口服降糖药物的选择和延展（网络版）课件

第十二讲 口服降糖药的选择和延展 本讲内容 口服降糖药的种类和作用机制 口服降糖药的临床应用 口服降糖药的分类(按作用效果)和作用特点 Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 以促进胰岛素分泌为主要作用 胰岛分泌功能缺陷 胰岛素分泌不足 (细胞功能缺陷) 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 对胰高糖素抑制的不足 (细胞功能缺陷) 通过其他机制降低血糖 噻唑烷二酮类 双胍类 胰岛素抵抗 (胰岛素应答受损) 肠 -糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物 的吸收 Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 磺脲类的药理作用 K+ Ca2+ KATP通道关闭 磺脲类 去极化 Ca2+ 内流 胰岛素释放 主要通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖 格列奈类的药理作用 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖 潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月第一版,P715 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 去极化 Ca 2+ K + 140Kd Ca 2+ 65Kd 格列奈类 Kir 6.2 SUR 1 磺脲类 SUR 1 Kir 6.2 胰岛素 电压依赖钙通道 ATP结合位点 ATP依赖钾通道 双胍类的药理作用 Zhou G et,al. J Clin Invest 2001;108(8):1167-1174 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖 双胍类 AMPK激活 激素敏感性脂肪酶 磷酸烯醇丙酮酸 葡萄糖-6-磷酸酶 固醇调节元件结合蛋白1 -脂肪酸合酶 -乙酰辅酶A羧化酶1 葡萄糖转运体1 葡萄糖转运体4 胰岛素受体底物1 脂肪酸 甘油三酯葡萄糖 脂肪组织 肝脏 肌肉 噻唑烷二酮类的作用机制 Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: S10S15 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖 PPAR-RXR 胰岛素敏感基因 的转录 葡萄糖摄取和利用 脂蛋白酯酶 脂肪生成和 脂质堆积 TZDs 葡萄糖脂肪酸 -糖苷酶抑制剂的药理作用 肠粘膜刷状缘存在糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、 麦芽糖酶和异麦芽糖酶)将寡聚糖裂解为单糖 糖苷酶抑制剂竞争性抑制寡聚糖的结合位点， 抑制碳水化合物的消化与吸收 对乳糖酶抑制作用小，不影响乳糖的消化吸收 潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月,727 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖 糖苷酶糖苷酶 抑制剂 寡糖 不同作用效果口服降糖药的作用机制小结 类别药物种类基本作用机理 胰岛素促泌剂 磺脲类促进胰岛素分泌 格列奈类促进胰岛素早时相分泌 DPP-4抑制剂内源性GLP-1 胰岛素分泌 通过其他机制 降低血糖 双胍类减少肝糖输出；改善外周胰岛素抵抗 -糖苷酶抑制剂抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 噻唑烷二酮类增加靶细胞对胰岛素的敏感性 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 本讲内容 口服降糖药的种类和作用机制 口服降糖药的临床应用 磺脲类 可使HbA1C降低1.01.5% 是控制T2DM患者高血糖的主要用药 不良反应：低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时 应用增强磺脲类降糖作用的药物有关；体重增加；恶心、呕吐、消化不良、 皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等 1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 2.药物说明书 缺 点1,2 降糖效力1 优 点1 禁忌症：1型糖尿病；2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合 征等，围手术期应暂停SU，改为胰岛素治疗；合并严重慢性并发症或伴肝、 肾功能不全时；妊娠期和哺乳期糖尿病 磺脲类药物的用法用量 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):486 药物说明书 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 格列本脲 2.515 mg 13次餐前30分钟 格列吡嗪 2.530 mg 13次餐前半小时 格列吡嗪控释片 520 mg 1次早餐时 格列美脲 18 mg 1次早餐前或餐时服 消渴丸(含格列本脲)1.25-7.5 mg 13次餐前 格列齐特 80320 mg 13次餐前 格列齐特缓释片 30120 mg 1次早餐时 格列喹酮 30180 mg 13次餐前半小时 格列奈类 用法用量2 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 瑞格列奈116 mg3次 进餐服药，不进餐不服药， 不影响服药效果 那格列奈120360mg3次 主餐前服药 可使HbA1C水平降低0.5-1.5% 可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)；可在肾功能不全的患 者中使用 低血糖和体重增加的发生风险和程度较磺脲类轻 1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 2.