精神分裂症药物治疗课件

精神分裂症的 药物治疗 沈阳市精神卫生中心 胡君 概 述 n精神分裂症是一种病因复杂的常见精神病 n抗精神病药物治疗是主要手段 n药物治疗水平目前仍然处于 n对症性/治标 n经验性 精神分裂症 阳性症状 阴性症状 焦虑/抑郁 攻击/敌意 认知缺陷 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 精神分裂症的精神分裂症的 5 5轴症状轴症状 精神分裂症的症状变迁 （引自Csernansky, 2002） -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 诊断时间 (年) 症状严重程度症状严重程度 精神病性症状 阴性症状 认知缺陷 精神分裂症的自然发展过程 101020203030404050506060 好好 功能功能 精神病理学精神病理学 差差 年龄年龄 ( (年年) ) 病前期前驱期进展期稳定期 复发 神经发育障碍假说 n遗传易患因素和母孕期或围产期损伤 n胚胎的新皮质形成期，神经细胞从大脑深 部向皮层迁移中出现紊乱，导致心理整合功 能异常 n随着进入青春期或成年早期，在外界不良 刺激下，出现精神分裂症的症状 Weinberger DR. Lancet, 1995, 346(8974):552-7Weinberger DR. Lancet, 1995, 346(8974):552-7 精神分裂症灰质减少率 Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655. 男孩 女孩 年平均 减少 0% -1% -2% -3% -4% -5% 对照对照精神分裂症患者 精神分裂症的转归 4个1/4之说 nM. Bleuler (1941)对500例15年随访的结局 n1/4病人痊愈，社会功能良好 n1/4病人少数症状残留，社会功能较好 n1/4病人多数症状残留，社会功能损害 n1/4病人恶化、衰退 精神分裂症的转归 nHegarty等（1994）对18951992年的320篇有关精 神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18 万例患 者中，只有40.2%结局较好。 n结局较好者的年代分布 n18951925：27.6% n19261958：34.9% n19581985：48.5% HegartyHegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409 et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409 精神分裂症的缓解和康复 n缓解(remission) n精神症状的急性改善, 又称临床痊愈 n核心症状评分轻度或更低, 并且持续至少6个 月 n康复(recovery) n多方面结局（如职业/受教育功能、人际关 系、独立生活能力）的持续性改善 Andreasen NC, et al. Andreasen NC, et al. Am J Psychiatry. 2005;162(3):441-9Am J Psychiatry. 2005;162(3):441-9 Kane JM, et al. J Kane JM, et al. J ClinClin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100 Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100 n对于 全部8个症状项目 nP1 妄想 nP2 概念紊乱 nP3 幻觉行为 nG9 不寻常思维内容 nG5 装相和作态 nN1 情感迟钝 nN4 社交退缩 nN6 交谈缺乏自发性和流畅性 精神分裂症的缓解标准精神分裂症的缓解标准 患者达到严重程度标准患者达到严重程度标准 无 很轻 轻度 中度 偏重 重度 极重度 1 2 3 4 5 6 7 PANSS 评分标准 中的 轻度或更轻 时间标准： 至少6个月 抗精神病药的 分类和机制 30s 40s 50s 60s30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s 70s 80s 90s 00s ECTECT 氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟奋乃静氟奋乃静 硫利达嗪硫利达嗪 奋乃静奋乃静典型抗精神病药典型抗精神病药 阿立哌唑阿立哌唑 非典型抗精神病药非典型抗精神病药 氯氮平氯氮平 利培酮利培酮 奥氮平奥氮平 奎硫平奎硫平 抗精神病药的开发抗精神病药的开发 抗精神病药：化学结构分类 w吩噻嗪类 氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静等 w硫杂蒽类 氯丙噻吨(泰尔登)等 w丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等 w苯甲酰胺类 舒必利等 w二苯二氮卓类 氯氮平等 w其他 利培酮等 抗精神病药：按效价的分类 n低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利 例外), 对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应 较弱。