丙肝的治疗策略药物的选择revised 课件

丙肝的治疗策略药物的选择 厦门市第三医院 马龙教授 学习目标 掌握聚乙二醇干扰素的优越性 掌握聚乙二醇干扰素与普通干扰素的差异 掌握聚乙二醇干扰素-2a（派罗欣）和聚乙二醇干扰素 -2b（佩乐能）的差异 病例1 患者1：男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能 112IU/L，HCV RNA 310*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规 白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治 疗，治疗3个月、6个月时复查HCV RNA，均未见转阴，患者坚持治疗 至一年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，停止治疗。 患者2：男性，48岁，也是10年前输血感染的丙肝，治疗前检查：肝功 能120IU/L，HCV RNA 610*7拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常 规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。由于经济条件比较好，为 了追求最佳的治疗效果，患者选择了派罗欣治疗，治疗3个月时复查 HCV RNA即已转阴，但患者仍然坚持完成了一年的治疗，治疗结束后 随访半年病毒仍为阴性。 问题1 聚乙二醇干扰素与普通干扰素之间有何不同？ 聚乙二醇干扰素的血药浓度较之普通干扰素更稳定 聚乙二醇干扰素一周注射一次，使用更方便，用药依从性更好 聚乙二醇干扰素临床疗效更高 以上全是 聚乙二醇干扰素与普通干扰素的对比 慢性丙肝治疗的进展普通干扰素时代 19861989 1.Davis et al. NEJM 1989；2.DiBisceglie et al. NEJM 1989; 3. Saracco G, et al. Hepatology. 1993; 18(6): 1300-5; 4. Brillanti S, et al. 1994; 107(3): 812-7; 5. /1997/1997HepatitisC105html.htm. 1993 SVR2 x 1062 x 1062 x 106 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 43 30 68 79 82 29 SVR (%) Manns研究： 聚乙二醇干扰素-2b(12KD)仅在低病毒载量患者中的SVR率优于普通干扰素 普通干扰素 + 利巴韦林 PEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg + 利巴韦林 MannsManns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965 MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. . n = 92n = 92n = 247n = 247n = 96n = 96n = 345n = 345 n = 351n = 351n = 256n = 256 2x106拷贝/mL 2 x 106 拷贝/mL 基因1型 基因2/3型 小结 聚乙二醇干扰素以其优越的药代动力学实现了干扰素的 血药浓度的稳定，突破了普通干扰素的局限 与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素- 2a优势更明显， SVR更高 聚乙二醇干扰素-2a和聚乙二醇干扰素-2b 的对比 大分子与小分子的差异 病例2 患者男性，45岁，5年前由于手术输血感染丙肝，2年前 开始接受抗病毒治疗，由于家庭经济条件比较好，医生 为其选用了聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林的治疗方 案，两个月后病毒即转阴，经一年的治疗，停药后继续 随访半年，病毒仍为阴性，最终实现了SVR。 问题2： 从药代动力学及病毒动力学角度，为什么医生为其选择 了聚乙二醇干扰素-2a？ 聚乙二醇干扰素-2a的血药浓度更稳定，依从性更高 派罗欣无需根据体重调节剂量，使用更方便 聚乙二醇干扰素-2a的半衰期更长，用药间期也能保持很好的病 毒抑制 以上都是 派罗欣: 疗效源于设计 派罗欣可以在用药间期维持足够一 周的血药浓度稳定1,2 无论是多中心的国际临床研究还是临床实 践均获得最高的 SVR 应答率 1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999 2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 更人性化的药物剂型 和更简单的剂量策略 独有的聚乙二醇化: 大分子, 支链 40KD PEG分子 稳定的酰胺键结合方式 释放大分子的力量 第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD) 第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素（12KD） 半衰期更长 降低给 药频率 修饰 减少抗体 阻止蛋 白降解 两种聚乙二醇干扰素的差异 聚乙二醇干扰素 -2b (12KD) 派罗欣 (40KD) 干扰素干扰素-2b干扰素 -2a PEG 结构小分子, 线性 12KD PEG大分子, 支链 40KD PEG 同位异构体146 结合位点氨基甲酸乙酯键，不稳定酰胺键，更稳定 1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 195 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419 3. Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634 4. