拜复乐治疗耐药肺链卒中相关性肺炎患者role 课件

拜复乐治疗耐药肺链卒中相关性肺炎CAP场景 CAP是急诊科最常见的疾病，发病率高背景 目前肺炎链球菌仍然是导致各种下呼吸道感染的主要 致病菌，无论是社区获得性肺炎、医院获得性肺炎，还是 慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管扩张症急性加重。由 于抗菌药物的广泛使用以及标本采集和实验室条件所限， 我国医疗机构中肺炎链球菌的分离率非常低，以致这种实 际上的“常见致病菌”反而为临床医师所“少见”，难免 低估了肺炎链球菌的“真正地位”。 背景 以肺炎为例，仍是全球和我国主要的致死病因之一1，2， 全球大量研究证实，肺炎链球菌是门诊和住院社区获得性肺 炎的主要病因3，4 。国际CAP组织和我国的报告显示在可取 的病原学检测结果的CAP患者中，32.6%-36%的病例确诊为 肺炎链球菌感染所致4，5。 背景 国外报道的成人肺炎链球菌肺炎菌血症的死亡率在10%- 30%之间6-8。在我国，肺炎在农村和城市地区分别位于死 因顺位的第一和第四位10，估计每年有肺炎患者250万人， 其中约125，000（5%）死亡11；5岁以下儿童，每年发生 2，110万新增临床肺炎病例（发作频数为0.22次/每人/每年 ），疾病负担位列全球第二。 自上世纪70年代发现青霉素不敏感肺炎链球菌以来，青霉素 和其他抗菌药物的耐药情况发展迅速，这是由抗菌药物的选择性 压力造成的，而一旦某地区出现某种抗菌药物耐药，则耐药状况 将会很快播散50。全球和我国的研究均发现，儿童普遍比成人的 耐药状况严重51，52。 背景 背景 在我国多项成人CAP病原学的研究中，各种标本经检测 后发现，肺炎链球菌对青霉素的耐药率达19.1%-20.5%甚至 更高51，52。IPD菌株的耐药检测发现，其耐药情况严重， 19F与19A对青霉素的耐药率高达82.1和92.1，对头孢曲 松的耐药率高达53.4，都远高于其他血清型。如果IPD患者 原来使用过类似抗菌药物54-56、长期居住于看护场所57、近 期有住院史58，患有慢性肺病或近期有呼吸道感染病史等56 ，则增加了PNSP的几率。 继出现青霉素耐药之后，随着大环内酯类抗菌药物的使用 增加，耐药也逐渐增加。我国成人CAP和其他研究报道，阿 奇霉素和红霉素耐药率已分别达到75.4%和63.2%-69.2% 4，51 ，53。对无高危因素的门诊CAP患者，美国感染病学会和美国胸 科学会仍推荐单纯使用大环内酯类抗菌药物治疗61，也许这并 不符合我国的情况。同样，氟喹诺酮类抗菌药物使用增加后， 也带来了相应的耐药62-65。 背景 2009-2010年中国六城市成人社区获得性呼吸道感染病原 菌耐药性监测显示，肺炎链球菌对氟喹诺酮类如左氧氟沙星和 莫西沙星的耐药率分别为2.6%和0.2% 66。对于儿童患者分离 出肺炎链球菌，氟喹诺酮类保持良好的抗菌活性，但在64岁以 上的慢性阻塞性肺疾病患者中，以肺炎链球菌对左氧氟沙星耐 药较为严重48，67，68。 背景 背景 值得注意的是，对某种抗菌药物产生耐药之后，也增加了 对其他类型抗菌药物产生交叉耐药的几率50。如PNSP与多种 非-内酰胺类抗菌药物的耐药就是同步的54，67，肺炎链球菌的 多重耐药报告也越来越多。美国的监测数据显示，1994-2007 年期间，9%-24%的肺炎链球菌是多重耐药的，欧洲地区也有 类似的报告50 。 而包括我国在内的亚洲地区，肺炎链球菌耐药形势更 加不容乐观。例如，我国香港地区的研究发现MDR比例达 44.9% 70 ，内地的研究也证实在PNSP中MDR很常见，而 且PNSP大多都对大环内酯类耐药，69.2%对头孢 克洛耐 药4 。 