胃食管反流病几个现实问题课件

胃食管反流病的几个现实问题 郑州大学一附院 李继昌 1,难治性胃-食管反流病 定义：用双倍剂量PPI治疗诊断明确的 GERD患者至少8-12周，食管粘膜损伤和/ 或临床症状如烧心，反酸，胸痛，咳嗽， 喘息或不适感觉等无明显改善。 Euronea j gastroenterol and hepa 2008，3:217-223. PPI治疗 2次/日 12周 GERD症状 改善30 (n=28) 超重 = BMI 2530 (n=28) 正常 = BMI 2024.9 (n=28) BMI与GERD症状 对2306名有烧心症状 和/或每周反流症状 1次的妇女进行研究 即便是在正常基础体 重的妇女中，也发现 BMI增加3.5kg/m2与 GERD症状风险增加 有关联。 Jacobson N Engl J Med. 2006;354:2340. 肥胖与糜烂性食管炎 Hampel et al, Ann Intern Med 2005; 143: 199211 -1.0 1.0 10.0 Stene-Larsen et al，1998 Chang et al，1997 Wilson et al，1999 Furukawa et al，1999 Nilsson et al，2002 Labenz et al，2004 combined 调整后的比值比 1.76 (95% CI 1.1562.677) GERD与相关药物 手术治疗 术前注意事项，医患沟通 对PPI反应不良者手术改善不明显 患者不愿意长期接受药物治疗者，而客观又存 在GERD可以考虑手术治疗 GERD合并裂孔疝考虑手术治疗。 手术方式： 射频消融术 内镜下腔内折叠术缝合术 填充剂注射或植入术 4,PPI正确服药时间 正确服药时间应当在餐前半小时 服药（餐后半小时） 45-60 min 作用部位药物 进餐 泌酸 30 min 45-60 min 作用部位药物 进餐服 药同时 泌酸 30 min 服 药 进餐 15-30 min 在“无应答者”中， 不规范的PPIs用法很普遍 54%的PPI治疗患者服用 方式不当 只有12的患者是以最 佳效果的方式，在饭前 15-30分钟给药的。 Gunaratnam NT, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1473-1477. 饭前 60分钟 饭后 睡前 如需服用 不规范的用法 “最佳的用法” = 进餐时或饭前一小时服用PPI Optimal timing of administration PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一 过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸 效果最效； 服药过早PPi激活时已大部消除； 服药过晚PPi激活时尚未充分吸收； 最佳时间：餐前 15-30 min l有烧心/反流症状 l食管内镜检查阴性 l内镜示典型表现 l按Los Angle标准分级 l内镜示柱状上皮化生 l病理示肠化生 非糜烂性反流病 non-erosive reflux disease, NERD 糜烂性食管炎 erosive esophagitis, EE Barrett食管 Barrett esophagus, BE 胃食管反流病 内镜检查 不需要证实反流 需要证实反流 反流监测 难治性GERD 难治性GERD处理流程中内镜检查和食管反流监测 食管反流监测在难治性GERD处理中的作用 食管pH/阻抗检测 lpH 7.0 非酸反流 Best Practice 108:308-328 食管反流监测在难治性GERD处理中的作用 l生理性反流 l反流与症状 无关 l病理性反流 l反流与症状 相关 l生理性反流 l反流与症状 相关 l病理性反流 l反流与症状 不相关 症状性 GERD 表型 1 表型 2 症状性GERD 高敏感食管 表型3 GERD,但症状 不直接与反流相 关 表型4 非GERD 功能性疾病 暂停PPI治疗后， 食管pH-阻抗监测 Boeckxstaens et al. Gut. 2014 Mar 7.Epub ahead of print 抗反流 手 术 + 内脏感 觉调节剂, 如 TCA/SSRI 任何抗反流 治疗可能无 效，尝试其 他治疗 是处理难题 ，抗反流手 术可能有效 ，但缺少证 据 抗 tLESR 治 疗 难治性“症状”基于表型处理 Boeckxstaens et al. Gut. 2014 Mar 7.Epub ahead of print 5，Bareett食管的关键词 ， Bareett食管 定义：食管鳞状上皮被胃柱状上皮所取代 （英国）；和伴有肠上皮化生（美国）。 危险因素：男性，吸烟史，内脏肥胖，白 种人，遗传因素，长节段型，存在化生及 异型增生。 一般认为BE癌变的演变过程为：慢性胃食管 反流鳞状上皮增生食管炎、食管溃疡 BE柱状上皮异型增生腺癌 BE筛查与高危人群 筛查对象：伴有胃食管反流症状和多种癌 症危险因素（至少有3项）：年龄50岁， 白种人，男性，肥胖；若患者1级亲属（1 名）有BE或食管腺癌病史，也应该接受筛 查。 