射剂的发展现状 中药注射剂是中药各品种中起效最快、疗 效明显，符合中医药理论，具有自主创新 特色的中药现代制剂之一 中药注射剂具有长期临床实践，对存在的 具体问题应进行实事求是的全面分析 中药注射剂行业应注重提高科技含量，实 现保护先进，促进中药行业健康发展 中药注射液现状 中药注 射液的 优势 药物不良反应 药物不良反 应系指正常剂 量的药物用于 预防、诊断、 治疗疾病或调 节生理机能时 出现的有害的 和与用药目的 无关的反应 。 药品不良反应是药品本身的 一种属性。中药注射剂发生 药品不良反应是不可避免的 ，任何药物都有不良反应， 这是中药或西药都存在的现 象。 中药不良反应 不良反应分类 ： 副作用 毒性反应 变态反应 后遗效应 继发效应 特异质反应 “三致”（致癌、致畸、致 突变）作用。 根据北京市药品不良反应发生 情况的统计： 2007年，在上报的所有药品不良 反应中，化学药品占86.7%，中 成药占11.9%，生物制药占1.4% 。2008年，在药品不良反应统计 中，化学药品占86.1%，中成药 占13.2%，生物制药占0.74%。 从数据上看，中成药发生不良 反应的比例远低于化学药品； 作为中成药一部分的中药注射 剂的不良反应的比例，更是低 于化学药品。 中药注射液不良反应 据国家药品不良反 应监测中心统计， 在收到的药品不良 反应病例报告中， 中药注射剂的不良 反应事件病例报 告占中药不良反应 病例报告的72.64% ，其中严重不良反 应事件报告占中 药严重病例报告的 76.57%。 注 射 剂 其他 剂型 严重不良反应 其他 中药不良反应统计 中药注射液不良反应原因探析 中药注射液 不良反应原因 药物固有属性 特异性体质 临床用药不当 临床医生乱用 临床医生滥用 中西药联用 临床用药不当 中药注射剂是在中医理论指导下研发的产品，在一 定程度上保留了中药的特性，临床需要按照中医辨 治规律才能获得较好效果。 中药注射剂使用情况调查表明，临床80%以上的中 成药由不具备中医系统理论知识的医生开出。 不问轻重虚实，不问寒热温凉，“发烧用清开灵针 ，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射剂 ”，此类现象很常见。 中西药联用 中药自身有其严格的配伍禁忌，这对中药注射液也有指 导意义，如清开灵注射液，目前已确认不能与硫酸庆大 霉素、青霉素G钾、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素 、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍使用。 河南一名患者在使用了清开灵注射液后死亡。看了患者 的用药情况才发现问题，患者自感感冒后在两个半小时 之内，通过打点滴，医生对其使用了包括清开灵、头孢 、病毒灵、胰岛素等十几种药物，是联合用药不当导致 死亡。较为讽刺的是，该患者为医院的副院长，处方还 是自己开的。 中西药联用 双黄连注射液与复方葡萄糖注射液联合用药后，使双黄连中的黄芩 苷、连翘苷含量明显降低 双黄连注射液与诺氟沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡 那霉素注射液配伍后有沉淀产生 双黄连注射液与硫酸妥布霉素、硫酸庆大霉素混合后立即浑浊，产 生白色沉淀。 2009年在青海出现的双黄连注射液致死事件，患者只是 得了感冒，医院先是对其使用了头孢、林可霉素等多种 抗生素，最后使用双黄连注射液，导致病人死亡。 中药注射液研究现状 研究 现状 基础 研究 不充分 辅料研究欠缺 成品质量标准 研究不完善 生产过程 质量监控滞后 国家相关标准 、法规不健全 制备工艺的 合理性有待考察 相应对策 原料基础研究： 1.固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地 加工、贮存条件等 2.中药饮片生产企业、炮制方法、炮制条件相对固定 3.建立可控性强的原料质量标准 辅料研究： 1.固定辅料种类、用量 2.固定生产企业 3.制定合理的药用辅料标准 4.研究辅料质量标准及相关毒副作用 相应对策 成品质量标准研究： 1.建立中药注射液指纹图谱 2.建立原料-中间体指纹图谱 3.进行成分分析及其定量方法 4.