背景 新近的国内研究，对来自各部位和年龄段患者分离的91株 肺炎链球菌菌株进行了18种抗菌药物药敏检测，其结果显示89 株对2种以上的抗菌药物耐药，97.8%的菌株耐红霉素和克林 霉素，73.6%菌株出现了至少对-内酰胺青霉素、阿莫西林、 头孢呋辛、头孢曲松或美罗培南其中的一种耐药。 背景 不同地区的耐药情况之所以不同，主要取决于当地的抗 菌药物使用习惯、人口密度和耐药株的流行状况54，72 。但 耐药菌株的血清型分布在各个地区是类似的。如国外报告耐 青霉素和耐大环内酯类菌株的主要血清型是6B、9V、14、 19F和23F 50 ，国内报道的耐药株也主要分布于19F、23F 、9V、9A、6B和14型等38，47，71，73 。 背景 背景 就肺炎链球菌疾病在全球和我国的流行和血清学分布状 况以及耐药现状而言，只有准确的诊断并更好的合理有效 使用抗菌药物，才能减少耐药性肺炎链球菌菌株的出现和 传播。从而优化临床治疗效果49，50 。 患者，年龄76岁 主诉：入院前发热达38.8，咳嗽，咳脓性痰，呼吸困难。 患者体格检查：两肺呼吸音减弱，左肺可闻及少许湿啰音和胸 膜摩擦音，所以考虑该患者的诊断可能为细菌性肺炎。 现病史： 脑血管后遗症，反复咳嗽、咳痰 2天前，咳嗽咳痰气喘明显加重，痰为黄色粘痰，不易咳出,服用头孢2 代，两天后症状未见改善，随机入住我院。 场景 入院后胸部CT检查可见炎症病变，进行痰培养检测，检测出肺炎链球菌 ， 该患者诊断为：卒中相关性肺炎 临床诊治观念 n脑卒中后感染中卒中相关性肺炎(SAP)占较大比例，且SAP以吸入性肺炎为主； n吞咽困难、误吸等是导致吸入性肺炎的主要危险因素； n吸入性肺炎常为混合性感染(厌氧菌、G+球菌、G-杆菌等)，因此吸入性感染性肺炎 的始经验抗菌治疗应覆盖主要病原菌：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆 菌、抗生素敏感的G-性肠杆菌； n治疗脑卒中相关性肺炎抗生素选择应考虑到药物的抗菌谱、抗菌活性、药物动力学 以及当地流行病学特点等； n给药方式及疗程：推荐初始治疗应选用静脉制剂，一旦临床症状改善且胃肠道功能 正常即改为口服制剂，疗程最短5d，平均7-10d； n疗效的判定和经验性抗生素治疗方案的调整：一般通过白细胞计数、体温等指标判 断肺炎临床缓解，综合分析指导临床用药。 期望达成观念 用药观念 n2010年卒中相关性肺炎诊治专家共识推荐莫西沙星单药治疗卒中相关性肺炎 nMAP研究显示，莫西沙星对吸入性肺炎的临床疗效优于氨苄西林舒巴坦；我国 相关研究证实：莫西沙星治疗253例脑卒中相关性肺炎患者临床疗效好 n莫西沙星治疗脑卒中相关性肺炎具有诸多优势 n广谱覆盖吸入性肺炎常见病原体 n呼吸道组织浓度高，穿透性强 n起效迅速、肝肾双通道代谢，老年患者使用安全 期望达成观念 Q1 您考虑卒中相关性肺炎的患者主要致病菌是什么？ A1 患者入院前因发热，咳嗽，咳黄痰服用头孢2代进行抗菌 治疗，临床症状未得到控制，我们考虑患者有脑血管后遗症 ， 且服用头孢2代进行初始治疗无效，主要致病菌可能会有耐药的 G-性肠杆菌。 Key message 1 澄清概念： n我国流行病学调查卒中相关性肺炎主要致病菌为肺炎链球菌 ，流感嗜血杆菌，黄色葡萄球菌及抗生素敏感的G-性肠杆菌 等； n认识产酶G-性菌的危险因素，通过病情评估，正确判断致病 菌； 我国资料显示： SAP在卒中后感染中所占比例近六成 胡桂芬等.