药物说明书 缺 点1 降糖效力1 优 点1 DPP-4抑制剂 国内注册临床试验结果：单药或在二甲双胍基础上加用降低HbA1C0.40.9% 单药不增加低血糖风险；耐受良好 不良反应：鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染；少见超敏反应、血管神经性水肿、 肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞数目减少 禁忌症：肾功能不全患者中使用时需按说明书调整剂量 用法用量3 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 西格列汀100 mg1次可与或不与食物同服 沙格列汀5 mg1次服药时间不受进餐影响 维格列汀50100 mg12次可以餐时服用，也可非餐时服用 利格列汀5 mg1次可与食物或无食物服用 阿格列汀25 mg1次服药时间不受进餐影响 1.基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识.中华糖尿病杂志.2014,(6)1:14-18 2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):460 3.药物说明书 缺 点1,3 降糖效力1,2 优 点1,2 胰岛素促泌剂的临床使用特点小结 比较项目磺脲类格列奈类DPP4抑制剂 降低HbA1C (%)11.50.51.50.40.9 临床 获益 空腹血糖 餐后血糖 使用禁忌肾功能不全肾功能不全 不良反应(单独用药)低血糖、体重增加 低血糖、体重增加， 但较磺脲类轻 对体重的影响为中性 或增加 降糖力度大 低血糖风险高 尤其是肾功能不全患者 继发性失效较常见 降糖力度大 低血糖风险中 在慢性肾脏病患者中 瑞格列奈可全程安全使用 降糖力度较低 低血糖风险低 肾功能不全者需调整剂量使用 特点小结 中国2型糖尿病防治指南(2013版) .中华糖尿病杂志.2014;(6)7:459-461 二甲双胍 可使HbA1C降低11.5% 可与其他任何降糖药联用，胰岛素治疗时，加双胍有助于减轻体重增加，减 少胰岛素用量；单药无体重增加，无低血糖；可减少新诊断T2DM及发生心 血管疾病的T2DM患者的心血管事件发生风险 不良反应：腹泻、腹痛等胃肠道反应；乳酸酸中毒(罕见)；维生素B12缺乏等 禁忌症：严重感染和外伤、外科大手术、低血压、缺氧、酸中毒、酗酒等 用法用量1,3 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 二甲双胍及缓释片5002550mg 23次 （缓释片12次） 随餐服用 （缓释片每日1次时推荐随晚餐服用） 优 点1,2 缺 点3 1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 2.二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014:(22)8:673-678 3.药物说明书 降糖效力1 用法用量3 品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 罗格列酮48 mg12次进食对总吸收量无明显影响，但达峰时间延迟 吡格列酮1545 mg1次与进食无关 噻唑烷二酮类 可使HbA1C降低1.01.5% 适合于伴有明显胰岛素抵抗的患者；单用不导致低血糖 不良反应：常见体重增加和水肿，可有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻、贫 血、心衰、女性四肢远端骨折 禁忌症：1型糖尿病、心衰(NYHA II级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超 正常上限2.5倍，严重骨质疏松和骨折病史患者 缺 点1-3 降糖效力1 优 点1,2 1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):460 2.王秀兰主译.临床药物治疗学-内分泌疾病(第8版).人民卫生出版社.2007年8月第1版,第50章,50-55 3.药物说明书 -糖苷酶抑制剂 可使HbA1C降低0.5% 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者；单药使用无低 血糖，并能使体重下降 不良反应：常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道反应 禁忌症：消化不良、肠道感染及小肠梗阻、严重肾功能不全 合用此药时出现低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠 正效果差 用法用量2 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 阿卡波糖100300 mg3次随第一口饭嚼服，小剂量开始，逐渐加量 伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服药后即刻进餐 米格列醇100300 mg3次在每顿正餐开始时服用 缺 点1,2 降糖效力1 优 点1 1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):460 2.药物说明书 通过其他机制降糖的口服药临床使用特点小结 比较项目双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂 降低HbA1C (%) 11.5 11.5 0.5 临床 获益 空腹血糖 餐后血糖 使用禁忌 肝肾功能不全； 感染/缺氧/大手术 肝功能受损 消化道功能障碍 严重肾功能障碍 不良反应(单独用药) 胃肠道反应 体重增加，水肿； 增加骨折和心衰风险 胃肠道反应 降糖力度较大 单独使用不导致低血糖 有体重和心血管额外获益 降糖力度中等 单独使用不导致低血糖 降糖力度低 单独使用不发生低血糖 老年患者可安全使用 特点小结 中国2型糖尿病防治指南(2013版) .中华糖尿病杂志.2014;(6)7:459-461 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79 2.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(基层版),24 3. Bailey CJ et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13091316 口服降糖药联合治疗的原则和优势 早期联合口服降糖药治疗的优势3 迅速控制血糖达标 单药剂量低 不同机制口服降糖药物联合，机制互补 同一类药的不同药物之间避免同时应用 不同类型的药物两种联用，如需要也可三种联用 绝大多数患者最终需要联合用药治疗 基本原则：不同机制药物之间的联合才能获得最大的受益 联合治疗原则1,2 瑞格列奈联合二甲双胍疗效优于二甲双胍单药治疗 荟萃分析瑞格列奈联合二甲双胍与二甲双胍单药治疗T2DM比较疗效的研究，联合治疗 降低HbA1C的效果优于单药治疗 Yin J Diabetes Res Clin Pract 2014;105(3):