优化转移性结直肠癌的化疗生物靶向联合治疗ppt课件

优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗 JY Douillard MD, PhD JY Douillard MD, PhD 肿瘤学教授肿瘤学教授 R GauducheauR Gauducheau肿瘤综合中心肿瘤综合中心 法国法国 南特南特 转移性结直肠癌诊疗中国巡讲 2012年4月21日-29日 转移性结直肠癌转移性结直肠癌诊疗的近期诊疗的近期进展进展 近年来靶向药物的出现近年来靶向药物的出现使得使得转移性结直肠癌的治疗药物转移性结直肠癌的治疗药物 变得丰富变得丰富 F FOLFOXOLFOX及及F FOLFIRIOLFIRI化疗方案化疗方案仍然是治疗的基石仍然是治疗的基石 在在单药或联合化疗单药或联合化疗中中卡培他滨可替代卡培他滨可替代静脉应用静脉应用5FU 5FU 总体上，缓解率、总体上，缓解率、PFSPFS及及OSOS得到改善得到改善 近期单克隆抗体近期单克隆抗体的疗效的疗效在较早在较早阶段治疗阶段治疗中中被验证被验证 生物标记物与药物基因组学特征生物标记物与药物基因组学特征的发展使得的发展使得“ “个体化个体化” ”治治 疗成为可能疗成为可能 结肠癌的治疗药物 5FU/LV -推注 -连续输注 卡培他滨 优福定/LV 伊立替康奥沙利铂 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 瑞戈非尼 DPD UGT1A1 KRAS 近十年来总生存获益逐步改善 0510152025 Saltz, NEJM 2000 5-FU 推注 Douillard, Lancet 2000 5-FU静滴 Saltz, NEJM 2000 IFL Douillard, Lancet 2000 FOLFIRI Goldberg, JCO 2004 FOLFOX Hurwitz, NEJM 2004 IFL + 贝伐珠单抗 Tournigand, JCO 2004 FOLFIRI 后序贯FOLFOX Douillard, JCO 2009 FOLFOX + 帕尼单抗 VanCutsem, NEJM 2009 FOLFIRI + 西妥昔单抗 OS (月) Saltz JCO 2008 FOLFOX + 贝伐珠单抗 FOLFOX + 西妥昔单抗 Bokemeyer, Ann Onc 201122.8 23.9 23.5 转移性结直肠癌的化疗基石 FOLFOX FOLFOX 或或 FOLFIRI ?FOLFIRI ? 口服或静脉氟尿嘧啶口服或静脉氟尿嘧啶类类? ? 我们能找到最好的化疗基石吗我们能找到最好的化疗基石吗? ? 开普拓开普拓 180 mg/m180 mg/m 2 2 IV IV + LV5FU+ LV5FU 互为1，2线序贯联合治疗 前瞻性、多中心、随机、III期研究 FOLFIRI FOLFOX6 奥沙利铂 100 mg/m2 IV + LV5FU R R FOLFOX6FOLFIRI 直至进展 直至 进展 直至 进展 直至进展 A组 B组 Tournigand at al. J Clin Oncol 2004; 22: 23-30 疗效疗效 A组B组 FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIP n1098111169 ORR (CR) %53 (3)1554 (5)40.68 ORR+SD %79638135 中位TTP 14.411.50.65 中位生存 20.421.50.90 15个月无进展 4940 疗效终点 一线至疾病进展时间二线至疾病进展时间 Logrank p = 0.21 率 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 048121620242832 中位(月) FOLFIRI 8.5 FOLFOX 8.1 月 率 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 061218 月 中位(月) FOLFIRI 2.5 FOLFOX 4.1 总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率 34 06 139 120 95 10 3117 FOLFIRI n = 68 FOLFOX n = 82 110口腔炎 313恶心 924脱发 (2度) 340神经毒性 (3度) 1114腹泻 1*6发热性中性粒细胞减 少 4425中性粒细胞减少 FOLFOX n = 110 FOLFIRI n = 110 A组B组 特定修正的Levy量表* 1例因毒性死亡 FOLFIRI/FOLFOX研究: 结论 一种互为一线的序贯治疗策略: 适合绝大部分患者 中位生存期超过20个月 根据疗效与安全性资料: FOLFIRI应作为一线治疗 FOLFOX应作为二线治疗 一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的原理 疗效与中位生存相同 FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月 FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少 FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗 FOLFOX二线治疗的缓解率更高 FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势 FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒 性，但增加上消化道毒性) 转移性结直肠癌转移性结直肠癌的强化一线治疗的强化一线治疗 FOLFIRINOX/FOLFOXIRIFOLFIRINOX/FOLFOXIRI . Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676 2007 by American Society of Clinical Oncology 三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC . Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676 2007 by American Society of Clinical Oncology FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效 缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41% R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12% 氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位 - -口服氟尿嘧啶 卡培他滨: 非劣效于 IV 5FU连续输注 -FOLFOX vs Xelox/Capox -FOLFIRI vs Xeliri/Capiri 051015202530 月 PFS 估计值 NO 16966-1: PFS XELOX 显示非劣效: ITT分析达到主要终点 HR = 1.04 97.5% CI 0.931.16 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 8.58.0 上限 1.23 (非劣效性界限) FOLFOX/FOLFOX+安慰剂/FOLFOX+贝伐珠单抗 N=1017; 826个事件 XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐珠单抗N=1017; 813个事件 Cassidy J et al 2006 ESMO NO 16966 PFS NO 16966 PFS 化疗化疗+ + 贝伐珠单抗获益贝伐珠单抗获益: : XELOXXELOX与与FOLFOXFOLFOX亚组亚组 XELOX亚组 HR = 0.77 97.5% CI 0.630.94 (ITT) p = 0.0026 9.37.4 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025 月 PFS 估计值 XELOX+安慰剂N=350; 270 个事件 XELOX+贝伐珠单抗 N=350; 258 个事件 FOLFOX亚组 HR = 0.89 97.5% CI 0.731.08 (ITT) p = 0.1871 9.48.6 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025 月 FOLFOX+安慰剂N=351; 277 个事件 FOLFOX+贝伐珠单抗 N=349; 255 个事件 MEXICOMEXICO研究研究: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev Ducreux M. et al ASCO 2009 PFS与OS 贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=73)PFS与OS 贝伐珠单抗 + XELIRI (n=72) 化疗药物相关的药物基因组学生物标志物 - 5FU: DPD, TS - 奥沙利铂: ERCC1? - 伊立替康: UGT1A1 UGT1A1与伊立替康. UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活 包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)以及失活的SN-38 UGT1A1 *1/*1 (6/6), UGT1A1 *1/*28 (6/7) UGT1A1 *28/*28 (7/7) 10-15%的患者 UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增加相关 UGT1A1 *1/*1 (6/6) 与UGT1A1 *1/*28 (6/7) 可能从增加剂量中获益 Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388 2004 by American Society of Clinical Oncology UGT1A1表型与总胆红素水平 治疗前总胆红素 (mg/dl) TA插入与缺失基因型 Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388 2004 by American Society of Clinical Oncology UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑 制 ANC最低值(l-1) TA插入与缺失基因型 Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879 伊立替康的剂量强度与耐受性 表2 伊立替康相关中性粒细胞减少与 UGT1A1状态及伊立替康剂量 (presented by Hoskins et al. ) 伊立替康剂量 (mg/m2) 所有患者3/4 度血液学毒性 UGT1A12*28 (7/7)患 者3/4度 血液学毒性发生率 作者 伊立替康的剂量强度疗效 UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的 最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m 应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗 HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m) RR: 57% 缓解持续时间:11 m TTP:9 m OS:22 m R0切除:28% 中位DI:117 mg/m/w Ducreux M. et al Oncology 2008 17-24 单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌 单克隆抗体的靶点有两条通路: 通过VEGF配体的血管生成 贝伐珠单抗 (安维汀) 通过EGF受体的增殖通路 西妥昔单抗 (爱必妥) 帕尼单抗 (Vectibix) 抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响 贝伐珠单抗, 一种人源化的VEGF MoAb是唯一获 批用于治疗转移性结直肠癌的药物 贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都 有活性 其耐受性资料可接受 化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览 PFS CTCT+BevHR Kabbinavar 5FULV 5.68.80.63 p0.001 Saltz NO10966 Folfox/Xelox 89.40.83 =0.002 Hechts PACE 对照组 Oxali -11.4- TREE Oxali/5FU 7.19.5- Hurwitz IFL 6.210.60.54 p0.001 BIC-C Folfiri 7.611.2- BRITE -10- BEAT -10.8- 化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS (相对改善范围: 17-71%) KrasKras状态与一线化疗状态与一线化疗 wt wt KrasKras FolfiriFolfiriFolfiri Folfiri cetuxcetux FolfoxFolfoxFolfox