中华医院感染学杂志 2007;17: 803-804 2004年7月-2006年6月656例急性脑血管意外患者，213例次医院感染类型分析 感染率(%) 213例脑卒中合并感染患者感染类型分布：SAP在卒中后感染中占59.15% SAP导致脑卒中患者死亡率增加 国外研究显示，急性脑卒中患者约1/3发生SAP，而死于SAP的患者约占脑卒中 死亡病例的34 1 卒中预后的大样本研究显示，并发肺炎的患者30天内死亡率是无肺炎并发症患 者的3倍2 1.Perry L.screening for dysphagia and aspiration in acute stroke:a systematic review.Dysphagia.2001;16(1):7-18. 2.Neurology. 2003;60:620625 患者比例(%) 卒中后感染严重影响患者预后 Kwan J,et al.Acta Neurol Scand 2007: 115: 331338 卒中后感染患者出院比例远低于未感染患者 卒中相关性肺炎病原学特点 意识障碍、吞咽功能异常 存在持续误吸的可能 口咽部的分泌物 鼻腔慢性炎性分泌物 口腔内残留的食物、胃肠道内容物和反流消化液 病原体 革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 多种细菌混合感染 卒中相关性肺炎诊治中国专家共识组.中华内科杂志.2010;49(12):1-3 卒中相关性肺炎常见致病菌 需氧菌 (n=43)厌氧菌 (n=11) 肺炎链球菌5 链球菌属某种6 金黄色葡萄球菌8 流感嗜血杆菌2 大肠杆菌112 肺炎克雷伯菌82 沙雷菌属某种71 奇异变形杆菌61 阴沟肠杆菌1 铜绿假单胞菌2 普雷沃菌属某种6 梭状杆菌属某种3 拟杆菌属某种1 消化链球菌属某种1 卒中相关性肺炎常见致病菌 El-Solh AA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167:16504 临床上选择抗生素要考虑产酶G-菌感染的危险因素： 入住ICU3d 留置尿管 气管插管 病房环境不佳 使用第三代头孢菌素 产酶G-菌感染的危险因素 杨海云等.中国感染控制杂志.2009;8(4):258-261 Q2 您对卒中相关性肺炎患者一般选用哪类抗生素治疗 ？ A2 一般情况我们结合指南推荐，选择-内酰胺酶抑制剂。 澄清概念：拜复乐治疗卒中相关性肺炎的综合优势 Key message 2 莫西沙星治疗SAP具有以下优势： 广谱覆盖脑卒中相关性肺炎常见病原体 呼吸道组织浓度高，穿透性强 起效迅速、肝肾双通道代谢，具有良好的安全性 临床研究证实莫西沙星可以有效治疗SAP 病原菌莫西沙星左氧沙星头孢他啶头孢曲松青霉素G 革兰阳性菌肠球菌+-+ 金葡菌+- 肺炎链球菌+ 链球菌+ 革兰阴性菌肠杆菌+- 流感嗜血杆菌+- 肺炎克雷伯杆菌+- 厌氧菌脆弱类杆菌 +- 产气荚膜杆菌+- 消化链球菌+- 莫西沙星是真正广谱覆盖卒中相关性肺炎的抗菌药物 耐药监测：GLOBAL研究： 肺炎链球菌对抗菌药敏感性（1997-2007） 亚亚 洲洲 2005-2010年中国大陆1031株 肺炎链球菌的MIC90 200520062007200820092010 n = 95n = 100n = 152n = 225n = 227n = 232 青霉素G444444 阿莫西林/克拉维酸428888 头孢克罗256256256256256256 头孢呋辛 口服323232 头孢曲松1.534448 红霉素256256256256256256 克林霉素256256256256256 左氧氟沙星211121 莫西沙星0.380.1250.250.1250.50.25 万古霉素5 利奈唑胺1111 C. Zhao et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 73 (2012) 174181 肺炎链球菌对常用抗菌药物的耐药率存在差异 肺炎链球菌的耐药率(%) 肺炎链球菌对大环内酯类体外敏感性差，对一、二代头孢敏感性下降 肺炎链球菌对莫西沙星无耐药情况出现 陈旭岩，于学忠，沈洪，等. 