医药卫生药物性肝损伤诊治策略课件

药物性肝损伤诊治策略药物性肝损伤诊治策略 浙江大学医学院附二院消化科浙江大学医学院附二院消化科 杜勤杜勤 概况概况 n n 在已上市应用的化学性或生物性药物中在已上市应用的化学性或生物性药物中, ,有有 11001100种以上具有潜在的肝毒性种以上具有潜在的肝毒性, ,很多药物的很多药物的 赋形剂赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能可能: :急性肝损伤急性肝损伤-90%-90%以上以上 慢性肝损伤慢性肝损伤 n n 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭, ,威胁威胁 生命生命 n n 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和 监测的问题监测的问题. . Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765 肝脏药物代谢与影响因素肝脏药物代谢与影响因素 进入进入2121世纪，药品世纪，药品+ +保健品保健品33万种万种 加上食品添加剂和环境污染物加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于人类暴露于6 6万种以上化学物质威胁中万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，半衰期个体差异：最高血浆浓度，半衰期 饮食、酒、吸烟、牛乳（饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+Ca+）, ,茶（鞣酸）茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄 引起肝损害的相关药物引起肝损害的相关药物 肝损肝损 害害 构成比（构成比（ % %） 西药西药5555 中草中草 药药 4545 肝损害肝损害 构成比构成比 (%)(%) 抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药降血糖类药 抗甲亢药抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类抗结核类 镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药抗肿瘤药 心血管药心血管药 其他其他 24.124.1 17.017.0 11.611.6 9.89.8 8.98.9 7.17.1 6.36.3 6.36.3 8.98.9 203例 引起药物性肝损害的主要原因 Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ， 导致肝损伤的药物分类导致肝损伤的药物分类 28 26.6% 12.1% 21.9%21.9% 20.6%20.6% 8.4%8.4% 急性肝损伤 重症肝损伤重症肝损伤 易引起暴发性肝衰竭的药物易引起暴发性肝衰竭的药物 n n 麻醉药麻醉药 n n 氟烷氟烷 n n 安氟醚安氟醚 n n 异氟烷异氟烷 n n 抗菌药抗菌药 n n 磺胺类磺胺类 n n 氨苯砜氨苯砜 n n 酮康唑酮康唑 n n 异烟肼异烟肼 n n 利福平利福平 n n 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 n n 非阿尿苷非阿尿苷 n n 曲伐沙星曲伐沙星 n n 抗惊厥药抗惊厥药 n n 苯妥英苯妥英 n n 丙戊酸丙戊酸 n n 卡马西平卡马西平 n n 非类固醇抗炎药非类固醇抗炎药/ /止痛剂止痛剂 n n 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 n n 双氯芬酸双氯芬酸 n n 舒林酸舒林酸 n n 依托度酸依托度酸 n n 奥沙普秦奥沙普秦 n n 溴酚酸溴酚酸 n n 其他其他 n n 烟酸烟酸 n n 拉贝洛尔拉贝洛尔 n n 氟他胺氟他胺 n n 双硫仑双硫仑 n n 替尼酸替尼酸 n n 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 n n 匹莫林匹莫林 n n 曲格列酮曲格列酮 n n 奈法唑酮奈法唑酮 Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 急性药物性肝损伤的定义急性药物性肝损伤的定义 n n 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏 损伤损伤, ,病程一般在病程一般在3 3个月内个月内, ,胆汁淤积型病程胆汁淤积型病程 较长较长, ,可超过一年可超过一年. . n n 采用国际共识意见采用国际共识意见-肝损伤肝损伤(liver injury)(liver injury) n n 定义定义: : ALTALT或或结合胆红素结合胆红素升高至正常上限升高至正常上限 2 2倍以上倍以上; ; 或或ASTAST、 ALPALP和和TBTB同时升高同时升高, ,其其 中至少有一项达正常上限中至少有一项达正常上限2 2倍以上倍以上. . 病因及发病机理病因及发病机理 n n 900900种以上的药物明确种以上的药物明确 可以导致药物性肝病可以导致药物性肝病 n n 草药同样可以导致严草药同样可以导致严 重的药物性肝病重的药物性肝病 病因及发病机理病因及发病机理 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化 ） 第二相反应（结合 ） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 发病机理发病机理 n n 药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害肝损害 n n 直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞 n n 药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性物质肝毒性物质 n n 非特异性肝毒素非特异性肝毒素 n n 特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素 病因及发病机理病因及发病机理 n n 药物直接肝毒性药物直接肝毒性 n n 短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害 