_全面获益，引领标准－胃癌术后辅助化疗标准方案june15 ppt_

全面获益，引领标准 XELOX胃癌术后辅助化疗 “CLASSIC 研究，是我2011 ASCO 胃肠领域最关注的研究” Andrew Zhu 教授，Massachusetts General Hospital ASCO Daily 头版头条报道： XELOX辅助治疗提高D2术 后患者DFS http:/chicago2011.asco. org/ASCODailyNews/Wra pup.aspx 可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗 1035例 XELOX 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期 术后观察 CLASSIC 研究 随 机 化 l主要终点: 3年DFS l次要终点：OS、反应率及安全性 研究设计： 研究背景 lGC手术切除后复发率高(40%80%)1,2 l辅助化疗旨在减少复发率; 然而目前没有普遍接受的辅助化 疗方案 lINT-01163和 MAGIC4 分别表明术后放化疗和围手术期化疗 具有生存获益 l在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底 1Gallo et al. World J Gastroenterol 2006; 2Gunderson. Semin Radiat Oncol 2002 3Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 4Cunningham et al. N Engl J Med 2006 手术技术 lD2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲1 lINT-01162 和 MAGIC3试验未强制进行D2切除 l许多专家认为D2切除术并不需要联合术后放疗和围手术期 化疗4,5 l在CLASSIC研究之前，没有数据显示D2切除术后进行辅助 化疗可明显获益 1Okines et al. Ann Oncol 2010 2Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 3Cunningham et al. N Engl J Med 2006 4Ohtsu A et al. Semin Oncol 2005; 5Ohtsu A et al. J Clin Oncol 2006 纳入标准 l年龄18岁 lKarnofsky执行情况70% l组织学诊断为GC: AJCC/UICC分期* II (T2N1, T1N2, T3N0) IIIA (T3N1, T2N2, T4N0) or IIIB (T3N2) l在随机分组前6周内接受D2切除术的胃癌患者，术后肉眼和 显微检查无疾病症状。 l书面告知同意书 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 主要排除标准 l有疾病转移证据 l之前接受过化疗、放疗或免疫治疗的胃癌患者 l研究开始前4周内接受过大手术，或大手术后未完全恢复的 患者 l5年内有其他癌症史的 l外周神经病变等级1 l嗜中性白细胞绝对计数 1.5 x 109/L l之前对氟尿嘧啶治疗出现过不曾预料的严重反应/已知二氢 嘧啶脱氢酶缺陷 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 样本评估 l本实验在最初假设XELOX组和观察组的3年DFS分别为 65.0%和56.2%，HR(0.75)；实验假设风险比为0.748 l假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的3年退出 率设定为10% l招募患者的时间预计为12个月，中位随访期为3年 l两组所需的样本大小均为512，这使得统计学意义为0.05的 可能性达80% Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 统计分析-原分析 l根据不同国家和疾病分期进行亚组分层，使用Cox比例风险 回归分析检测原假设 l协变量包括年龄、性别和淋巴结状态 l若风险比95%可信区间的上限不超过1.0，则可推论XELOX 组优于观察组具有统计学意义 l中位随访期计划为3年，预计事件数为385个 - 计划在257（66.7%）个事件时进行中期疗效分析 由于研究结果显示了非常显著的和具有临床意义患者受益，因 此IDMC(Independent Data Monitoring Committees，独立 数据监查委员会) 推荐对研究结果进行充分评估和报告 CLASSIC 研究由韩国、中国参加 l研究最终入组1035个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃 癌辅助临床研究 l首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究 国家中心数病人数 韩国21910/899 中国（含台湾 ） 16125/125 Total371035/1024 1035 910 125 0 200 400 600 800 1000 总数韩国中国 总数 入组患者 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 患者人口统计学资料 观察组 n=515 XELOX n=520 中位年龄, 岁 (范围)57 (2087)56 (2379) 男性, n (%)358 (70)373 (72) 中位Karnofsky执行情 况, % 9090 距手术的中位时间, 月 (范围) 1.12 (0.7 2.0) 1.12 (0.41.8) ITT population, all patients were Asian 两组患者资料具有可比性 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 基线特征基本接近 观察组 n=515 XELOX n=520 AJCC/UICC*分期, n (%) IB II IIIA IIIB IV 0 (0) 261 (51) 184 (36) 69 (13) 1 ( 1) 1 (1) 253 (49) 193 (37) 73 (14) 0 (0) 肿瘤部位, n (%) 胃窦 (下1/3) 胃体 (中1/3) 234 (45) 172 (33) 237 (46) 166 (32) 受检淋巴结数, 中位(范围)42 (9101)43 (10127) 