治疗中枢神经系统退行性疾病药ppt课件

*1 治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS *2 中枢神经系统退行性疾病 n指一组由慢性、进行性的中枢神经 组织退行性变性而产生的疾病的总 称 。主要疾病包括： u帕金森病（Parkinsons disease, PD） u阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） u亨廷顿病(Huntington disease，HD) u肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 *3 病因和发病机制 n本组疾病的病因和发病机制尚不清楚。在 众多有关假说中，下列假说受到广泛重视 ： u兴奋毒性(excitotoxicity) u细胞凋亡(apoptosis) u氧化应激(oxidative stress)等假说。 *4 第一节 抗帕金森病药 n历史 u1817年，由英国人James Parkinson首次报道 u1953年，确定病变部位在黑质和纹状体 u1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关 u1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果 James C. Parkinson 律师教父演员 *5 帕金森病 (Parkinsons disease，PD) n又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起 的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病 。 n该病典型临床症状 u静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受 损 u重患者伴有记忆障碍和痴呆症状 u晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活 质量。 *6 帕金森病的病因学说 PD患者黑质病变DA合成减少纹状体 内DA含量降低造成黑质纹状体通路DA能神 经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势因 而导致PD的肌张力增高等症状。该学说通过应 用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效 得到证实。 *7 传入 传出 白质 背侧 腹侧 ACh兴奋前角 运动神经元 DA抑制前角 运动神经元 前角 后角 灰质 PD的多巴胺学说 黑质 纹状体 胆碱能神经元 多巴胺能神经元 X 当DA合成减少或 DA神经元退化时 出现PD 的症状 *8 氧化应激自由基学说 n黑质中DA神经元变性、减少的原因可能氧 化应激有关 u在氧化应激状态下，DA通过MAO的催化，生 成大量的自由基（H2O2、超氧阴离子或羟自由 基） u促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜 功能。 u而正常情况下黑质线粒体中抗氧化物（谷胱甘 肽等），在PD时消失，则无法清除自由基 *9 治疗方案 1.胆碱能受体阻断药; 2.补充脑内DA治疗; 3.阻滞自由基形成，抑制单胺氧化 酶-B（MAO-B)，减缓神经元的损 伤。 *10 药物治疗与疗效评价 n目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使 用可显著改善患者的生活质量。 n治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系 统功能的平衡状态。 n根据药理作用机制，将 抗PD药分为拟DA药和 抗胆碱药两类，合用可 增强疗效。两类药物的 DAACh Normal Parkinsonism DA ACh *11 一、 拟多巴胺药 n左旋多巴 Levodopa u脑内神经递质DA，不易透过BBB，故补充脑 内DA，不能直接用DA，而应用Levodopa uLevodopa（L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质 酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质 的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸 生成。 *12 多巴胺神经元及递质合成 酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 酪氨酸羟化酶 （FH4，O2） 多巴胺羟化酶 （Vit. C, O2） 苯乙醇胺N位甲基转移酶 （S-腺苷甲硫氨酸） 多巴脱羧酶 （吡哆醇） 在多巴胺能神经元 在肾上腺能神经元 *13 n体内过程 u口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2 为13h。胃排空延缓、胃内酸度增加，均可 降低其生物利用度。 u95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱 羧，再经过首过消除效应，只有1的原形药 物到达脑循环。 *14 n药理作用及作用机制 uL-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成 DA、补充了纹状体中DA的不足。 uL-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧 酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。 *15 n临床应用 uL-dopa用于治疗各类型PD病人: (1) 首先改善运动障碍和肌肉强直; (2) 然后改善震颤； (3) 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效， 但对痴呆症状不易改善。 (4) 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无 效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA 无法发挥作用。 *16 n作用特点 uL-dopa的作用具有以下特点： u起效慢，用药23周后才出现症状、体征的改 善， 16个月后才获得最大疗效； u对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年 者患者效果较差。 *17 n不良反应 1、早期反应 u胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部 不适，继续治疗可耐受。 u心血管反应：部分病人可出现轻度体位性低血 压，少数病人出现心律不齐。 *18 2、长期反应 u运动过多症(hyperkinesia)：在治疗初期出现包 括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的 摇摆运动。 u“开-关”现象(on-off phenomena)：即病人表现 正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象 可交替出现。 u精神症状：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶 梦和情感抑郁等。 *19 n药物相互作用 1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周 组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加 重。 2、抗精神病药阻断DA受体 3、利血平耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹 的症状致药源性PD 不宜合用。 *20 n疗效评价 u应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎 达到完全改善的程度。 u服药6年后，约半数病人失效，只有25病人 仍可获得良好效果。 u据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比 较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量 。 *21 左旋多巴增效药 n对外周多巴脱羧酶具有抑制作用; n不能通过血脑屏障而进入脑; n与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组 织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质- 纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效。 卡比多巴 Carbidopa *22 *23 n疗效评价 u两药合用的优点如下： 减少L-dopa用量； 明显减轻或防止L-dopa的毒副作用； 治疗开始时能缩短达到疗效的时间。 u与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10. u单独应用carbidopa无治疗作用。 *24 苄丝肼 benserazide n苄丝肼（Benserazide） u作用与carbidopa相似。 n司立吉兰（Selegiline） uSelegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂 u选择性抑制纹状体中的DA降解保存DA增 强L-dopa的疗效可消除L-dopa所致“开-关”现 象。 u本药有抗氧化作用阻滞OH-自由基形成保 护黑质DA神经元延缓PD症状的发展。 *25 二、 中枢抗胆碱药 n在L-dopa问世前，抗胆碱药一直是治疗PD 最有效的药物，目前已降为次要位置。 u对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L- dopa治疗无效的患者仍然非常有效。 u与L-dopa合用，可增强疗效。 u对抗精神病药引起的PD也有效。 *26 n苯海索（Benzhexol） u又称安坦(artane) u口服易从胃肠道吸收。减弱黑质纹状体通路 中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障 碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差 。 u对外周抗胆碱作用为阿托品的1/31/10 u不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光 眼、前列腺肥大者慎用。 n苯扎托品 Benzatropine u又称苄托品，作用与安坦相似。 *27 三、 其 他 n金刚烷胺 Amantadine u促多巴胺释放药、促进L-Dopa进行进入大脑 、减少DA的再摄取 n溴隐亭 Bromocriptine u多巴胺（D2）受体激动剂 n培高利特 Pergolide u多巴胺（D1、D2）受体激动剂 *28 第二节 治疗阿尔茨海默病药 n随着人类平均寿命的增加，老年性痴 呆症已经成为威胁人类晚年生活质量 的主要疾病之一，其发病率逐年上升 。 n老年期痴呆中有约60%为阿尔茨海默 病(Alzheimers disease, AD)，又称 为老年性痴呆（senile dimentia)。 *29 阿尔茨海默病 n该病于1907所由Alois Alzheimer首次描述 u是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神 经系统退行性疾病。最终引起神经元固缩和死亡。 n该病是最常见的痴呆症 u近年在美国有4百万人诊断为该病。调查显示，中国并 非痴呆病的低发区，发病率与欧美国家相近。 n主要病理特征 u是大脑萎缩、脑组织内老年斑（斑块）和神经原纤维 缠结。 u是老年第四位死因。诊断后的寿命约3-15年，近年认 为更短些。 *30 大体解剖观 n由于神经元的死亡，大脑重量减少，体积缩小（ 萎缩）。 *31 ALZHEIMER病患者大脑 正常大脑 *32 左：患者；右：正常人 *33 神经纤维缠结 n神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau 蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。 神经纤维缠结呈三角形（镜下，左），在电镜下（右）则呈成对的螺旋细丝。 这些缠结逐渐堆积，充满胞体，将胞核推向异常的位置，甚至进入树突内。 *34 *35 斑块 n斑块的形成是细胞外-淀粉样蛋白异常沉 积的结果 *36 *37 大脑表面 缠结 斑块 *38 n至今AD的病因仍未得以阐明。可能是多因 素的共同作用的结果（如遗传、微量元素 、免疫反应等）。 