nmda依赖的突触长时程增强和长时程抑制模型与仿真研究(1)

NMDANMDA 依赖的突触长时程增强和长时程抑依赖的突触长时程增强和长时程抑 制模型与仿真研究制模型与仿真研究(1)(1) 作者：董爱荣，谭小丹，苏永春，高天明，邓亲恺 【关键词】长时程增强 AmodelandsimulationresearchofNMDAdependedbidirectio nalsynapticplasticit 【Astract】AIM:Tostudythecorrelativemechanismbetwee ntheinductionoflongtermmodificationandtheactivityof differentNMDAreceptorsubtypes.METHODS:Basedontheana lysisofdynamicpropertiesofNMDAreceptorsubtypes,anam endedmathematicalmodelofpostsynapticcalciumwaspropo sedtodescribetherelationshipbetweendifferentNMDArec eptorsubtypeactivityandpresynapticstimulusfrequency.A longwithabiochemicalreactionnetworksmodeloftheposts ynapticCa2dependedsignalingpathways,wedevelopedauni fiedbiophysicalmodelaboutthehippocampalCA3CA1synaps esbidirectionalplasticity.RESULTS:Accordingtotheind uctiveconditionoflongtermpotentiationandlongtermdep ression,ourcomputersimulationmimickedtheinductionpr ocessesofNMDARdependentlongtermmodification.CONCLUS ION:Itiselucidatedthatthecalciumtransientsrequiredf orLTDmayprimarilycomefromthecalciuminflowmediatedby NR2BsubtypechannelofNMDAreceptorandtheinductionofLT PmayrequirethecalciuminflowmediatedbyNR2Bsubtypecha nnel. 【Keywords】longtermpotentiation;longtermdepression;r eceptors,NmethylDAspartate;biophysicalmodel 【摘要】目的：探究突触长时程增强和长时程抑制与 NMDA 受体亚型活性状态间的相关机制.方法：通过对 NMDA 受体亚型通道的动力学差异特性进行分析，提出一个修正 的突触后钙信号模型来描述 NMDA 受体不同亚型的活性状态 与突触前刺激频率的关系，并结合突触后钙依赖信号网络 模型，建立了一个关于海马 CA3CA1 突触长时程增强和长时 程抑制的生物物理模型.结果：根据 LTP 和 LTD 诱导条件， 对 NMDA 依赖的突触长时程增强和长时程抑制的诱导和形成 过程进行了仿真.结论：诱导 LTD 所需的钙暂态可能来源于 NMDA 通道的 NR2B 亚型的钙内流，而与 LTP 的诱导过程相对 应的钙信号可能主要是通过该受体 NR2A 亚型通道的钙内流 产生. 【关键词】长时程增强；长时程抑制；受体，N 甲基 D 天冬氨酸；生物物理模型 0 引言 海马神经元突触长时程增强 （longtermpotentiation,LTP）和长时程压抑 （longtermdepression,LTD）是突触长时程修饰的主要表 现形式，是研究学习记忆过程的突触模型.NMDA 受体的激活 是海马 CA3CA1 突触 LTP 和 LTD 的诱导过程所必需的，同一 种受体的激活如何能导致完全相反的突触强度修饰结果目 前尚未明确1.选择性地阻断含有 NR2A 或 NR2B 亚基的 受体会导致该突触上 LTP 或 LTD 的诱导失败2.NMDA 受 体两种亚型通道所介导的不同钙暂态可能会导致突触后信 号转导通路到达不同的稳态.由于目前的实验条件很难对上 述机制进行研究，我们意图通过模拟突触前施加一定频率 的刺激造成的 NMDA 受体不同亚型活性状态改变以及由此引 发的钙暂态变化，并结合一个突触后钙信号转导网络的生 化模型，对 NMDA 依赖的海马突触 LTP 和 LTD 诱导形成过程 进行仿真，以探究 LTP 和 LTD 的形成与 NMDA 受体亚型活性 状态间的相关机制. 1 方法 通道的组成及其电生理特性 NMDA 受体通道由 NR1 亚基 和至少一种 NR2 亚基组装而成，NR2 亚基又可分为 NR2A,NR2B,NR2C 和 NR2D4 种，不同的 NR2 亚基介导了 NMDA 受体异聚体不同的门控和药理学功能3.成熟小鼠的海 马 CA1 区突触中主要包含的 NMDAR 亚型为 NR1/NR2A,NR1/NR2B 和 NR1/NR2A/NR2B，其中包含 NR2B 的 受体亚型主要介导通道电流快的成分，而包含 NR2A 的亚型 则主要介导通道电流中慢的成分，他们在特定区域表达的 不同比例会影响 NMDA 受体的时间常数. 在静息电位时，NMDA 被 Mg2 以电压依赖方式阻断而失 活.膜的去极化可解除 Mg2 对通道的阻滞作用，在谷氨酸存 在的情况下，NMDA 通道被激活.不同的 NMDA 受体亚型所介 导的钙内流暂态动力学特性可以通过各自的时间常数 （s250ms；f50ms3 ）来反映.根据文献4的 结论，NMDA 通道介导的单位面积钙内流可以表示为： INMDA=P*/fNse-*B（1）B=1exp*-1（2）其中，P=, 代表单位面积上开放的 NMDA 受体通道数量；f 为突触前刺 激频率；用 V 代表突触后极化电压,量纲为伏特（V） ； Vr=130V 代表钙的翻转电压，则代表驱动力；B 代表镁离子 对通道的影响，其中， Mg=1mmol/L；而 Nf 和 Ns 分别代 表被激活的 NR2A 和 NR2B 亚型受体的含量.为了反映不同亚 型在实验中表现的不同特性，我们将其定义为突触后极化 电压的函数：Nf=1-/195)2（3）Ns/195)2（4）在大多数 的实验记录中，突触后极化电压与突触前刺激频率呈线性 依赖关系3 ，我们假定突触后极化电压 V 的幅值由下面 的表达式决定： V=65V-f*（5） 突触后钙信号的动力学特性在海马 CA1 区域，突触前 阈值下刺激导致 EPSP 产生时，NMDA 介导的钙内流被认为是 突触后钙的主要来源1.假定树突棘内钙的时间常数为 50ms，突触后钙信号的变化可以通过下面的数学式子描述： dCa/dt=INMDA-Ca/Ca（6） 静息状态的胞内钙浓度约为 mol/L，我们得到突触后钙暂 态的数学形式：Ca=e-t/Ca*n1INMDA（7） 介导突触可塑性形成的钙信号转导生化网络细胞内与 突触长时程可塑性有关的钙敏感酶类主要包括蛋白激酶 A（PKA） 、钙/钙调素依赖蛋白激酶（CaMK） 、钙调神经 磷酸酶（CaN）及蛋白磷酸酶 1（PP1）等.目前认为突触传 递效能的可塑性主要表达为，突触后 AMPA 受体的的功能和 数量的双向调节1：PKA 对 AMPA 受体的 S_845 位点的磷 酸化是 AMPA 受体向突触后膜的转运是必需的；而 CaMK通 过磷酸化 AMPA 受体的 S_831 位点而增加其单