淋巴结状态, n (%) N0 N1/2 56 (11) 459 (89) 47 (9) 473 (91) ITT 人群, 大多数肿瘤位于胃窦（下1/3）和胃体（中1/3） *AJCC/UICC 第六版 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 患者情况, ITT人群 随机化(n=1035) 观察组(n=515) XELOX (n=520) 接受XELOX治疗(n=498) 未接受XELOX治疗 (n=22) - 拒绝治疗 (n=19) - 违反入选标准(n=1) - 违反其他情况(n=1) - 肿瘤复发 (n=1) 随访丢失 (n=24) 停止观察(n=86) - 不良事件(n=1) - 死亡(n=1) - 入组时违反入选标准 (n=2) - 违反其他协议 (n=1) - 拒绝治疗/不合作/不再同意 (n=58) -其他情况(n=23) 随访丢失(n=16) 中断XELOX治疗 (n=174)，原因 -不良事件(n=50) - 死亡 (n=2) - 化疗时肿瘤复发 (n=10) -入组时违反入选标准 (n=2) -违反其他协议 (n=2) -拒绝治疗/不合作/不再同意 (n=105) - 其他情况 (n=3) 分析人数 (n=515)分析人数 (n=520) Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 治疗方案 卡培他滨奥沙利铂 中位周期数（范围）8 (0-8)8(1-8) 中位累积剂量mg/m2（范围）177,552(0-233,920)896(84-1048) 单药治疗的中位周期数2(1-7)1(1-1) Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 复发情况 观察组 n=515 XELOX n=520 复发患者，n15594 复发部位，% -局部复发14.813.8 -局部淋巴结11.07.4 -远处淋巴结12.313.8 -肝23.922.3 -肺3.94.3 -其他49.060.6 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 16 XELOX组3年不良事件发生显著低于观察组 ITT 观察组 n=515 XELOX组 n=520 不良事件, n (%)161 (31.3)105 (20.2) 中位随访期, 月 (范围)34.4 (1651) HR (95% CI)0.56 (0.440.72) p0.0001 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 17 XELOX组3年DFS显著高于观察组 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 DFS 36912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 3年绝对差值: 14.0% XELOX (n=520) 74% 观察组 (n=515) 60% HR=0.56 (0.440.72) p0.0001 3年DFS 时间 (月) ITT人群 采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44% Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. Total n=1035 Total n = 1059 Total n = 397 Total n = 546 Total n = 304 20115 6个月 20074 q6w, 1年 20063 q4w, 6周期 19951 q43d, 7周期 19992 18个月 DFS HR * * 无显著性差异 CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险 最多的大型临床研究 1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-7 3. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002. 300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究 无显著差异 32 44 25 22 不同亚组的3年DFS 类别亚组nHR 性别女性 男性 304 731 0.81 0.49 年龄组, 岁65 65 766 269 0.63 0.46 AllAll 1,0350.58 淋巴结状态N0 N1/2 103 932 0.83 0.56 疾病分期II期 IIIA期 IIIB期 515 377 143 0.55 0.56 0.57 HR (95% CI) ITT 人群 III期a，b亚 组和65岁以 上老年亚组 皆有显著生 存获益， 这是先前的 辅助化疗研 究所没有看 到的 20 XELOX组的OS有优于观察组的趋势 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 OS 36912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 XELOX (n=520) 观察组 (n=515) HR=0.74 (0.531.03) p=0.0775 时间 (月) 5204513953042161203516468 5154413782862031123412458 XELOX 观察组 剩余例数t ITT 人群 中位随访 34.4个月 (范围 1651) 作为次要终点，最终的总生存分析是计划在随访5年后进行 XELOX safety population, n=496 安全参数, %所有等级3/4级 腹泻472 恶心668 呕吐397 口腔炎121 手足综合征191 外周神经病变562 嗜中性白细胞减少6022 血小板减少268 心脏病21 XELOX组的不良事件 CLASSIC 3/4级AEs： 总体与肠癌辅助治疗XELOX方案相当 安全人群 NO16968NO16968CLASSICCLASSIC FU/LVFU/LVXELOXXELOXXELOXXELOX 中性粒细胞减少中性粒细胞减少1616 9 9 2222 手足综合症手足综合症11 5 5 1 1 腹泻腹泻20201919 2 2 血小板减少血小板减少11 5 5 8 8 感觉神经毒性感觉神经毒性111111 2 2 恶心呕吐恶心呕吐 7 7 11111515 口腔炎口腔炎 9 9 1111 总总级：级： 47% 55% 54%47