n最困难的是确定众多因素间的因果关系。 u例如，铝的蓄积可影响蛋白的产生，而转过来 ，蛋白产生的减少又可影响铝的正常消除。 n目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足 ，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药 物。 *39 发病机制研究进展 n这包括对Tau 蛋白、-淀粉样前体蛋白(- APP)、-，- 和 -分泌酶及载脂蛋白 E (APOE) uTau 蛋白过度磷酸化，Tau蛋白就失去与微管 结合的能力。异常的Tau 蛋白交叉联结，并在 神经元中聚集 *40 红色部分 = APP的跨膜区域 u-APP能被分泌酶裂解，生成淀粉样蛋白(A) 正常情况下，形成40aa的蛋白（淀粉体） 而在AD中，则形成42aa有害的淀粉体 -secretase cleavage site Presenelins (1 and 2) -secretase cleavage site -secretase cleavage site 40aa或42aa p3 *41 u出现异常时， -淀粉样前体蛋白的42aa片段 颗粒能堆积在神经元间隙中，形成Alzheimer 病特异性的斑块 u-淀粉样前体蛋白形成的斑块可以 中断 Ca+ 信号传递（意味细胞死亡 ？） 释放自由基，损害线粒体 激活免疫细胞，产生炎性反应，加重损害 *42 主要治疗药物 一、 AChE抑制剂 二、 M受体激动药 三、 神经细胞生长因子(NGF)增强药 四、 代谢激活药 *43 一、 AChE抑制剂 n他克林（ Tacrine，Cognex） u是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE） 抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。 *44 u药理作用及机制 Tacrine具有高度脂溶性 极易透过血脑屏障 可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE) Ach 还可直接激动M、N型受体 有证据表明tacrine部分或间接地通过了多巴胺、5- HT、NMDA及生长抑素通路而发挥临床作用。 促进脑组织对葡萄糖的利用 改善学习记忆能力的降低 *45 u体内过程 他克林口服吸收迅速。生物利用度约17 %。食物可 降低药物的生物利用度。表观分布容积约为349 L。 血浆蛋白结合率为55%。 他克林主要由细胞色素P450 1A2代谢。有与用药剂 量有关的首过效应。 他克林的消除属一级动力消除。消除半衰期为2 4 小时。 u不良反应 注意与西米替丁、氨茶碱的相互作用。 主要不良反应是肝毒性（约50%），尤其是引起转 氨酶ALT水平升高，故现已少用。 其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹 等。 *46 n多奈哌齐（Donepezil，Aricept） u药理作用 可逆性AChE抑制剂，易透过BBB。一般用药6W后 ，可明显改善症状。 *47 u体内过程 多奈哌齐口服吸收好，生物利用度为100%。食物不 影响其吸收速率。 消除半衰期为70小时。表观分分布容积为12 L/kg。 血浆蛋白结合率为75% 主要以原形经尿（53%）排出，或经肝代谢生成部 分活性代谢产物。 u不良反应 较轻，尚未发现肝毒性。 注意与苯妥英、卡马西平或地塞米松的相互作用。 适合长期应用（10mg/d） *48 n利凡斯的明（Rivastigmine，Exelon） u药理作用 有较高的选择性，对大脑皮层及海马区选择性更高 。对肝无毒性。 短期或长期治疗均有较好的疗效。 *49 u临床药理 口服吸收迅速。有明显的首过效应。食物减慢吸收 ，增加生物利用度约30%。血浆蛋白结合率较低（ 约为40%） 主要经肝代谢，母体药与代谢产物主要经肾排出， 消除半衰期为2小时。 药物相互作用较少见 在老年中其半衰期略延长，但无明显的临床意义。 u不良反应 轻而少见，耐受性好 *50 n加兰他敏（Galantamine，Reminyl） u有较高的选择性 u对中枢胆碱酯酶的抑制作用比外周的强 u目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物 。主要用于治疗轻、中度AD， *51 u临床药理 口服吸收极好，生物利用度约为 90%。 饮食可减少药物吸收，但不影响该药最大的血药浓 度。未发现肝脏毒性。 消除半衰期为 7小时。其药代动力学在832mg/d内 呈线性关系 主要经肝CYP 2D6与3A4代谢 u不良反应 这类药物的安全性较高，所出现的不良反应多为神 经系统和消化系统症状。大多是由于剂量过大或用 药增量过速所致 *52 n石杉碱甲（Huperzine A） u是从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物 碱。 u为选择性AChE抑制剂。 *53 n药理作用 u改善神经元间的信息传递，促进有利正常认知和记忆 的神经连结。 u近年经实验证明，石杉碱甲可作为治疗AD的替代药物 。用药后，实验动物大脑皮层中的ACh含量增多，DA 与NE也增高，有利提高大脑的功能。 u它的疗效明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD 的治疗。 uFDA尚未批准上市，仅作为植物药出售。 *54 二、 M受体激动药 n占诺美林（Xanomeline） u是M1-受体选择性激动剂，易透过血脑屏障，且皮质和 纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1 受体激动剂之一. u服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改 善。 u不良反应主要为胃肠不适以及心血管作用，部分患者 因而中断治疗。经皮给药可减少不良反应。 *55 三、神经细胞生长 因子增强药 nNeotrofin（AIT 082） u主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。 u它通过提高损害/退化神经元中的神经营养因子 水平来增强神经细胞功能。 u能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改 善记忆能力。 u口服效果好，能快速透过血脑屏障。未发现明 显不良反应。 *56 四、 代谢激活药 n吡拉西坦（Piracetam） u是GABA的衍生物。 u直接作用于大脑