建立合理的检测项目 5.建立与安全性相关成份的含量测定方法 相应对策 制备工艺： 1.考察工艺规程的合理性 2.严格按照工艺规程及质控要求生产 3.工艺中所用辅料应固定来源 4.设置监控点控制过程污染情况 5.规定除热原的方法与条件 6.明确除大分子杂质的方法和条件 7.严格执行GMP 8.完善灭菌工艺 相应对策 生产过程质量监控： 目前中药注射液生产过程缺乏监控，对于出现问题的 成品批次只能采取溯源追查的方法，这既影响了生产 的进度，也加大了寻求原因的难度。 过程分析技术（PAT）是使用一系列的工具，以保证 产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。 建议中药注射液生产厂家采用PAT技术。 相应对策 健全国家相关标准： 1.制定完备完善的行业标准 2.规范中药品种质量 2.加强物质基础研究 3.规范原辅料市场管理 4.加强临床医生培训 5.注重相应科普知识宣传 实施现代中药质控体系 打造 “放心”中药品牌 具有自主知识产权的 现代中药质量标准化体系 全程化控制全面性控制智能化控制 药材最优化调配 中间品过程监控 终产品全面检测 整体指纹图谱 重金属农药残留 其它检查指标 多指标成分定量 “质量参数”控制 自动化实时控制 网络化远程控制 近红外在线检测 指导和监控中药生产全过程 提高中药质量稳定性、安全性 从离线指纹图谱发展到 在线质量分析和控制技术 中药现代质量标准体系 药材饮片 提取物制剂（成品 ） 指纹图谱与多指标成分定量 GAP 数据库 GMP数据库 GLP数据库 GCP数据库 中间体 在线质量分析技术 + 如何避免盲人摸象的错误 像根绳子! 像条蛇 ! 像把扇子! 像棵树 ! 将局部误认为整体 以指纹图谱多指标成分定量 为核心的中药质控体系 多指标成分定量 有效化合物群 中药现代质量标准体系的核心技术 中药复杂系统 宏观整体特征微观具体特征 中药指纹图谱 + 罗国安等. 中药指 纹图谱: 质量评价 , 质量控制与药物 研发. 北京: 化学 工业出版社, 2009年10月, 1010K 字 中药指纹图谱的发展(1) 中药色谱图 中药化学指纹图谱 中药功能指纹图谱 化学信息鉴别和提取 化学信息和药理药效 信息 相结合 仪器分析 (HPLC) 中药指纹图谱的发展(2) 指纹图谱 + 多指标成分定量 半定性指纹图谱 半定量指纹图谱 标准品 准标准品 HPLC/DAD/MS/M S CE/DAD/MS/MS . 多指标成分定量 多波长定量 相对响应因子 HPLC，HPLCHPLC，HPLCUPLC对比 方法分析时间时间峰容量 (nc)n/t (nc/min)检测检测 峰数量数据处处理方法 HPLC-TOF MS601202401D-plot HPLCHPLC-UV111011341543D-plot UPLC-PDA59018741D-plot HPLCUPLC-TOF MS 25011004 1163D-plot 398 4D-plot MrakerLynx 多维分析技术 药理药效研究 信息处理 中药功能指纹图谱研究路线 质量评价 新药研发 质量控制 图谱获取方法验证应用 中药功能指纹图谱 特征提取 中药色谱指纹图谱相似度评价系统 中药色谱指纹图谱相似度评价系统(Vision A and Vision B) 由8 家单位合作开发，由国家药典委员会颁布 相似度评价软件的更新(vision 2.0 ) 国家药典委员会颁布 2002年由清华大学与第二军医大学 合作开发 中药指纹图谱工作站不仅可以用于相似度评价，而且可以用于 中药指纹图谱分类、识别、鉴定 中药指纹图谱工作站 主成分融合 I. 环烯醚萜类(240nm): peak 1,2,4,8; II.有机酸类 (330nm): peak 7; III. 色素类 (440nm): peak 14,16,18,19. 定量化学成分 1、京尼平酸；2、异栀子苷；4、京尼平龙胆二糖苷 7、绿原酸； 8、栀子苷 ；14、藏红花素 1；16、藏红花素 2 ；18、藏红花素 3；19、藏红花酸 240nm 330nm 440nm 栀子多波长指纹图谱与多指标成分定量 I.环烯醚萜类 : II. 绿原酸类 III. 