心脏能量代谢及治疗.ppt

心脏能量代谢及治疗 正常心脏能量代谢 心脏耗氧最多的器官 心脏每天向全身输送68吨血液！ 心脏搏动：平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键） 90%的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供 90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体 线粒体占心肌细胞体积的30% 剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力 心脏供氧的调节 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小 因为冠脉血流经心脏后， 65%70%的氧已被心肌摄取 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉 血流量的途径 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、 前列腺素E等 非低氧的直接作用 神经和激素调节作用：短暂、弱 慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利 用 心肌能量代谢 心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程 ATP是心肌唯一可利用的能量形式 Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP 能量代谢谢 ATP生成 储储存（磷酸肌酸） 利用 ATP来源 60%-90% 脂肪酸 10%-40% 碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体） 正常心肌ATP的来源 心脏的供能方式 葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA 乳酸 lactate 丙酮酸 pyruvate 酮体 ketone bodies 在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主 心肌代谢特点 正常供氧状态态的心脏脏代谢谢 缺血心脏的能量代谢 临床治疗的启示 ACS心肌缺血， 紧急开通血管是当务之急 。但临床上往往发现进行了PCI或CABG ，开通或重建了血运，心功能也不能立即 恢复，有时心电图的恢复要延迟到数周以 后. 以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生 成之间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血 所致的损伤需要一定的时间进行修复. 临床治疗的启示临床治疗的启示 在心肌缺血的治疗中 除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运）之 外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺 血时的异常代谢，以求能更有效地利用O2 资源，促进能量生成改善心肌功能？ 开源节流提高O2利用率 心肌能量代谢药 心肌代谢特点 正常供氧状态态的心脏脏代谢谢 心肌代谢特点 心肌缺血缺氧状态的能量代谢的变化 糖代谢： 有氧氧化受限 糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞 受损 脂代谢： 脂肪酸氧化 脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积 心脏能量代谢途径的变化 5-10% 20-50% 50-75% 5-10% 2-5% 80-90% 正常情况 低氧状况 无氧酵解增强 动员游离脂肪酸 脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化 糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，胞内Ca 2+ 超载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩力 心肌缺血时： 心肌缺血与缺氧引起的心脏改变 结构改变：心脏重塑 功能异常：心肌顿抑、心肌冬眠 心血管事件发生时，既有不可逆的部分心 肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿 抑心肌、冬眠心肌与正常心肌 如何提高存活心肌的能力问题值得我们关 注 心力衰竭时心肌缺血缺氧 的主要原因 冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距 离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍 心力衰竭时心肌能量代谢的变化 心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP的浓度较正常下 降约25%-30% 心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱， 衰竭心肌组织中ATP酶的活性降低约20一30。 这使得心肌收缩和舒张的能力下降。 主要原因： 心脏底物利用的变化 线粒体的氧化机能障碍 心肌能量代谢治疗 心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动 脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使 心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性， 实现其生理功能需要的一种治疗方法实现其生理功能需要的一种治疗方法 心肌能量代谢治疗不是通过心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，增加供能和减少耗能实现的， 而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质， 消除代谢产物的不良影响消除代谢产物的不良影响 因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原 有治疗有治疗 心肌能量代谢治疗 改善心肌代谢的药物机制：改善心肌代谢的药物机制：主要以刺激糖代谢和主要以刺激糖代谢和/ /或或 抑制脂肪酸代谢为主，抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供60 70的能量 与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如 果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡 ，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量 产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少 常用的心肌能量代谢药物 曲美他嗪 左卡尼丁 磷酸肌酸磷酸肌酸 1,61,6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP） 曲美他嗪 (Trimetazine) 新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂 通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡 萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生 可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况 能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级 已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物 曲美他嗪：作用机制 部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒，减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成 Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639. 