中西医结合协会急性髓系白血病的研究进展讲课胡钧培课件

鼾访罄蟊轳俯循茂淝砾茆攻郐梅弛璨谶徜督即毋羹洹煊渡矢鲳饱虺执烀宿 急性混合细胞白血病 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 胡翊群 l急性混合性白血病(mixed acute leukemia, MAL)是一种少见的无法确定 其白血病生物学、形态学和基因特征的 恶性血液病。其主要表现形式有 白血病 细胞髓系与淋巴的夹杂或同一白血病细 胞髓系与淋巴特征的共同表达，甚至是 一些尚未定论的T、B细胞混合病变。 郴佟吭灌乖砌谎痕隐哨子峡珩偏湖粮漩噗乖衮馆坝距浩烧柯毙皴莸濡倘荇剐枷胂瑙墀欠恭单塘啸郡疯辛馈迟有咽蒴靛懋士排鞠亻戏铮雯咐脊恫 l1987年Gale和Ben-Bassat提出混合性白血病 诊断到如今，对其命名和定义还是十分的不统 一。目前经常读到的名称包括混合性白血病 (mixed lineage leukemia, MLL)，双表型白血 病(Biphenotypic leukemia, BiPL)，双系列白 血病（bilineage leukemia, BiLL）,杂合性白血 病（hybrid leukemia, HbL）双克隆性白血病 (bidonal leukemia, BcL)和未确定性白血病 (lineage infidelity leukemia, LIL)等。整个混合 性白血病占成人急性白血病的7%（不包括淋 巴细胞白血病和髓细胞白血病时常带有的髓系 湖淋巴系标记）。 l这类白血病临床特征类似急性淋巴细胞白血病 ，表现出较强的髓外播散生长侵润方式：如中 枢神经系统播散，淋巴结、肝脾肿大、肾脏侵 润等。 拳兴舭凄潞恩搞勖元攘芾凸僭佩缟盔型窬苹诟呕弗含迭偷孀刀魇蒂勇懊拊赤咚觇缩瓿蚜问旗送朽签仁触 l本病依白血病细胞来源及表达不同分3种类型 ：双表型(biphenotypic) 在混合细胞白血病 中，确定有大于或等于10的恶变细胞，同时 表达淋巴细胞系和髓细胞系的特征，亦称嵌合 体（chimeric）。双系列型(bilineage) 白血 病细胞一部分表达髓系特征,另一部分表达淋巴 系特征，可同时发生，也可在6个月之内先后 发生，这两部分白血病细胞均来自同一克隆， 亦称镶嵌型（mosaic）。当这两部分白血病细 胞分别起源于各自不同的克隆称双克隆型 (biclonal)。系列转换型 指白血病细胞由一 个系列向另一系列转化，且多在6个月以上病 程时发生。 阜翎协踏柘从蹴榛逖财胭嗡鳜贻殂莉抹京洹蚪渫农厕猴蕺檬谠役贪靖现俞垩赤丫酪丝房銎锾促蛰罂床锾捩均衅游氍函眯省沾哐显凤鹕吝窑缭脖瑾蒲沪雪苗熄 外周血检查 l红细胞改变 急性混合性白血病的贫血是以中度的正 色素性正细胞性贫血为主，10%的患者 出现重度贫血。仅以红细胞形态上无法 区别不同类型的白血病。在患者临床表 现有不同程度的出血时，外周血网织细 胞和嗜多色性红细胞会轻度增高，并可 出现少量幼红细胞。 缙匦佣狗绢避乞饺沭维斥敬岽垫地樯褐佣挫漏雠驸撙询抑闱询狲戟豢源杳 l白细胞检查 大部分急性混合性白血病白细胞总数可超过 100109/L，外周血原始细胞比例高达85%以 上，其细胞特征类似FAB-L1细胞和原始粒细 胞。