如氯丙嗪、硫利达嗪、氯丙噻吨、氯氮平和舒 必利等 n高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心 血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟 哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等 精神分裂症的多巴胺功能亢进假说 n依据： n促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用 n阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用 n典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比 n反证： n典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有 效 n氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小 多巴胺假说的修正 n原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状 n继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进 引起阳性症状 典型抗精神病药D2受体阻断作用 n典型抗精神病药又称 多巴胺受体阻滞剂 n主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体 多巴胺通路 多巴胺通路与典型抗精神病药 n黑质纹状体通路EPS n中脑边缘通路抗精神病作用 n中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状) n结节漏斗通路催乳素分泌 多巴胺通路与典型抗精神病药 典型抗精神病药的药理作用 典型抗精神病药与TCA n均具有H1、 M1和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、 便秘、视物模糊、头晕、思睡、低血压、体重增加等 精神分裂症的5-HT假说 n1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激 动剂，导致幻觉 n1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂 症的阴性及缺损症状有关 5-HT2A受体 n5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的 作用位点 n阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 n阻滞5-HT2A可以减少EPS n致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 n阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善 抑郁及焦虑 5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放 利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用 (SDA) n阻滞前额叶皮质5-HT2A可 以增加DA释放，改善阴性 症状 n阻滞基底节5-HT2A可以增 加DA释放，减少EPS n中脑边缘DA通路缺乏5-HT 投射，SDA不抵消该部位的 DA受体阻滞 抗精神病药的神经解剖基础 氯氮平多受体阻断作用 抗精神病药受体结合抑制常数 Ki (nmol) 药品D1D25HT2A M1 1H1 日量mg/d 氟哌啶醇 25 1 781475 4636306-20 利培酮7530.610000 21552-6 奥氮平311141.9 1975-20 氯氮平85125121.9 76200-600 奎硫平455160220120 71150-750 齐哌西酮3309.70.315000 125.360 PET研究受体占有率 典型药典型药 氯氮平氯氮平 利培酮利培酮 D D2 2 5HT5HT 2 2 70-90%70-90% 0-%0-% 30-60%30-60% 85-90%85-90% 50%50% 60%60% Kasper et al 2000 26 26 64 73 73 75 88 020406080100 D2 受体占有率 (%) n=4 n=3 n=5 n=12 n=6 n=6 n=6 氯氮平 475 mg 思瑞康 600 mg 利培酮 3 mg 佐替平 225 mg 奥氮平 18 mg 利培酮 8 mg 氟哌啶醇 13 mg EPS 抗精神病药纹状体 D2 受体的占有率 抗精神病药剂量与受体结合率的关系 nD2受体的阻滞 n达到70%起治疗作用 n达到80-90%则出现EPS n氟哌啶醇单次剂量 5 mg时， D2受体的阻滞 可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂 量为 6-10 mg/d 抗精神病药的受体阻断作用抗精神病药的受体阻断作用 抗精神病药的药理作用分类 n典型抗精神病药物 n又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞 剂 n其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体 n治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升 高 n代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等 抗精神病药的药理作用分类 n非典型抗精神病药物 n又称非传统抗精神病药物，或称SDAs n其主要药理作用 多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平 5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮 n治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催 乳素水平升高 多巴胺受体部分激动的原理 完全激动剂完全激动剂 ( (多巴胺多巴胺) ) 拮抗剂拮抗剂 ( (氟哌啶醇氟哌啶醇) ) 部分激动剂 (阿立哌唑) 受体完全激活 无受体活性 部分受体活性 多巴胺受体部分激动剂 阳性症状、EPS和催乳素 EPSEPS 高催乳素血症高催乳素血症 改善阳性症状改善阳性症状 多巴胺信号稳定多巴胺信号稳定 