BE与食管腺癌危险因素 因素 BE危因 食管腺癌危因 高龄 是 是 白种人 是 是 男性 是 是 长期烧心感 是 是 GERD始于30岁以下 是 - 食管裂孔疝 是 是 糜烂性食管炎 是 是 肥胖腹内脂肪分布 是 是 代谢综合征 是 是 BE与腺癌危险因素 因素 BE危险因素 腺癌危险因素 吸烟 是 是 家族史 是 是 呼吸暂停 是 - 低出生体重 是 否 早产儿 否 是 常吃红肉及肉类 是 是 乳头状病毒感染 否 是 BE与食管腺癌因素 BE食管保护因素 食管腺癌保护因素 NSAIDS 是 是 他丁类药物 是 是 HP感染 是 是 常吃瓜果蔬菜 是 是 外界紫外线照射 - 是 哺乳经产妇 - 是 身才高大 是 是 （-不清楚） 内镜监测 1，短节段BE不伴IM和异型增生者，重复 一次胃镜检查即可 2，短节段伴IM每3-5年内镜检查一次 3，长节段BE每2-3年检查一次 4，轻型异型增生每6个月内镜检查一次 5，高度异型增生应接受内镜或外科治疗 6，为提高异型增生检测率建议P53免疫组 化染色。 BE治疗方法和时机 不伴有异型增生患者应抗反流药物治疗， 首选PPI，不建议内镜下治疗。 轻度异型增生每半年内镜复查。 高度异型增生或T1a应内镜下粘膜切除，继 以消融清除残余病变，预防复发。 粘膜内癌消融治疗；粘膜下早期食管腺癌 外科手术； 抗反流手术并不比药物治疗更具有优越性 ，不愿药物治疗者可考虑抗反流手术。 BE监测流程 1，食管活检有高度异型增生（HGD）或EC（早 期腺癌），由2位指定专家审, 2，非异形增生，继续监测 3，确诊为HGD/T1a，内镜下切除后，针对性射 频消融；若是T1b，外科手术；如为浅表粘膜下 腺癌，手术风险性高，内镜治疗。 用高分辩率内镜确诊为平坦型病变，射频消融治 疗。 T1a:粘膜内腺癌；T1b:粘膜下腺癌 BE随访与治疗 BE有化生无异型增生，每3-5年内镜随访一次 抗反流手术减少癌症的发病率与PPI治疗效果无明 显差异，如果仅是为了预防癌症这一目的不建议 采用抗反流手书术 高级别异型增生内镜下粘膜切除术或内镜下消融 术，内镜治疗后应当给予PPI治疗，高级别瘤变和 粘膜内癌淋巴结转移不到2%，粘膜内癌20%以上 淋巴结转移，不适合内镜下治疗。 低级别瘤变可以用消融术，但易复发，不建议采 用该方法治疗 Bareett食管治疗 很少有证据PPI可降低Bareett食管发展为不 典型增生。PPI应用价值在于缓解症状促进 黏膜愈合，而不是预防或阻止癌的发生。 对于病灶清晰病变范围界限明确者进行粘 膜切除术（EMR）。不成灶性病变者射频 消融术。对所有病变均推荐射频消融烧灼 术，并预防异时性病灶。 胃食管反流的精准治疗 2016年George triafilopoulos发表文章说： 1，如果胃食管返流患者对PPI治疗完全无应答，我 会考虑其他诊断，动态PH监测和高分辨率测压帮 助分析。 2，如果患者有活动性糜烂性胃炎，我会首先使用 PPI。 3，尽管使用PPI但仍有症状，尤其在每天两次的情 况下，并有大于3公分长的滑动性食管裂孔疝，推 荐腹腔镜修补或胃底折叠术。 4，对PPI没有完全应答，有持续反流，并希望内镜 治疗，建议微量射频治疗。 6，埃索美拉唑独特的优势 埃索美拉唑 为奥美拉唑的s-镜像本 ，是手性药物。如同正 常人的左右手，互为镜 象，具有这种性质的分 子又称为手性分子。一 对互成镜象的化合物具 有“对映关系”，称为“ 对映体”。 埃索美拉唑 奥美拉唑组成部分为S-奥美拉唑和R- 奥美拉唑两者均有抑酸作用，效果相 仿。但R-结构型主要通过cypzc19酶 代谢，S-结构型主要通过cyp3A44酶代 谢，后者代谢速度慢，少受cypzc19 酶影响，因而抑酸速度和能力均较奥 美拉唑强 手性(对映)异构体药物 目前上市的所有药物中大部分的产品为消旋混 合体(S-异构体和R-异构体) ，包括目前所有的 质子泵抑制剂。 消旋异构体的两种成分在药效学和药代学活性 上是不同的。因为机体的酶和受体常常对一对 光学异构体中的某一个有特殊作用。 Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体 奥美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective) 细胞色素P450 代谢物 细胞色素P450 5- 羟基 5-氧-去甲基 砜 埃 索 美 拉 唑 R - 对 映 体 2C199 3A4 27%9 46% 27% 94% 4% 2%9 2C199 3A4 bel et al 2000 埃索美拉唑治疗新动态 1 一组39例NERD患者用普通电子胃镜检查食管黏膜正常，但 是用高分辨率放大内镜检查发现： 微小病变存在NERD组27/39，对照组8/39（P=0.005） 乳头长度增加NERD组14/39，对照组2/39（P=0.005 基底膜增生NERD组17/39，对照组4/39（P=0.005） 耐信，20mg,治疗4周后，复查结果与对照组无显著差 DDW，2011年 埃索美拉唑治疗GERD 服后血浓度高 起效更迅速 抑酸作用更持久 个体差异小 制剂技术更专业化(MUPS剂型) 疗效更优越 耐信起效更迅速 耐信服药后第1天，胃内pH4的时间较其他PPI延长约2小时 1.Rohss K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 60: 531-539. 2. Rohss K, et al. Drg Dis Sci. 2002; 47:954-958. 胃内pH4的时间（小时） 耐信 雷贝拉唑 耐信 奥美拉唑 耐信 兰索拉唑 耐信 泮托拉唑 p=0.002 n=35 p4的时间比其 它PPI延长2小时以上 埃索美拉唑显著提高血药浓度，降低个体化差异 埃索美拉唑治疗酸相关疾病，起效更迅速，愈合率 更高 埃索美拉唑 QUOTATION Life is struggle， not against sin, not against money power not against malicious animal power, but against