中国急救医学,2013;33(6):511-515. 左氧氟沙星 阿莫西林/ 克拉维酸 拜复乐对肺炎链球菌始终保持较高抗菌活性 采用CLSI(2011)折点标准，其中：注射用青霉素对非脑脊液标本分离的肺炎链球菌的折点为S2 mg/L，R8 mg/L.口服青霉 素对肺炎链球菌的折点为S006 mg/L，R2 mg/L 阿奇霉素克拉霉素头孢克洛头孢呋辛头孢曲松阿莫西林/ 克拉维酸 左氧氟沙星拜复乐 王辉等，中华结核和呼吸杂志,2012;35(2): 113-119 420株肺炎链球菌对抗菌药物耐药率(%) 1.C. Zhao et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2012 Jun;73(2)174-81. 2.Cunningham M,et al.Future Microbiol. (2012) 7(6), 733753 阿莫西林/克拉维酸 高剂量青霉素 头孢曲松 对肺炎链球菌敏感率(%) 对肺炎链球菌敏感率(%) 肺炎链球菌对-内酰胺药物敏感率逐年降低 我国2005-2010年耐药研究结果 1国外1998-2009年耐药研究2 l 国内外多年耐药监测显示：肺炎链球菌对-内酰胺类敏感率逐年降低 如肺炎链球菌对头孢克洛，头孢呋辛敏感率低于40% 我国多年耐药监测结果显示： 莫西沙星对肺炎链球菌保持高度敏感 1.王辉等.中华检验医学杂志.2006;29(10):873-877 2.王辉等.中华检验医学杂志.2007;30(11):1242-1247 3.汪复.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9 4.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333 5.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329 6.Wang H et al.Int J Antimicrob Agents. 2011 Nov;38(5):376-83. 20052005-2006200620072008 2009-2010(年) 肺炎链球菌敏感率(%) 我国多年的耐药监测显示：莫西沙星对肺炎链球菌始终保持高度敏感 莫西沙星对550株临床厌氧菌的保持 较高敏感性 克林霉素亚胺培南莫西沙星甲硝唑 哌拉西林/他 唑巴坦 放线菌属 9010010040100 吉氏拟杆菌 8010010010085 脆弱拟杆菌 84.695.396.910093.8 卵形拟杆菌 8010093.3100100 多形拟杆菌 77.51009510085 单形拟杆菌 45959010085 普通拟杆菌 76.610093.310083.3 产气荚膜梭状芽孢杆菌 85.7100100100100 梭状芽胞杆菌 78.394.810010089.1 梭形杆菌属 701008010090 消化链球菌属90100100100100 普雷沃菌属100100100100100 Edmiston CE, et al. Antimicrob Agen Chemother, 2004, 48:10121016 莫西沙星对350株临床兼性厌氧菌保 持较高敏感性 环丙沙星莫西沙星加替沙星 左旋氧氟 沙星 哌拉西林/他 唑巴坦 屎肠球菌 3540302530 粪肠球菌 7090806590 弗劳地枸橼酸杆菌 90909010080 产气肠杆菌 9010010010080 阴沟肠杆菌 10010010010070 