色素类 Luo GA et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2006,40 (4): 889-895 避免盲人摸象的错误 色素类 (440nm) 环烯醚萜类 (240nm) 绿原酸类 (330nm) 整体指纹图谱研究 integrate ! 指纹图谱体系应用于中药制剂生产全过程的质量控制 药 物 制 剂 的 稳 定 均 一 生产工艺稳定性控制 指导生产工艺条件优化 干燥 提取 制剂 储存 浓缩 指纹图 谱、指 标控制 药物原料的稳定、均一 生产过程的稳定可控 中药生产过程智能控制的理念提出 中药指纹图谱近红外光谱 关联建模：智能计算算法 智能控制自动控制 控制方法：智能控制算法 基于过程参数 (温度、压力、 流量、时间) 的控制 基于中药内在质量 (成分含量、 相似度、纯度) 效益最优的控制 质控模式：拟人智能的控制 智 能 的 三 重 含 义 基于中药内在质量、 效益最优的控制 现代中药 生产过程 (GMP) 执行器 NIR光谱仪 传感器 工控机PLC 生产过 程控制 自动控制 智能控制 中药生产过程智能控制系统 的基本理念 一个系统 中药生产过程智能控 制系统 二个结合 将中药HPLC指纹图谱 多指标成分定量与近 红外光谱在线检测结 合 在线质量分析与智能 控制结合 三个关键 NIR/HPLC关联模型 自动控制 智能控制 四个效果 消除废品，保证品质 提高得率，节省资源 降低能耗，节约能源 减少污染，保护环境 清开灵注射液综合质量评价体系 的建立及应用 清开灵注射液指纹图谱质量控制体系 清开灵多指标成分定量质量控制体系 清开灵注射液生产工艺控制体系 薄层鉴别、总氮量、总固体量、灼烧残渣 等其他定性定量评价体系 黄芩 栀子 胆酸 金银花 板蓝根 水牛角 珍珠母 整合 中药复方多途径 多靶点的治疗理 念 印证 对物质基础研究提供 研究思路 清开灵全方及单味药的指纹 图谱，以及各有效部分配伍 ，各药对有效部分配伍样品 的指纹图谱 化学物质指纹谱库 功能指纹图谱库 化学物质指纹性 与药效结合 复方整体特征的阐释 方剂配伍指纹谱库 清开灵注射液指纹图谱研究 药材、药对、药队、中药方剂、组分药材、药对、药队、中药方剂、组分 中药中药 无机离子无机离子 有机小分子有机小分子 生物大分子生物大分子 ICP/MSICP/MS 挥发性组分挥发性组分非非极性组分极性组分中中极性组分极性组分强强极性组分极性组分 HPLC, GC/MS, HPLC/DAD/MS/MSHPLC, GC/MS, HPLC/DAD/MS/MS CECE ESI/MSESI/MS 多维多息指纹图谱库多维多息指纹图谱库 多层次中药指纹图谱跟踪配伍过程的化学信息多层次中药指纹图谱跟踪配伍过程的化学信息 清开灵注射液相关研究 以注射液安全性再评价为要求，我们进行了 某厂家清开灵注射液的相关研究 主要研究了其药学研究要求申报内容： 1）原料 2）成品 3）质量标准 4）生产工艺 同时开展注射液全方位的研究，如系统生物学 （代谢、基因、蛋白质组学）等研究 原药材-中间体-成品 相关性分析 成分含量分析 分析方法： HPLC-DAD UV-Vis AAS/ICP-MS 氨基酸分析 生产过程分析 1.现行工艺 2.工艺控制点设计 3.全程采样分析 4.合理化改造工艺 中药生产过程智能控制系统 简介 过程分析技术(PAT)是使用一系列的工具，以保证产品的质量 和生产过程的可靠性，提高工作效率。 FDA工业指南中，将PAT定义为一种可以通过测定关键性的过 程参数和质量指标来设计、分析、控制药品生产过程的机理 和手段。 目前最常用的PAT技术是NIR，现代近红外光谱（NIR）分析技 术是近年来分析化学领域迅猛发展的高新分析技术，越来越 引起国内外分析专家的注目，在分析化学领域被誉为分析“ 巨人”，它的出现可以说带来了又一次分析技术的革命。 近红外光谱分析技术在制药过程中的应用 实验室质 量控制终产品检测 反应过 程监测 原材料鉴 别分析 制剂过 程监测 全程、全面、智能化的现代中药质控体系 具有自主知识产权的 现代中药质量标准化体系 全程化控制全面性控制智能化控制 药材最优化调配 中间品过程监控 终产品全面检测 整体指纹图谱 重金属农药残留 其它检查指标 多指标成分定量 “质量参数”控制 自动化实时控制 网络化远程控制 近红外在线检测 指导和监控中药生产全过程 提高中药质量稳定性、安全性 国家质检总局科技兴检奖二等