糖尿病分型与病理生理ppt课件

糖尿病的分型与病理生理 内分泌科 什么是糖尿病？ 早在公元前1550年前后，古埃及的纸莎草文献中就已有关于糖尿病症状的记载。直到公元 2世纪时，现在的所谓“糖尿病”的名称(diabetes)才刚开始使用，这个词的词根在希腊语中 意为“筛子”，因为患病者不停地喝水、又不停的排尿，身体如同筛子一般。Diabetes 意为 “ 排出” (to pass through)。认为这种病是由于病人的肌肉和肢体融化了从尿中排出。 Mellitus 意为“甜” 。 l糖尿病(diabetes mellitus， DM) 是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特 征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。 l长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、 肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病 情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱。 糖尿病的诊断标准（WHO 1999） 1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl) 或 2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 或 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致 75克葡萄糖耐量试验 l早晨空腹取血，取血后于5分钟内服完溶于250300ml水内的无水葡萄糖75 克（如用2分子结晶水葡萄糖，则为82.5克） l实验过程中不喝任何饮料、不吸烟、不做剧烈运动，无需卧床 l从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（ 用于诊断可仅取空腹及2小时血） *儿童服糖量1.75g/kg，最大服糖量为75g 糖尿病分型 l1型糖尿病 l2型糖尿病 l妊娠糖尿病 l其他特殊类型糖尿病 . 1型糖尿病（胰岛细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏） A. 免疫介导性 B. 特发性 . 2型糖尿病（可自明显胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足，到明显胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗 . 其他特殊类型糖尿病 A. 细胞功能遗传缺陷E.药物或化学物诱导 染色体12 肝细胞核因子1（HNF-1）基因（MODY3） Vacor（杀鼠剂） 染色体20 肝细胞核因子4（HNF-4）基因（MODY1） 喷他脒（戊烷咪） 染色体7 葡萄糖激酶（GCK）基因（MODY2） 烟酸 其他非常罕见的MODY形式 糖皮质激素 染色体13 胰岛素启动子因子（IPF-1）基因（MODY4） 甲状腺激素 染色体2 神经源性分化因子1（Neuro D1）基因（MODY6） 二氮嗪 染色体9 羧基酯脂肪酶（CEL）基因（MODY7） 肾上腺素能激动剂 暂时性新生儿糖尿病（最常见者为染色体6q24上ZAC/HYAMI印迹缺陷） 噻嗪类利尿剂 永久性新生儿糖尿病（最常见者为编码细胞KATP通道Kir6.2亚单位的KCNJ11基因） 苯妥英钠 线粒体DNA 干扰素 其他 其他 B. 胰岛素作用遗传缺陷F.感染 A型胰岛素抵抗病 先天性风疹 小精灵样外貌综合征 巨细胞病毒感染 Rabson-Mendenhall综合征 其他 脂肪萎缩性糖尿病*G.免疫介导糖尿病的罕见类型 其他 “僵人”综合征 C. 胰腺外分泌病变 抗胰岛素受体抗体 胰腺炎 其他 创伤/胰腺切除H.其他遗传综合征有时伴糖尿病 胰腺肿瘤 Down综合征 胰腺囊性纤维化 Klinefelter综合征 血色病 Turner综合征 纤维钙化性胰腺病 Wolfram综合征 其他 Friedrich共济失调 D. 内分泌腺病 Huntington舞蹈病 肢端肥大症 Laurence-Moon-Biedl综合征 Cushing综合征 强直性肌营养不良 胰高血糖素瘤 卟啉病 嗜铬细胞瘤 Prader-Willi综合征 甲状腺功能亢进症 其他 生长抑素瘤 醛固酮瘤 其他 .妊娠糖尿病（GDM） 1型糖尿病 大多为儿童及青少年。 起病较急，常因感染或饮食不当诱发起病，可有家族史。 多有多尿、多饮、多食和消瘦的“三多一少”典型症状。 约20%40%患儿以糖尿病酮症酸中毒急症就诊。 需要胰岛素注射治疗。 谷氨酸脱竣酶抗体(GADA) ，胰岛细胞抗体(ICA) ，胰岛素抗 体(IAA)阳性。 