n n 剂量相关剂量相关 n n 个体敏感性无关个体敏感性无关 n n 复制成动物模型复制成动物模型 病因及发病机理病因及发病机理 n n 特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素 n n 大多数肝毒性药物均为本类大多数肝毒性药物均为本类 n n 剂量无关剂量无关 n n 个体敏感性有关个体敏感性有关 n n 很难复制模型很难复制模型 n n 引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月） n n 仅在少数患者产生肝损害仅在少数患者产生肝损害 药物性肝损害机制药物性肝损害机制 n n 可预测性：直接毒性，剂量依赖（可预测性：直接毒性，剂量依赖（ 不可替代作用），发病率高，可复不可替代作用），发病率高，可复 制制 n n 不可预测性：代谢特异质或过敏特不可预测性：代谢特异质或过敏特 异质异质 n n 年龄：年龄：6060岁，异烟肼、呋喃妥岁，异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮因、氟烷、曲格列酮; ;儿童多见儿童多见: : 丙戊酸、水杨酸类丙戊酸、水杨酸类 n n 性别：性别：女性多见：女性多见： 氟烷、双氯氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因灭酸、呋喃妥因; ;男性多见：阿男性多见：阿 莫西林莫西林/ /克拉维酸、对乙酰氨基克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤酚、硫唑嘌呤 n n 剂量：剂量：血浓度与肝毒性有关：血浓度与肝毒性有关： 某些草药某些草药; ;部分与剂量有关：抗部分与剂量有关：抗 癌药，哌克西林，氧青霉素类癌药，哌克西林，氧青霉素类 n n 遗传：遗传：家族史：氟烷，苯妥英家族史：氟烷，苯妥英 钠，磺胺类钠，磺胺类; ;与与HLAHLA有明显相关有明显相关 ： 阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸 n n 其他药物反应：其他药物反应：交叉过敏反应交叉过敏反应 ：氟烷，红霉素类，布洛芬：氟烷，红霉素类，布洛芬 n n 合用药：合用药：异烟肼，异烟肼，AZTAZT，苯妥因，苯妥因， 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 n n 酗酒：酗酒：降低发生肝毒性阈值降低发生肝毒性阈值 n n 营养状态：营养状态：肥胖增加发生率肥胖增加发生率: :氟烷，氟烷， 曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤; ;饥饥 饿增加发生率：对乙酰氨基酚饿增加发生率：对乙酰氨基酚 n n HIV/AIDSHIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药过敏反应增加，磺胺药 n n 肾功能减退：肾功能减退：增加肝毒性增加肝毒性 n n 肝移植：肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445 易患因素易患因素 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445 药物 肝脂肪变对药物性肝损伤的作用肝脂肪变对药物性肝损伤的作用 Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock SDooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389 亲电子基团自由基 脂质过氧化物 代谢产物 CYP450 烷化物 肝纤维化 肝细胞损伤、坏死 与肝细胞共价结合 肝硬化 脂肪变时，对药物损伤 敏感性 5倍 药物性肝损伤的类型药物性肝损伤的类型 n n 急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤(90%)(90%) n n 肝细胞性损伤肝细胞性损伤 n n 胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤 n n 混合性肝损伤混合性肝损伤 n n 慢性药物性肝病慢性药物性肝病(10%)(10%) n n 慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化 n n 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 n n 肝血管病变肝血管病变 n n 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤 急性药物性肝损临床调查急性药物性肝损临床调查 n n 肝细胞性占（肝细胞性占（51.851.880.480.4） n n 胆汁淤积性占（胆汁淤积性占（16.116.126.526.5） n n 混合型占（混合型占（3.53.525.9325.93） 1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮 肝脏2007年lO月第l2卷第5期 2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月 3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 中国临床医生2006年第34卷第3期 急性肝损伤的分型及诊断标准急性肝损伤的分型及诊断标准 1. 1. 肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：(ALT(ALT明显升高，常先于明显升高，常先于TBTB升高升高 和显著大于和显著大于ALPALP升高升高) )；临床诊断标准临床诊断标准: :ALTALT升高升高 大于正常大于正常2 2倍，倍，ALPALP正常或正常或ALT/ALPALT/ALP升高倍数比升高倍数比 值值 5 5 2. 2. 胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：(ALP(ALP升高先于升高先于ALTALT，或，或ALPALP 升高比升高比ALTALT更明显）更明显）临床诊断标准：临床诊断标准：ALPALP正常正常2 2 倍，倍，ALTALT正常或正常或ALT/ALP2ALT/ALP2 3. 3. 