Folfox CetuxCetux FolfoFolfo x x Folfox Folfox PaniPani RR %RR %43435757 p=0.0001 p=0.0001 343457 57 0.0020.002484857*57* PFS mPFS m8.48.49.99.9 HR 0.70 HR 0.70 * * 7.27.28.38.3 HR 0.56 HR 0.56 * * 8 8 10 10 HR 0.80HR 0.80 * * OS mOS m202023.523.5 HR 0.80 HR 0.80 * * 18.518.522.8 22.8 HR HR 0.850.85* * 19.719.723.923.9 HR HR 0.830.83* mt mt KrasKras RR%RR%36363131525234 34 0.020.0240404040 PFS mPFS m7.77.77.47.4 HR 1.17 HR 1.17*8.68.65.5 5.5 HR 1.72*HR 1.72*8.88.87.37.3 HR 1.29 HR 1.29 * * OS mOS m16.716.716.2 16.2 HR 1.03HR 1.03*17.517.513.4 13.4 HR HR 1.29*1.29* 19.319.315.515.5HR HR 1.241.24* CRYSTALOPUSPRIME * 显著性p值 * 非显著性p值 mCRCmCRC中的中的KRASKRAS KrasKras是抗是抗EGFR MoABEGFR MoAB疗效的重要预测因疗效的重要预测因子子 只有只有非非KrasKras突变的患者可从突变的患者可从EGFR MoAbEGFR MoAb治疗中获益治疗中获益 在在KrasKras突变型中，抗突变型中，抗EGFREGFR联合奥沙利铂是有害的联合奥沙利铂是有害的 联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益 抗EGFR单克隆抗体联合化疗 所有的联合化疗方案都一样吗 ? COIN的问题 Nordic VII的问题 AIO研究中的Xeliri-Xelox 抗EGFR MoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS 野生型人群的获益 1. Douillard JY, et al. J Clin Onc 2010;27: 4697-4705, 2. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009; 360:1408-17, 3. Maughan T, et al. EJC 2009;7 (suppl) :a6LBA, 4. Bokemeyer C, et al. Ann Onc 2011; doi:10.1093/annonc/mdq632 , 0.101.002.00 HR nHR (95% CI) 无进展生存期 中位差异 (月) OPUS4 - FOLFOX 西妥昔单抗1790.57 (0.38-0.86)1.1 CRYSTAL2 - FOLFIRI 西妥昔单抗3480.68 (0.50-0.94)1.2 COIN3 -m FOLFOX 西妥昔单抗2430.72 (0.53-0.98)NR 总生存 OPUS4 - FOLFOX 西妥昔单抗0.86 (0.60-1.22)4.3 COIN3 -m FOLFOX 西妥昔单抗0.93 (0.69-1.25)NR CRYSTAL2 - FOLFIRI 西妥昔单抗0.84 (0.64-1.11)3.9 靶向药物更好单纯化疗更好 200502031 - FOLFOX 帕尼单抗6560.80 (0.66-0.97)1.6 0.83 (0.67-1.02)4.2200502031 - FOLFOX 帕尼单抗 * ITT人群 抗EGFR抗体: 联合含奥沙利铂化疗对PFS的影响 1. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-46; 2. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510; 1. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-46; 2. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510; 3. Maughan TS, et al. Lancet 2011; 377:2103-14; 4. Tveit K, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8): LBA 20.3. Maughan TS, et al. Lancet 2011; 377:2103-14; 4. Tveit K, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8): LBA 20. 由于并非头对头研究，因此为非正式比较; *KRAS wt人群; #OxMdG, 奥沙利铂 + 修改的de Gramont方案 HR (95% CI) 0.101.002.00 n 奥沙利铂 + 静脉氟尿嘧啶 其他含奥沙利铂化疗 0.80 (0.670.95)656PRIME2 - FOLFOX 帕尼单抗* 0.77 (0.591.01)244COIN3 - mFOLFOX# 西妥昔单抗* 0.57 (0.380.86)179OPUS1 - FOLFOX 西妥昔单抗* 1.02 (0.861.26)485COIN3 - XELOX 西妥昔单抗* 1.07 (0.791.45)194NORDIC VII4 - FLOX 西妥昔单抗* HR靶向药物更好单纯化疗更好 1 AIO CRC 研究组: KRK-0104 研究设计 卡培他滨 西妥昔单抗 + 伊立替康 n=185 R 1 卡培他滨 西妥昔单抗 + 奥沙利铂 一线治疗一线治疗mCRCmCRC 主要终点主要终点: : 缓解率缓解率 (ORR)(ORR) 次要终点次要终点 无进展生存期无进展生存期 (PFS)(PFS) 疾病控制率疾病控制率 (DCR)(DCR) 3/43/4度度(NCI CTC)(NCI CTC)毒性毒性 Moosmann N et al. JCO 2011;29:1050-1058 卡培他滨/伊立替康 (CAPIRI)联合西妥昔单抗与卡培他滨/奥沙利铂 (CAPOX) 联合西妥昔单抗 治疗KRAS野生型与突变型患者 (wt) 与突变型患者的总生存(A,B)与无进展生存期(C, D) Moosmann N et al. JCO 2011;29:1050-1058 2011 by American Society of Clinical Oncology mCRC治疗中的化疗方案基石 FOLFOX或FOLFIRI FOLFIRI 耐受性特点允许更长期的使用 基于UGT1A1的剂量强度效应 贝伐珠单抗可改善治疗结果 (剂量强