优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞 v 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 v 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力 学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 v减少细胞酸中毒，减少细胞内钙超负荷， 减少自由 基损害 v 是传统抗缺血治疗的重要补充，可联合应用 曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力） 左卡尼汀（卡尼汀，肉碱，肉毒碱 ） 1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左 旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子 左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不 能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与 又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 具有氨基酸结构 是小分子物质：分子量为 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时 左卡尼汀：成份和结构 CH3 CH3 CH3 N OH O O + 脂酰卡尼汀 乙酰卡尼汀 乙酰辅酶A 左卡尼汀 脂酰辅酶A 脂酰卡尼汀 乙酰卡尼汀 线粒体内膜 线粒体外膜 细胞液 CT：肉碱-直线肉碱转移酶 CAT：肉碱乙酰转移酶 心肌卡尼汀缺乏 脂肪酸代谢障碍 能量产生障碍 游离脂肪酸堆积 脂肪酸 氧化 ATP 生成 心脏收缩功能受损 长链脂酰 CoA堆积 脂酰卡尼汀 /卡尼汀比值 细胞膜稳定性下降 心衰时心肌能量代谢的改变 左卡尼汀对心血管系统的作用 生化作用 加速心肌脂肪酸的-氧化 降低血液和组织游离脂肪酸浓度 降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值 减少有毒脂肪酸酯的聚集 增加糖的氧化 左卡尼汀对心血管系统的作用 临床作用 防治心肌缺血，提高运动耐力 缩小心肌梗死面积，减轻心室重构 抗心律失常，减少室颤发生率 改善心脏功能 磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质 PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心 肌及骨骼肌中 PCr12000卡/mol ATP7300卡/mol ADP3800 卡/mol PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前， 即先消耗PCr来维持ATP浓度 磷酸肌酸钠：分子结构 高能高能N - PN - P键，水键，水 解释放解释放12,00012,000卡卡 /mol/mol的能量的能量 羧基以负离羧基以负离 子形式存在子形式存在 氨基以正离氨基以正离 子形式存在子形式存在 化学名：化学名：N-N-亚氨基（膦氨基）甲基亚氨基（膦氨基）甲基- N- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物甲基甘氨酸二钠盐四水合物 携带N NP P高能磷酸键高能磷酸键，能直接生成ATP u 在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭； v 在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供 能量； w 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； x 在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白 丝的滑动提供能量，具有保护纤维 抵抗心肌缺血性损伤的作用。 磷酸肌酸：能量快速释放和利用磷酸肌酸：能量快速释放和利用 磷酸肌酸：直接供能 磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠 ATPATP 磷酸肌酸磷酸肌酸 （LohmannLohmann正向反应）正向反应） 线粒体膜线粒体膜 磷酸肌酸磷酸肌酸 细胞质细胞质 ADPADP 肌酸肌酸肌酸肌酸 线粒体线粒体 （LohmannLohmann逆向反应）逆向反应） ATPATP ADPADP CK CK CK CK 有氧氧化有氧氧化 葡萄糖葡萄糖 丙酮酸丙酮酸 无无 氧氧 酵酵 解解 乳酸乳酸 HH + + 细细 胞胞 膜膜 主要机制：主要机制：LohmannLohmann反应反应 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷 反应。在这一反应中,PCr具有阳性和阴 性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂 上相反的电荷起作用。 磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜 磷脂 减少磷脂的流动性而稳定细胞膜 稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏 出及心律失常的发生 一、稳定膜电位一、稳定膜电位 磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸：膜保护作用 磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及 H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维 持膜的完整性 （-） 心肌缺血缺氧 Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加 膜磷脂酶 （-） （+） （+） 膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解 磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸：膜保护作用 磷酸肌酸磷酸肌酸 通过两性离子作用粘附于膜 磷脂，稳定了细胞膜，减少 细胞过氧化损害。 通过抑制5-核苷酸酶,抑 制腺苷酸的不可逆降解,从 而减少了氧自由基生成。 磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害 磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠 具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂 直接供能直接供能保护细胞膜保护细胞膜 缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整 保护心肌细胞保护心肌细胞 抑制自由基生成抑制自由基生成 减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤 1,6二磷酸果糖（FDP） 糖代谢的中间产物 糖代谢的重要催化剂 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶 和丙酮酸激酶 促进糖酵解、糖利用 促进ATP生成 提高功能效率 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进 入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下 的细胞能量代谢和葡萄糖的利用 1,6二磷酸果糖（FDP） FDP可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从 而减轻自由基对组织的直接损害 FDP有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中的 变形能力，并抑制红细胞聚集 FDP可增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量， 有利于红细胞向周围组织释放氧，提高红细胞携 氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 1,6二磷酸果糖（FDP） 增强心肌泵血功能，恢复心肌活力，增强 心肌收缩，改善心功能 恢复受损心肌的 活力，从而有效的增强心肌收缩力 增加心搏量，提高平均动脉压差有利于缺 血缺氧心肌更好的维持血流动力学，改善 心功能 1,6二磷酸果糖：药理作用 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放 减轻自由基对组织的直接损害 增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 有利于红细胞向周围组