临床特点 1A型免疫介导糖尿病 l多基因-多环境因素参与的复杂病（成年起病 成人迟发性自身免疫性糖尿病LADA） l有针对胰岛细胞的自身免疫机制参与 l可有以下遗传-免疫临床病因学标志： （1）具有人类主要组织相容复合物（MHC）上的 型人类白细胞抗原（ HLA） （2）体液中存在针对胰岛细胞的单克隆抗体：谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、蛋白质酪氨 酸磷酸酶样蛋白（IA2/ICA512）及IA-2B/phogrin、胰岛素抗体（IAA）以及多株胰岛细胞 抗体（ICA）。 1B型特发性糖尿病 l病因不明； l明显但是一过性的胰岛细胞功能减退甚至衰竭； l无针对胰岛的自身免疫抗体； l病程中胰岛细胞功能可好转以致无需继续胰岛素治疗 2型糖尿病 45岁至70岁即中老年时起病； 患者体型多肥胖，起病时或病程早时细胞功能无明显减损； 起病缓慢，发病初期可能没有症状； 可用口服药物治疗； GADA、ICA、IAA抗体阴性。 临床特点 发病机制 l2 型糖尿病的发病机制范围为从胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素缺乏， 以至胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗的临床状态， l2型糖尿病仍是一种非常异质的情况 遗传因素VS环境因素 l遗传特点为:参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而 对血糖值无直接影响;每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个 别为主效基因;每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定 是致病所必需;多基因异常的总效应形成遗传易感性。 l环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及 应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中 心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM 的发生密切相关。 胰岛素抵抗和细胞功能缺陷 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、剌激内脏降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、剌激内脏 组织对组织对葡萄糖的摄取以及促进外周组织葡萄糖的摄取以及促进外周组织( (骨胳肌骨胳肌、脂肪、脂肪) )对葡萄糖的利对葡萄糖的利 用用。 胰岛素抵抗指胰岛素作用胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官的靶器官( (主要是肝脏、肌肉和脂肪组织主要是肝脏、肌肉和脂肪组织 ) )对胰岛素对胰岛素作用的敏感性降低。作用的敏感性降低。 胰岛素抵抗的机制 l内分泌学说 l游离脂肪酸学说 l炎症学说 l神经学说 l细胞内学说 内分泌学说 l脂肪组织不仅是机体贮存能量、维持代谢稳态的重要场所, 还具有重要的内 分泌功能, 可以分泌脂联素、瘦素、抵抗素、视黄醇结合蛋白4等细胞因子和 激素, 通过自分泌、旁分泌、内分泌等多种方式影响机体的胰岛素敏感性。 游离脂肪酸学说 lFFA通过葡萄糖-脂肪酸循环与葡萄糖相互竞争，抑制基础状态和胰岛素刺激后 组织对葡萄糖的摄取与利用，造成组织对胰岛素的敏感性降低； l高FFA还可以增加组织细胞膜的流动性，从而降低镶嵌在双层脂质内的胰岛素 受体数量和活性, 使组织对胰岛素的敏感性下降； lFFA及其代谢产物:乙酰辅酶A，神经酰胺和二酰甘油均可以作为信号分子，激 活蛋白激酶C、JNKs、NF-、NF- 抑制因子激酶等蛋白酶，抑制胰岛素受 体底物的磷酸化，损害胰岛素信号转导； l高FFA还能降低胰岛素清除。 炎症学说 l肥胖患者全身处于慢性炎症状态, 其白色脂肪组织中的脂肪细胞以及浸润其中 的巨噬细胞可以分泌多种炎症因子, 如:肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素 6(IL-6)等, 这些炎症因子以自分泌、旁分泌、内分泌的形式参与肥胖相关胰岛 素抵抗的发生发展 神经学说 l大脑发送信号控制进食行为和新陈代谢, 促进能量贮存, 维持内环境稳定 ； lFFA也可以通过中枢作用影响胰岛素效应； l中枢神经系统对于昼夜节律的控制在代谢调节中也很关键。 细胞内学说 l肥胖患者活性氧簇(ROS)升高导致氧化应激，激活丝氨酸/苏氨酸 激酶信号的级联反应，降低胰岛素受体底物-1和胰岛素受体底物- 2酪氨酸磷酸化有关； l线粒体DNA数量的下降及形态功能的异常； l内质网应激。 细胞功能缺陷 l对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 l第一时相反应减弱、消失 l