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8: 2139 5. Grace M, et al. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 1103 派罗欣: 大分子支链PEG分子以稳定的结合 方式进行结合 大分子 PEG (40KD) 支链, 非线性 稳定的酰胺键结合方式 与干扰素受体的结合得以良 好的保留 增加了血清半衰期 分布容积小 40KD 支链PEG分子 IFNIFN -2a-2a large exclusion volume 药代动力学的差异 药物动力学参数第一代小分子PEG干扰素（12KD ） 第二代大分子PEG干扰素（40KD）派 罗欣 分布容积，L80614 分布容积小 清除率，mL/h1,54080 降低清除率 吸收半衰期， h4.650 持久吸收 清除半衰期，h 4077 延长半衰期 1.PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 2. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 3. Hoffmann-La Roche. 派罗欣 Monograph.4. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. 1200 10 000 400 800 0 024487296120144168 20 000 30 000 小时 平均浓度 (pg/mL) 派罗欣 首剂后浓度1 稳态浓度2 只有派罗欣的浓度才能在用药间期维持一周 的稳定浓度 1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999 2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000 3. Adapted from Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556 1200 10 000 400 800 0 024487296120144168 20 000 30 000 小时 平均浓度 (pg/mL) 聚乙二醇干扰素-2b(12KD) 3 1.5 g/kg qw 保证用药间期的病毒抑制用药间期病毒抑制不足 聚乙二醇干扰素-2b(12KD)联合SCH 503034 造成一周之内病毒的反弹 Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201 聚乙二醇干扰素-2b(12KD) 单独治疗 (n=22) 聚乙二醇干扰素-2b(12KD) + SCH 503034 200 mg TID (n=12) 聚乙二醇干扰素-2b(12KD) + SCH 503034 400 mg TID (n=12) 51015 治疗天数 1.5 2.5 3 0.5 0 Mean HCV RNA change from baseline (log10) 0 2 1 Genotype 1 non-responders to pegylated interferon plus ribavirin 大分子派罗欣集中分布于肝脏和血液 佩乐能 分布容积大（69 L） 按体重调节剂量 派罗欣 分布容积小（614 L） 按固定剂量给药 临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给 予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量 根据体重确定剂量 PEG-Intron1PEGASYS2 固定剂量 为冻干制剂 每次注射前需要溶解 为稳定的水溶液PFS 可供直接注射 派罗欣预充针固定剂量，使用方便，用药依 从性更高 1. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 超过90% 派罗欣用户认为派罗欣预充 针使用更人性化 User-friendly Patients considering administration as: Not user-friendly missing values 91.1% 7.1% 1.8% 66.0% 6.4% 27.7% Janisch H-D, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1236 PEGASYS pre-filled syringe (n=56) Pegylated interferon alfa-2b (12KD) injector (n=47) 患者依从性对SVR率的重要影响 利巴韦林累积暴露剂量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 97 % 80-97 % 60-80 % 0-60 %总体 n=427 EOT率SVR率复发率 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 P= 0.0006 完成治疗的基因1型患者 卓越设计 非凡高效 更好 的疗效 分布容积更低 相对固定剂量 便于临床治疗 更低的峰谷比 良好的耐受性 更好的依从性 半衰期更长 持久病毒抑制 防止病毒反弹 稳定的分子键 以溶液形式存 在 方便用药 派罗欣在各个方面都具有显著的优势 聚乙二醇干扰素-2a与聚乙二醇干扰素-2b的 “头对头”对比研究 病例3： 患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查 ：肝功能112IU/L，HCV RNA 810*6拷贝/毫升，基因 分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功 能均正常。 治疗前医生为患者介绍了两种聚乙二醇干扰素的治疗方 案，并详细解释了二者的优劣，最终为患者选择了聚乙 二醇干扰素-2a180ug每周联合利巴韦林1200mg/天的 联合治疗方案。 