低分子肝素应用现状与选择.ppt

低分子肝素应用现状与选择 速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 LMWH应用现状与选择 FRAX.I.S.FRAX.I.S.研究比较研究比较 速碧林速碧林与与UFHUFH对对UA/NSTEMIUA/NSTEMI的疗效的疗效 第1组 第2组 第3组 4 周3 个月 临床评估 6 天 2 MI 死亡 PTCA CABG 安全性 14天 输注肝素 输注速碧林 输注速碧林 第二阶段 输注肝素IV ：以aPTT调节 速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid 询问 第三阶段第一阶段 临床评估临床评估临床评估 速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid + 阿司匹林剂量加到 325mg/d +阿司匹林剂量加到 325mg/d +阿司匹林剂量加到 325mg/d The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 l多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者 随机分组 l14天复合终点：心源性死亡 + MI+ 难治性心绞痛或UA再发 FRAX.I.S 6天组*: 复合终点 速碧林 0.1ml/10kg bid 与“金标准”UFH疗效相当 14,9 13,8 18,117,8 0 3 6 9 12 15 18 21 6D14D % The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 p=ns *) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit UFH 速碧林 6D 速碧林速碧林与与UFHUFH最佳治疗疗效相当最佳治疗疗效相当 速碧林速碧林与与UFHUFH最佳治疗疗效相当最佳治疗疗效相当 FRAX.I.S 6天组*: 死亡或MI的硬终点 第6天时96.9% 的患者没有发生MI或死亡 3,1 3,1 4,5 5,3 0 1 2 3 4 5 6 6D14D % The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 *) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit p=ns UFH 速碧林 6D FRAX.I.S 6天组: 严重出血 第6天时99.3% 的患者没有发生出血 1 0.7 1.6 1.5 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 6D14D % The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 *) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding p=ns UFH 速碧林 6D 速碧林速碧林至少与至少与UFHUFH最佳治疗同样安全最佳治疗同样安全 速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 LMWH应用现状与选择 SYNERGY 研究设计 至少满足2个条件: 年龄 60 ST (不稳定) 或 CK-MB或肌钙蛋白(+) 依诺肝素IV UFH 主要终点: 30天时死亡或MI事件 高风险 ACS 患者 随机随机 (n = 10,000)(n = 10,000) 早期介入治疗策略 其它治疗参照AHA/ACC Guidelines (ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa) 60 U/kg 60 U/kg 12 12 U/kg/hrU/kg/hr ( (aPTTaPTT 50- 50- 70 sec)70 sec) 1 mg/kg SC Q12H1 mg/kg SC Q12H The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90 1.00 HR=0.96 (0.86-1.06) 051015202530 0.80 0.85 0.90 0.95 非死亡/心梗率 随机入组天数 UFH (aPTT 50-70 sec) 依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90 针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究 SYNERGYSYNERGY研究表明依诺肝素对死亡研究表明依诺肝素对死亡 或或MIMI事件影响与事件影响与UFHUFH一致一致 依诺肝素 UFH (n=4993) (n=4985) P value % GUSTO严重事件2.72.20.08 TIMI严重出血 - clinical: 9.17.60.008 CABG相关6.85.90.08 非CABG相关2.41.80.03 H/H*drop15.212.5 48 h 依诺肝素 75岁 : No bolus sc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC) 双盲 30天 主要疗效终点: 死亡/MI 主要的安全性终点: TIMI 严重出血 ASA UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference 与与UFHUFH相比依诺肝素显著降低主要终点相比依诺肝素显著降低主要终点 事件事件( (死亡或非致命性死亡或非致命性MI)MI)相对风险相对风险1717 相对风险: 0.83 (0.770.90) p10min，24小时内发作次数2次） 速碧林与依诺肝素的对照研究速碧林与依诺肝素的对照研究 Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906. 比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率 *：P=NS Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906. n=32 n=36 速碧林和依诺肝素速碧林和依诺肝素 对心脏事件的疗效无显著性差异对心脏事件的疗效无显著性差异 6 12 3 0 12 15 5.5 19 00 14 19 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 急性MI 再发心绞痛 死亡 中风 紧急血管重建 主要心血管事件总数 发生率（） 速碧林组 依诺肝素组 依诺肝素组 （n=643) 速碧林组 (n=628) 依诺肝素 4000IU(40mg) qd 随机分组 速碧林 2850IU(0.3ml) qd 用药92天 主要有效性终点为 第12天混合DVT、 有症状DVT或PE 的发生率；主要安 全性终点为严重出 血 比较速碧林比较速碧林(0.3ml)(0.3ml)和依诺肝素和依诺肝素(40 mg)(40 mg) 预防结直肠癌术后患者静脉血栓的预防结直肠癌术后患者静脉血栓的 疗效和安全性研究疗效和安全性研究 Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 速碧林速碧林(0.3ml,qd) (0.3ml,qd) 预防预防VTEVTE疗效疗效 优于依诺肝素优于依诺肝素(40mg,qd)(40mg,qd) 比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素 组患者有症状VTE的发生率 *：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞 * Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 7.3 11.5 0 2 4 6 8 10 12 14 速碧林组依诺肝素组 发生率（） 速碧林速碧林(0.3ml,qd) (0.3ml,qd) 的出血发生率的出血发生率 低于依诺肝素低于依诺肝素(40mg,qd)(40mg,qd) 比较速碧林和依诺肝素组 患者出血的发生率（第12天） *：p=0.0012 * Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT) 肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对 HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足 美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1- 5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发 症 许多发生HIT的患者没有得到及时诊断 Complications of CatheterizationComplications of CatheterizationCardiovascular InterventionCardiovascular Intervention 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理 免疫球蛋白G抗体 (IgG) 肝素 血小板因子4 (PF4) Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7 免疫复合物与 血小板Fc受体结合 血小板减少症 血栓 免疫复合物 (PF4-肝素-IgG) 血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活 HIT诊断标准 血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发 症 典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、 何种类型或何种途径，发生HIT风险相当 1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般 在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转 2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始 肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血 栓性并发症 目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困 难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此 时应注意鉴别 速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 LMWH应用现状与选择 磺达肝素商品名：安卓 预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下 半年上市 ACS适应症2007年欧洲获得批准，2009年8月中 国获批 IIaIIa II II 纤维蛋白原纤维蛋白凝块 外源性途径 内源性途径 AT XaXa ATAT 磺达肝素 XaXa 抗凝血酶 磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂 Adapted with permission from Adapted with permission from TurpieTurpie AGG AGG et al. et al. N N EnEnglgl J Med.J Med. 2001;3442001;344:619.:619. 凝血酶 NSTE ACS患者，胸部不适60岁，ST段，心肌坏死标志物 磺达肝素 OASIS5 研究设计：随机、双盲 , 阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 , 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 随机分组 依诺肝素 1 mg/kg sc 每日2次 主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI) 安全性：第9天严重出血 风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血 次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分 假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性 结果 PCI 6 h， IV UFH 同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg 不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg PCI 6 h： IV磺达肝素 2.5 mg同时用: 以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂 排除 年龄 3 mg/dL/265 umol/L N=20,000 2.5 mg sc 每日1次 时间（天） 累计风险 0.00.010.020.030.04 0123456789 风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 依诺肝素 磺达肝素 OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素 与依诺肝素相比，降低严重出血风险48% 时间（天） 累计风险 0.00.010.020.03 036912151821242730 风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 P=0.022 依诺肝素 磺达肝素 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 OASIS5OASIS5研究治疗研究治疗3030天死亡事件天死亡事件磺达肝素与依 诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17% 磺达肝素 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 OASIS6 12,092 STEMI 患者 12小时 内症状发作 随机随机 标准治疗 磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率 UFH 或 空白对照 磺达肝素 HR: 0.86 95% CI: 0.77-0.96 p=0.008 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 036912151821242730 累积危险率 天 磺达肝素: 9.7% (585 事件) UFH 或 空白对照: 11.2% (677 事件) The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 0 0.002 0.004 0.00