4g蛋白偶联信号通路 (2)_ppt课件

G蛋白偶联信号通路 第二信使实际上是指生命信息跨膜传递体系。 不同组织的不同细胞虽有很大差异，但总体可以分为 三类： 1.cAMP和cGMP信使体系 2.DAG和IP3-Ca2+信使体系 3.No-cGMP信使体系 (1)cAMP 发现第二信使获得1971年的诺贝尔医学和生理学奖 细胞内的化学信号（第二信使） 第二信使生成酶功能 cAMPAC活化PKA cGMPGC活化PKG DAG/DGPLC活化PKC IP3PLC调节Ca2+释放 Ca2+调节CaM-PK等 神经酰胺神经鞘氨酯酶调节磷酸酯酶等 cADPRADP核糖环化酶调节Ca2+释放 NONOS调节GC （磷脂酶C） （合酶）鸟 环 酶 利 钠 肽 腺苷酸环环化酶 (adenylate cyclase， AC) 是膜整合蛋白，能够将 ATP转变成cAMP，引起 细胞的信号应答。 cAMP激活蛋白激酶A 被cAMP激活的PKA,大多 数在胞质溶胶中激活一些 细胞质靶蛋白, 少数被激活的PKA可以转 移到细胞核中磷酸化某些 重要的核蛋白,其中多数是 被称为CREB(cAMP response element binding) 的转录因子 肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答 糖原磷酸化酶 处于信息传递链中段的蛋白质磷酸化， 除了对酶蛋白质及生理代谢起直接调节外 ，还往往通过使转录因子磷酸化调节核内 的基因表达，由基因表达产物间接产生的 影响更深刻，更具有主要的影响。 cAMP-PKA通路调节基因转录 cAMP信号的终止： cAMP磷酸二酯酶(PDE) cAMP信号传递模型 cGMP蛋白激酶途径 cGMP 膜受体与信号分子结合后，激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白) Gq蛋白激活磷酸酯酶C (phospholipase C， PLC) PLC将膜上 的脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate， PIP2)分解 为两个细胞内的第二信使： DAG和IP3， IP3动员细胞内源钙使胞内Ca2+浓度升高； DG激活蛋白激酶C(PKC)，PKC进一步使底物蛋白磷酸化，并可活 化Na+/H+交换引起细胞内pH升高。 该通路也称IP3、DAG、Ca2+信号通路 7.3.4 G蛋白介导的信号传导通路 磷脂酰肌醇通路 7.3.4 G蛋白介导的信号传导通路 磷脂酰肌醇通路 （PIP2） DG + IP3 磷脂酶在细胞内信使DG、 IP3和Ca2+的形成中起着关 键作用。 内质网 钙信号 系统 磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个 胞内信使，分别启动两个信号传递途径即IP3Ca 2 +和DGPKC途径，实现细 胞对外界的应答，因此把这一信号系统称之为“双信使系统”。 磷脂 酶C 磷脂酶C-相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受 Gq蛋白调节。 当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。通过扩散与磷脂酶C- 接触，并将磷脂酶C-激活。 被激活的磷脂酶C-水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)， 产生第二 信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油( DAG) 磷脂酰肌醇信号激活 DAG，IP3的 功 能 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激 活PKC IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促 使细胞内 Ca2+释放 IP3是一种水溶性分子，其主要作用是将储存在 内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使胞质中游离 Ca2+浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由 的肌醇。 二酰基甘油(DG)作为第二信使可活化与质膜结合 的蛋白激酶C(PKC)。 PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖 性酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既 涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩 等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。 DG 可被DG激酶磷酸化为磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰 甘油两种途径而终止其信使作用。 静息状态时，G蛋白的亚基上结合的是GDP，没有活性，磷脂酶C也是处 于非活性状态。 第二信使IP3/DAG以前体PIP2存在。内质网上的Ca2+离子配体闸门通道是 关闭的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性状态存在于细胞质中。 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙 通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙 离子的蛋白。 DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激 酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活 性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产 生IP3 ，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内 表面，被DG活化，PKC可以使蛋白质的丝氨酸/ 苏氨酸残基磷酸化使不同的细胞产生不同的反应 ，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。 IP3和DG的作用 对代谢的调节作用：PKC被激活后可引起一系列靶 蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反 应。 靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。 PKC能催化质膜的 Ca 2+通道磷酸化，促进 Ca 2+ 流入胞内，提高胞浆Ca 2+浓度； PKC也能催化肌浆网的Ca 2+ATP酶磷酸化，使钙 进入肌浆网，降低胞浆的Ca 2+浓度。 由此可见，PKC能调节多种生理活动，使之处于动 态平衡。 * PKC的生理功能 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应 两个阶段。 PKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早 期基因的表达。早期基因多数为细胞原癌基因（ 如 c-fos、AP1、c-jun蛋白 ），它们表达的蛋 白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第 三信使。 第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基 因并导致细胞增生或核型变化。 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。 PKC 对基因的早期活化和晚期活化 目 录 细胞核 在许多细