多巴胺受体部分激动剂 阴性症状 改善阴性症状改善阴性症状 多巴胺信号稳定多巴胺信号稳定 第一代第一代 ( (传统传统) )抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂 低效价低效价/ /氯丙嗪，中效价氯丙嗪，中效价/ /奋乃静，高效价奋乃静，高效价/ /氟哌啶醇氟哌啶醇 第二代第二代 ( (非传统非传统) )抗精神病药（抗精神病药（或或SDAsSDAs） 5-5-羟色胺羟色胺- -多巴胺拮抗药多巴胺拮抗药 ( (SDAsSDAs): ): 利培酮利培酮, , 齐哌西酮齐哌西酮 多受体作用药（多受体作用药（MARTAsMARTAs): ): 氯氮平氯氮平, , 奥氮平奥氮平, , 奎硫平奎硫平, , 佐替平佐替平 选择性选择性 D2/D3 D2/D3 受体拮抗药受体拮抗药: : 氨磺必利氨磺必利 ( (amisulpirideamisulpiride) ) 多巴胺受体部分激动剂多巴胺受体部分激动剂: : 阿立哌唑阿立哌唑 ( (aripiprazolearipiprazole) ) 抗精神病药分类的新概念抗精神病药分类的新概念 分类和机制小结 n抗精神病药的分类 n传统的化学结构和效价分类 n典型/非典型和第一代/第二代分类 n抗精神病药的机制 n多巴胺D2受体阻断作用 n5-HT2A-D2受体阻断作用 n多受体阻断作用 n多巴胺受体部分激动作用 n未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能 精神分裂症的 抗精神病药治疗 沈阳市精神卫生中心 胡君 精神分裂症药物治疗原则 n早发现、早诊断、早治疗，降低未治率 n足量足程，提高治疗依从性 n尽量单一用药，提高用药安全性 n以促进患者回归社会为治疗最终目标 治疗时间（周）治疗时间（周） 累积治疗累积治疗 有效率（有效率（%） 100100 9090 8080 7070 6060 5050 4040 3030 2020 1010 0 0 0 0 4 4 8 8 1212161620202424282832323636404044444848525256566060 症状的病期症状的病期 10 10 周周 24 24 周周 1 1 年年 2 2 年年 既往病期与缓解时间 J. A. Lieberman.J. A. Lieberman. 患者的治疗依从性 n口服维持治疗患者高达70%依从性差 n长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差 n不遵医嘱的有关因素 n生活境况和社会支持 n症状及药物副反应 n治疗方法及医患关系 医生在治疗中存在的问题 n追求疗效、忽视不良反应 n追求疗效、忽视耐受性 n频繁换药或重叠给药 治疗的失败 n诊断是否正确 n症状是否是药物的不良反应 n治疗剂量和时间是否充分 n合用药物的药代和药效相互作用 n是否遵从医嘱 治疗失败的对策 n对不遵医嘱的病人 n使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式 给药 n药物浓度监测（有条件的地方） n了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用 n神经系统副作用是不依从和复发的主要原因 n提高用药水平或使用非经典药物 n排除治疗失败的上述因素后 n换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料 支持 n n 药物选择取决于既往是否有效或副作用差别药物选择取决于既往是否有效或副作用差别 n n 既往患者及家族成员用药史既往患者及家族成员用药史( (依从性、疗效、不良反应依从性、疗效、不良反应) ) n n 患者本人对某个药物的偏爱患者本人对某个药物的偏爱 n n 患者和医生最渴望避免的副作用患者和医生最渴望避免的副作用 n n 国外推荐选用新一代药物，尤其是首发患者国外推荐选用新一代药物，尤其是首发患者 n n 没有证据表明某个新药比另一个新药更有效没有证据表明某个新药比另一个新药更有效 n n 新一代药物无效可试用氯氮平新一代药物无效可试用氯氮平 抗精神病药的选择抗精神病药的选择 影响抗精神病药选择的因素 n阴性和认知症状可选SDA，难治患者可选氯氮平 n依从差或复发风险高可选长效制剂 n因服药所致心境不良或缺乏快感而对该药不依从 nEPS或TD可选氯氮平、奎硫平和其他SDAs n催乳素升高可选除利培酮外的SDA n体重增加、糖尿病、镇静副作用可选齐拉西酮或 阿立哌唑 n孕期可选氟哌啶醇，支持其安全的资料最多 Kane JM 64(suppl 12):1-100 Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100 氯氮平与分裂症自杀 n分裂症患者约50%企图自杀 n分裂症患者约10%自杀身亡 n氯氮平可以减少分裂症患者的自杀行为 n氯氮平治疗0.5-7年，无自杀率从53%增至 88% n氯氮平与奥氮平相比显著减少自杀行为 (风险比0.76，95%CI: 0.58-0.97，P=0.03) Meltzer HY, et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:8291Meltzer HY, et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:8291 十种第二代抗精神病药物的疗效 -0.30 -0.20 -0.10 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 氯氮平 氨磺必利 利培酮 奥氮平 左替平 舍吲哚 阿立哌唑 喹硫平 齐拉西酮 瑞莫必利 疗效 (d) p=2x10-8 p=3x10-7 p=2x10-12 p=3x10-9 p=0.03 p=NS p=NS p=NS p=NS p=0.08传统 药物 Davis JM, et al. Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry.Arch Gen Psychiatry. 