混合性肝损伤：混合性肝损伤：ALTALT和和ALPALP同时升高，其中同时升高，其中ALTALT 须须2 2倍，倍，ALT/ALP2ALT/ALP25. 5. 国际认可的急性药物性肝衰竭国际认可的急性药物性肝衰竭 诊断标准诊断标准 在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时在药物诱发的肝细胞性黄疸患者中，如果同时 出现出现 凝血酶原时间显著延长（凝血酶原时间显著延长（INR1.5INR1.5） 不同程度肝性脑病不同程度肝性脑病 既往没有肝硬化既往没有肝硬化 病程在病程在2626周以内周以内 Polson J, Lee WM. AASLD Position Paper: Hepatology 2005;41:1179-97 药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路 1. 1. 是否完全排除肝损伤的其他病因？是否完全排除肝损伤的其他病因？ n n 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改 变的时序特征变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般（首剂用药至肝损发生一般 在在5 590d90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出内；停药后恢复迅速；再次服药又出 现指标异常现指标异常( (再用药反应阳性）再用药反应阳性） ） 1. 1. 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征 ？ 诊断标准诊断标准 1. 1. 有与其发病规律相一致的潜伏期有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一初次用药一 般般5 590d90d内，有特异质者可内，有特异质者可5d5d，慢代谢药物可，慢代谢药物可 90d90d。停药后的潜伏期。停药后的潜伏期 15d15d，胆汁淤积型，胆汁淤积型 30d30d。 2. 2. 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细肝细 胞性胞性ALTALT峰值在峰值在8d8d内下降内下降50%50%（高度提示），或（高度提示），或 30d30d内下降内下降 50%50%（提示（提示); );胆汁淤积型胆汁淤积型ALPALP或或TB180dTB180d内内 下降下降 50%50%。 3. 3. 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 4. 4. 再次用药反应阳性再次用药反应阳性: :肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限 的的2 2倍。倍。 1+2+31+2+3，或其中，或其中2 2项项+4+4，确诊，确诊 排除标准排除标准 1. 1. 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前即服药前 已有肝损伤或停药后间期已有肝损伤或停药后间期15d15d，胆汁和混合型，胆汁和混合型 30d30d（除外慢代谢药）（除外慢代谢药） 2. 2. 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞肝细胞 损伤型损伤型ALTALT峰值峰值30d30d内下降内下降50%50%；胆汁淤积型；胆汁淤积型 ALPALP或或TBTB在在180d180d内下降内下降50%50%。 3. 3. 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 13+ 1或或2 2排除排除 疑似病例疑似病例 1. 1. 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，用药与肝损伤之间存在合理的时序关系， 但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或 疾病状态疾病状态 2. 2. 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达 到相关性评价的提示水平，但也没有导致到相关性评价的提示水平，但也没有导致 肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 n n 建议采用国际共识意见的建议采用国际共识意见的RUCAMRUCAM评分系评分系 统进行量化评估统进行量化评估 RUCAMRUCAM简化评分系统简化评分系统 1. 1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系药物治疗与发生肝损伤的时间关系 评分评分 （1 1）初次治疗）初次治疗5 590d90d；后续治疗；后续治疗1 115d +215d +2 （2 2）初次治疗）初次治疗5d5d或或90d90d；后续治疗；后续治疗15d +115d +1 （3 3）停药时间）停药时间 15d15d +1+1 2. 2.撤药反应撤药反应 （1 1）停药后）停药后8d8d内内ALTALT从峰值下降从峰值下降 50% +350% +3 （2 2）停药后）停药后30d30d内内ALTALT从峰值下降从峰值下降 50% +250% +2 （3 3）停药）停药30d30d后，后，ALTALT从峰值下降从峰值下降 50% 050% 0 （4 4）停药）停药30d30d后，后，ALTALT峰值下降峰值下降50% -250% -2 3. 3.危险因素危险因素 （1 1）饮酒或妊娠）饮酒或妊娠 +1+1 （2 2）无饮酒或妊娠）无饮酒或妊娠 0 0 （3 3）年龄）年龄 5555岁岁 +1+1 （4 4）年龄）年龄5555岁岁 0 0 4. 4.伴随用药伴随用药 评分评分 （1 1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 -1-1 （2 2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 -2-2 （3 3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等） -3-3 5. 5.除外其他非药物因素除外其他非药物因素 6. 6.主要因素：主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病， 近期有血压急剧下降史。近期有血压急剧下降史。 