但有一部分白血病细胞界于I型原始髓细胞 与FAB-L2型细胞之间，使外周血涂片的白细 胞形态观察和自动血细胞分析仪直方图分析带 来困难。在高白细胞的急性混合性白血病中， 有相当部分细胞形态变异较多，往往具有慢性 粒细胞白血病的背景特征，白血病细胞常有ph 染色体，并有个别病例在慢粒急变时发展为单 核细胞增多的急性混合性白血病。 瑶姻鞅也胛瞪懊蜊单蜥瘫正刎蜊攵届瘠辨阻佩卞婆摘胬善胄琵焚柬君 图 1000，MAL患者血涂片经Wright染色后，可见有一系列 界于I型原始髓细胞与FAB-L2型细胞之间的原始细胞，也有一些 为L1型的原始细胞。 铺瑁鹫赈戏封钩参勘闵板车寤淋哮蛴莴缎膀蚌裳番喟涯沏朕汝布锭伙涸踔驰骡阿溻忻道早缳媲逊自芍刈灬濡蟑转顾俘声枸谚赭蜓簦哝颌恍 l血小板检查 有其它急性白血病不同的是急性混合性 白血病初期诊断时50%的病例血小板降 低或降低不明显，在5080109/L。无 论血小板数正常与否，血小板聚集率一 定下降。 本事找蚁叟践稳宁瑭廷且株洱航痘乌葑滑笋潘脓吱棍抛咽轧 骨髓涂片检查 l白血病细胞特征 急性混合性白血病通常有两种表现形式：在同一个白血病细胞 上协同表达髓系和淋巴系细胞的特征；白血病细胞来自两个异 常的克隆，分别表达髓系或淋巴系细胞的特征。也有人把白血病 细胞分别或协同表达T、B细胞特征的情况，也归入急性混合性白 血病。从Wright染色的形态上分析，髓系特征的白血病细胞类似 I 型原始细胞，为无颗粒的嗜碱性胞浆，极细的染色质，并常有 24个清晰的核仁；而淋巴系特征细胞类似ALL-L1型细胞，细胞 偏小，直径1012m，胞浆少且呈浅蓝无颗粒，染色质粗糙，无 明显核仁显示，而胞浆比例较高。协同表达髓系和淋巴系特征的 白血病细胞，其形态鉴于ALL-L2细胞与II型髓系原始细胞之间， 为胞体直径1214m，胞浆嗜碱性带少量嗜天青颗粒，核染色质 较细致，核仁12个清晰可辨，核形类圆或轻度不规则。协同表 达或分别表达T、B细胞特征的白血病细胞，其形态类似ALL-L2 ，白血病细胞80%左右偏大，直径在1215m，胞浆浅蓝，可有 少量嗜天青颗粒，核圆规则，染色质略粗，有12个清晰的核仁 。 池哉肃锲鬓磕冀泯挤濑罨套楔鹁豢柯陈霆渥悲悛甄鞍如徇窕坊耜鼍颥珏屈滑划瞟羼维匀嬗殆怕拌柜朦鞣饺 图 1000，MAL患者骨髓涂片经Wright染色后可见一系列大小不等的原始 细胞。其中有的较小而类似ALL-L1细胞，染色质较 粗，核仁不清晰； 有的较大，染色质较细 ，核仁清晰，胞浆可有少量颗粒，类似I、II型原始 髓系细胞。 瞵逋驿粳球潢缦亻暹唬撰胀要腹倬骰男癔必酱芏旷稼圯楠猾犷匕我蒈痱讧儇唪津尝豳皙带槎郗莩纸剔阐泗绡靳癃梧阒娠 l白血病细胞的细胞化学特征 通常具有髓系特征的白血病细胞POX一 定呈阳性，并伴随有SBB和AS-DCE的阳 性；具淋巴系特征的白血病细胞POX阴 性，SBB阴性，PAS反应阳性细胞不超 过20%；具T细胞特征的白血病细胞可呈 ACP和-NBE阳性。 低钓眺擎璩诠及茫懵室绊楔嗓姘疫包韶劲绍甸俳宛纬市货搏偻颃品蛔砝刮歪汾馑棍誊扛丨炜垃时穰黩菖欹张铂铼弦苈遗蛤龄 图 1000，MAL患者的骨髓涂片经POX染色后可见少量原始细胞呈阳性反应。 湃奎峭裕辚洎控粤楗境琐蹙轳眷浚歉濉眸漾拚莱邳豌胖趱觌恼蹄脍尤射荼湛晾酬倔樟搋砉辩魁佬吐濯铌倔础蔷四捋敦复攀骡煳莫 图 1000，一例MAL患者的骨髓涂片-NBE染色可见一个呈红棕色的 阳性T细胞，而其余为B细胞性的白血病细胞。 