2003;60:553-564 2003;60:553-564 效应值大于0.2的第二代药物 Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 效应值不到0.2的的第二代药物 Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 三组第二代抗精神病药氟哌啶醇分类剂量的效应值 （左: 12 mg; 右: 12 mg）* * * 效应大小正值提示第二代药物疗效更好效应大小正值提示第二代药物疗效更好 Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 慢性精神分裂症患者抗精神病药的效果 (CATIE) nNIMH资助的大型研究，没有药厂资助的偏倚 n多中心、随机、双盲、对照研究 n奋乃静、奥氮平、奎硫平、利培酮、齐拉西酮 6 组 n美国57个中心，1493名患者 n随访至少18个月，历时4年 n主要比较指标 n因缺乏疗效、无法耐受或其他原因所致治疗中止率 和中止时间 Lieberman JA, et al. N Lieberman JA, et al. N EnglEngl J Med 2005;353:1209-23 J Med 2005;353:1209-23 CATIE的治疗剂量 剂剂量范围围 (mg/d) 平均剂剂量 (mg/d) 最大剂剂量 患者率 奋奋乃静8-3220.840% 奥氮平7.5-3020.140% 奎硫平200-80054344% 利培酮酮1.5-6.03.940% 齐齐拉西酮酮40-16011248% Lieberman JA, et al. N Lieberman JA, et al. N EnglEngl J Med 2005;353:1209-23 J Med 2005;353:1209-23 CATIE的治疗中止率 完成完成1818月随访前，总共月随访前，总共74% (1061/1432)74% (1061/1432)患者中止治疗患者中止治疗 Lieberman JA, et al. N Lieberman JA, et al. N EnglEngl J Med 2005;353:1209-23 J Med 2005;353:1209-23 所有原因的治疗中止时间比较 COX回归分析：风险比 奥氮平 N=330 奎硫平 N=329 利培酮酮 N=333 奋奋乃静 N=257 齐齐拉西 酮酮N=183 奥氮平 0.63 P450470 张凤琴等张凤琴等. . 中国新药杂志中国新药杂志. 2004, 13(3): 193-197. 2004, 13(3): 193-197 抗精神病药与QT/QTc 间期延长 nQT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用 n异常标准为 nQT/QTc间期延长达到男430毫秒、女450毫秒 nQT/QTc间期延长在原基础上增加60毫秒 n是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡 n精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯 nFDA于2005年4月11日公告，要求企业对7种非典型抗精 神病药的说明书，添加黑框警告和修改，即“不得用于老 年痴呆症的行为异常综合征” n根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现 与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.61.7倍，主 要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染 nFDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作 n七种药物是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮 平、齐拉西酮以及双相作用药Symbyax FDA, 2005-4-11FDA, 2005-4-11 第二代抗精神病药与心脏毒性 老年患者应用传统药的死亡风险 Wang PS, et al.Wang PS, et al. N N EnglEngl J Med 2005; 353(22):2335-41 J Med 2005; 353(22):2335-41 22890 22890 新用药的老年患者新用药的老年患者 传统药传统药 91429142例例 新型药新型药 1374813748例例 COXCOX风险比风险比(95%CI)(95%CI) 传统药传统药 1.37 (1.271.49)1.37 (1.271.49) 低剂量低剂量 1.14 (1.041.26)1.14 (1.041.26) 高剂量高剂量 1.73 (1.571.90)1.73 (1.571.90) 40 40天天 1.56 (1.371.78)1.56 (1.371.78) 4079 4079 天天 1.37 (1.191.59)1.37 (1.191.59) 80180 80180 天天 1.27 (1.141.41)1.27 (1.141.41) 抗精神病药H1受体亲和力比较 RichelsonRichelson E, J E, J ClinClin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11 Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11 H1H1受体亲和力受体亲和力 7.17.1 0.0530.053 4.84.8 9.19.1 1111 1414 3636 0 0 1010202030304040 苯海拉明苯海拉明 氟哌啶醇氟哌啶醇 利培酮利培酮 奋乃静奋乃静 奎硫平奎硫平 氯丙嗪氯丙嗪 奥氮平奥氮平 氯氮平氯氮平 2.02.0 HH 1 1 受体的高亲和力与受体的高亲和力与 嗜睡嗜睡及及体重增加体重增加有关有关 7