问题3： 医生是基于哪些理由为患者选择了聚乙二醇干扰素-2a？ 聚乙二醇干扰素-2a每周注射一次，且剂量固定，使用更方便，依从 性更高， 在利巴韦林起始剂量和减量方案相同时，聚乙二醇干扰素-2a的疗效 优于聚乙二醇干扰素-2b 回顾性研究表明，在相同的累积利巴韦林剂量组，聚乙二醇干扰素- 2a的疗效优于聚乙二醇干扰素-2b 以上都是 派罗欣与聚乙二醇干扰素-2b(12KD) 之间 的“头对头”研究 StudyDesignCountrynGenotypeSVR PEGASYS SVR Pegintron p Ascione et al.1RCTItaly320All68.7%54.40.008 MIST2RCTItaly431All66%54%0.02 IDEAL3RCTUSA3070G141%40%NS PRACTICE4RetrospectiveGermany1696All59.3%53%0.008 US Vetarans Affairs study5 RetrospectiveUSA5944All31%24%500,000 IU/mL) PEGASYSPeg-IFN-2b (12KD) Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370 HVL = high viral load Ascione研究: 派罗欣的复发率更低 Relapse (%) p=0.18 p=0.04 15 20 8 101010 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OverallGenotype 1/4Genotype 2/3 PEGASYSPeg-IFN-2b (12KD) p=0.41 Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370 Ascione研究: 是否使用派罗欣是SVR的独立 预测因素(MLR analysis) Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370 基因 2/3型 慢性活动性肝炎 派罗欣治疗 男性 0.51 0.000 0.007 0.001 0.011 P-value Odds ratio (95% 可信区间) 多因素回归分析 获得SVR的可能性更高获得 SVR的可能性更低 10 4.83; 2.818.31 2.36; 1.274.41 2.32; 1.393.88 1.93; 1.173.20 Ascione研究: 派罗欣组由于不良反应退 出研究者更少 由于不良反应退出研究的比例: 派罗欣: 4/160 (2.5%) 聚乙二醇干扰素-2b(12KD): 17/160 (10.6%) Ascione A, et al. J Hepatol 2008; 48(Suppl 2): S370 PRACTICE研究背景 回顾性数据收集 派罗欣或聚乙二醇干扰素-2b+RBV治疗 从2000至2007 (完成治疗) 在23个参与研究的德国HCV治疗中心，各地派罗欣 + RBV与聚 乙二醇干扰素-2b + RBV的疗效和安全性具有可比性 Witthoeft et al, EASL 2008 PRACTICE研究设计 通过两种配对分析方法进行ITT分析: 1) 配对标准1 (MP1): n各组患者基线特征相同， n难治性患者比例高 2) 配对标准2 (MP2): 在配对标准1的基础上，对患者按照利巴韦林累积剂量进 行配对60%；6080%；80100%；100% Witthoeft et al, EASL 2008 PRACTICE研究： 所有配对分析中派罗欣组的SVR率均显著优于聚乙二醇干扰素-2b组 SVR (%) 55.8 59.9 53.0 59.3 50 55 60 65 配对I配对II p=0.04p=0.008 Witthoeft et al, EASL 2008 派罗欣+利巴韦林 聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林 PRACTICE研究结论 在此项设计严谨的大样本、队列对照研究中 ，SVR的 阳性预测因子包括：采用派罗欣治疗、低病毒载量（ 400,000IU/ml）、基因2/3型 Witthoeft et al, EASL 2008 临床实践中的对比研究 临床实际治疗考验药物的真正疗效 临床研究和实际治疗的患者情况存在差异 临床研究实际治疗 患者基线情况 年龄、体重、合并症、精神状态、基因型、毒品史、治疗史 严格的纳入 和排除标准 各种情况的患 者都有，可能 有较高比例的 难治型患者 临床研究 实际治疗 治疗过程 患者患者 医药医药 公司公司 药品资助 医务医务 人员人员更多关注、管理 、监控、随访 依从性更好依从性更好 治疗更规范治疗更规范 依从性较差依从性较差 规范治疗的比例较低规范治疗的比例较低 门诊治疗门诊治疗 按医保规定购药按医保规定购药 由于经济原因、 不良事件而自行 减量、停药 临床研究和实际治疗的患者情况存在差异 派罗欣+利巴韦林治疗方案： 国际多中心临床试验均呈现理想的SVR率 1. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82; 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250. 2002年Fried研究 SVR=56% 2004年Hadziyannis研究 SVR=63% 2006年Zeuzem研究 SVR=66% 派罗欣联合治疗方案： 临床试验和实际治疗中始终一贯的卓越疗效 * 利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天. 1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250; 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233; 4.