其他因素：其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、本身疾病并发症；巨细胞、EBEB或或HerpesHerpes病毒感染病毒感染 （1 1）除外以上所有因素）除外以上所有因素 +2+2 （2 2）除外）除外6 6个主要因素个主要因素 +1+1 （3 3）可除外）可除外4 45 5个主要因素个主要因素 0 0 （3 3）除外主要因素）除外主要因素4 4个个 -2-2 （5 5）高度可能为非药物因素）高度可能为非药物因素 -3-3 7. 7.药物肝毒性的已知情况药物肝毒性的已知情况 评分评分 （1 1）在说明书中已注明）在说明书中已注明 +2+2 （2 2）曾有报道但未在说明书中注明）曾有报道但未在说明书中注明 +1+1 （3 3）无相关报告）无相关报告 0 0 8. 8.再用药反应再用药反应 （1 1）阳性（再用药后）阳性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限）倍正常值上限） +2+2 （2 2）可疑阳性（再用药后）可疑阳性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物）常值上限，但同时合并使用其他药物） +1+1 （3 3）阴性（再用药后）阴性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限倍正常值上限) ) -2-2 注：注： 8 8，极有可能；，极有可能； 6 68 8，很可能有关；，很可能有关； 3 35 5，可能有关；，可能有关； 1 12 2，可能无关；，可能无关； 0 0，无关，无关 困惑困惑 发病时间差异太大发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准 药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断 药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗 1. 1. 停用和防止再使用引起肝损伤的药物停用和防止再使用引起肝损伤的药物( (避免避免 同类结构同类结构/ /作用作用) ) n n 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 n n 加强支持疗法加强支持疗法, ,维护内环境和重要脏器功能维护内环境和重要脏器功能 n n 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 n n 重症肝功能衰竭建议人工肝重症肝功能衰竭建议人工肝, ,肝移植肝移植 n n 支持疗法：支持疗法： 1. 1.卧床休息卧床休息 2. 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡 - - 充足热卡充足热卡减少体内蛋白消耗减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生利于肝细胞再生 和修复和修复 - -成年人每日总热量不少于成年人每日总热量不少于2000kcal2000kcal，除肝性脑病外，除肝性脑病外 ， 日供蛋白质日供蛋白质1.0-1.5g/kg1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支，保证必需氨基酸、支 链氨基酸的供给链氨基酸的供给 3. 3.补充多种维生素补充多种维生素 -VitC;VitK;VitE;VitB-VitC;VitK;VitE;VitB12 12 药物性肝损伤的药物治疗药物性肝损伤的药物治疗 类别 药物 细胞膜、细胞器膜修复剂 易善复 凯西莱 促进细胞代谢、解毒 还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯葡萄糖醛酸内酯 降酶作用为主 五味子类（如护肝片、联苯双酯） 甘草甜素类（如美能、甘利欣） 褪黄 腺苷蛋氨酸 门冬氨酸钾镁 茵陈 淤胆或瘙痒 熊去氧胆酸 促肝细胞生长 促肝细胞生长素 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱（易善复易善复） 保肝解毒作用保肝解毒作用 药物、毒物 肝脏代谢 活性中间体 直接结合GSH酶催化下结合GSH 谷胱甘肽-硫-转移酶 灭活并增加水溶性 小分子结合物 从胆汁排出 大分子结合物降 解为硫醇尿酸 从肾脏排出 易善复 易善复 天晴甘美通过双相作用减少肝损伤天晴甘美通过双相作用减少肝损伤 n n 糖皮质激素糖皮质激素 1. 1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病 例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。 2. 2.用法：强的松用法：强的松30-45mg/d,3-530-45mg/d,3-5天后，若天后，若BILBIL下降下降40-40- 50%50%，剂量减半，以后每天减，剂量减半，以后每天减5mg5mg，总疗程控制在，总疗程控制在 1212天。对无效病例，最多用天。对无效病例，最多用7 7天。天。 3. 3.激素试用的激素试用的DILDDILD：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽 肿肝炎和肝紫癜病肿肝炎和肝紫癜病 急性药物性肝损伤临床监测急性药物性肝损伤临床监测 n n 提高防治意识提高防治意识, ,贯彻少而精的合理用药原则贯彻少而精的合理用药原则, ,慎重慎重 使用和及时停用可能具有肝毒性的药物使用和及时停用可能具有肝毒性的药物 n n 临床监测临床监测: : 1. 1.对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测; ; 2. 2.对可能有肝毒性的药物对可能有肝毒性的药物, ,需在用药过程中监测肝脏血清需在用药过程中监测肝脏血清 学指标学指标; ; 3. 3.对合并有肝病对合并有肝病/ /酗酒酗酒/ /妊娠等危险因素时妊娠等危险因素时, ,推荐至少每月推荐至少每月 监测一次监测一次. . 4. 4.对对ALTALT升高达升高达2-52-5倍的无症状者倍的无症状者, ,建议每建议每1-21-2周监测动态变周监测动态变 化化, ,如如ALTALT继续升高或大于继续升高或大于1010倍倍, ,肯定肝损肯定肝损, ,须立即停药观须立即停药观 察察; ; 5. 5.如如ALTALT大于大于3 3倍倍,TB,TB随之增高达随之增高达2 2倍以上倍以上, ,而而ALPALP正常正常, ,提示提