大肠杆菌 10010010010090 催产克雷白杆菌 10010010010090 肺炎克雷伯杆菌 10010010010090 摩根(氏)菌10010090100100 奇异变形杆菌10010010010090 Edmiston CE, et al. Antimicrob Agen Chemother, 2004, 48:10121016 莫西沙星在呼吸道组织具有强大的穿透力， 杀菌效果更强 *穿透指数=组织浓度/血浆浓度 Burkhardt O et al. Expert Rev. Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668. 研究背景 从市场概述、化学结构、微生物学、耐药性、体外活性、药效和药代动力学、分布、清 除、药 物间相互作用、特殊人群的药代动力学、剂量、临床有效性、应用新领域、上市后监测等方面 对莫西沙星10年经验进行了详综述 总体 吸入性肺炎 肺脓肿吸入性肺炎合并肺 脓肿 S.R. Ott.Infection 2008; 36: 2330. MAP 研究证实：莫西沙星治疗吸入性 肺炎疗效与氨苄西林/舒巴坦相当 95% cl 20.8%;17.6%95% cl 29.7%; 19.7% 95% cl 33.6%; 30.0% 95% cl 49.8%; 99.8% 我国研究证实： 莫西沙星治疗SAP患者临床疗效好 126/253107/253 孙世中 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):6-9. 莫西沙星治疗253例SAP患者临床总有效率高达95.3% 莫西沙星400mg静脉滴注，每日1次，治疗3-7天，以临床疗效及细菌学评价标准为疗效观察指标 痊愈：症状、体征、实验室检查及影像学均完全恢复正常； 显效：以上四项有一项未完全恢复正常； 有效：经治疗后病情好转，但不明显； 无效：经治疗72小时后病情无明显好转或加重 8/253 12/253 孙世中 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):6-9. 莫西沙星治疗SAP患者细菌清除率高 莫西沙星治疗细菌总清除率高达84.2% 细菌清除：治疗结束后标本培养结果可见原有病原菌转阴； 假定清除：症状改善，咳嗽消失，无法取得痰标本者； 未清除：治疗结束后原有病原菌培养仍呈阳性； 菌种替换：治疗结束后分离出一种新的病原菌，无临床症状也无需治疗 92/253121/253 2/25338/253 A3 卒中合并肺炎患者，通常需要联合服用其他治疗药物，而 且老年人肾功能下降。因此需要选用安全性更高的药物。 Q3 您在治疗卒中相关性肺炎患者时选用抗生素一般有哪些需要 注意事项？ 安全性更好：注意抗菌药物的安全性，如心、肝、肾毒性等。 相互作用更少：老年合并基础疾病患者常同时应用多种药物，应注意药物 间有无相互作用。 药物使用方便，患者依从性好。 Key message 3 澄清概念：抗菌药物选择的安全性 莫西沙星不经细胞色素P450酶代谢，与其他药物相互作用少 药物/领域莫西沙星左氧氟沙星 丙磺舒（肾内、泌尿） 茶碱（呼吸系统）需密切观察 华法令（心血管）需监测凝血酶原时间 阿替洛尔（心血管） 地高辛（心血管） 雷尼替丁（消化） 优降糖（内分泌）监测血糖浓度 非甾体类抗炎药（可能引发抽搐） 吗啡（镇痛） 钙剂 铁剂、抗酸剂 （消化） 片剂间隔2小时 服用 间隔2小时服用 莫西沙星说明书. 循证依据:与年轻患者(65岁) 或使用对照药物的患者相比， 老年患者使用莫西沙星后不良 反应发生率或提前停药率并无 增加 Andryole VT et al.Drug Saf. 2005.28(5),