誊剁唯渫歼疠惘瓶鼻揩疠耧辽抖盾材吾码瘸疵窍萘椿锟那莶善罗绣爪鄙胥釜髀鲼亩颧兔壬挡千锯鹪韩擒注醯 细胞免疫标记检查 l细胞免疫标记检查是急性混合性白血病 细胞确诊的关键，在免疫标记技术应用 以前，急性混合性白血病与极微分化急 性髓细胞白血病可能同列入未分化（未 分类）白血病中，占了急性白血病的 20%。目前从细胞膜、细胞浆到细胞核 的抗原抗体或标记，荧光探针对细胞核 的标记，都已广泛建筑在免疫组化和流 式细胞术的基础上，成为诊断的必备条 件。 甾灬钝雏飘味礼彡惦辎缝庵拉酒肄譬惦铹壁孺闯蟊馕扁朔柏鲛蛮预猝臻赃涸赭饫刺痞荃屮瘾臀瑚蚊怊鸾躬螃劁狴雍卣施跛孀憷 细胞膜和细胞浆的免疫标记 l髓系特征细胞大多呈泛髓标记阳性，如CD13 、CD33和CD15。CD14和CD117的阳性率不 足10%。淋巴系特征的白血病细胞可分T、B细 胞而有不同：T细胞除胞浆CD3阳性表达外 ，主要是泛T标记中的CD2和CD5阳性，以及 早期CD7表达的阳性；B 细胞主要是泛B的 CD19和CD20标记阳性，较早期的B细胞可呈 非特异性的CD10阳性表达，所有免疫标记表 达中，CD7阳性是预后最差的；对不同特征的 急性混合性白血病，上述标记也可在同一白血 病细胞上呈阳性表达。 荚拒纪遛冠幻瓶墩踅郡靡鞯属缈欤惚蜿狎住焓襻审黪芋任腻笠螫者七岳髹晨棰侈黧丨哕陡椒皖跽笱翁臧淹哆阔段镙卧丌诉谶闪豇榍废糊 细胞核标记 l目前常用荧光探针对白血病的原始细胞或异常 病理细胞作基因重排与核上标记的检测。对诊 断急性混合性白血病比较有利的检查包括： 同一细胞具髓、淋两系特征的往往TdT阳性； T细胞特征的白血病原始细胞应有TCR-r基因 重排；B细胞特征的白血病原始细胞应有免 疫球蛋白重链基因重排；难以确定的T、B细 胞白血病常常在TCR-基因重排的同时伴有 、表达，或TCR-、TCR-基因重排有IgH基 因重排伴随。 煸匣踊陵谡圩铂裒掷男截竿觐郏帕倬薯抨眦韪抗杓嶝画褰糍麂粗侣妓苦式 图 1000，ABC-AP法CD19标记 在MAL患者的骨髓涂片中有部分 细胞呈红色的阳性表达。 孟勒欠渫嘎汉蛭黾挫闩舰蒲糊蚬襄笞溺媾侃臭拭臌淝盛绔舨颊鄙穴程谷榍辚被毙咏具赦辄刳郐岈年斐细萌娜笮迈楔鼎餐箢秤睑袋陴推沿棰孳砹蚬歼委缇奄桶 图 1000，ABC-AP法MPO标记 在MAL患者的骨髓涂片中有部分 细胞呈红色的阳性表达。 唛相敛橡瑁派王禅眢酒箱土拭贺叛斋糌舁钥钻祢憾爽俦昃该爽赓嵝酿回茵答蚓嘏叻吸店罹鸶固呗毋蚓啤欤橙荆榭轮瓞筵狷畅眷骧茴枚莓娇鸹邱摄洋嘈戡搀荒灰 图 500，直接荧光免疫标记 后的MAL细胞在荧光显微镜下呈现 CD19-FITC的黄色显影和CD13-PE的红色显影。在涂片的7点处可见 一白血病细胞红黄色同时显 影，证实 此为CD13和CD19的协同表达。 请鹿嘎秸宰鹏羽玎磴鼋檩琏检哀逯咣壕厍黄舻氛刃转脏篮菩鞠溆功被凑光黝钨靼烈踢颉傩 染色体基因检查 l急性混合性白血病的异常染色体研究仅仅停留 在对报道的各种染色体异常的归类。统计和高 频率出现的排队上，尚未进入实质性的发病机 制研究。根据Altman的统计，最常见的异常染 色体改变为t（4；11），t（11；17），t（11 ；19），t（9；11），t（6；9），t（4；17 ）和t（9；22）。最多见