bclc指南和肝癌患者的综合治疗

BCLC指南和肝癌患者的综合治疗 内容 BCLC 指南 HCC 的综合治疗 分子靶向药物 HCC的抗病毒治疗 肝功能和HCC的预后 消融术 0期 PST 0, ChildPugh A级 极早期（0） 1 HCC 2, ChildPugh C级 HCC 中期 (B) 多结节， PST 0 AC期 PST 02, ChildPugh AB级 索拉非尼 8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74. 9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616 BCLC 分期系统及治疗策略（2010） BCLC分期治疗获益的循证医学证据 多项国际学会/组织和研究认可BCLC分期 uAASLD-JNC指南最新推荐BCLC分期（2010年）； uBCLC分期已获得欧洲肝病学会（EASL）的认可； uBCLC分期已取得美国肝病学会（AASLD）的认可; BCLC 分期表示从极早期到终末期 生存期下降趋势显著 1. Wang JH, et al. European Journal of Cancer 2008;44:1000-1006 0 2 0 40 60 80 100 BCLC(n=3892) 0期 134（3.4） A期 847（21.8） B期 1469（37.7） C期 878（22.6） D期 564（14.5） n（%） P=0.014 其它对照组：P0.001 0 3 6 9 1215 生存时间（年） 生存率% 备注： p0.001表示从极早期到终末期生存期下降趋势显著。 中国肝癌治疗现状调研 中国肝癌治疗现状调查 n发起机构：中国抗癌协会 n调查范围：中国32家大型专科或 综合医院 n调查时间：2008-8-12009-8-1 A期 B期 C期 D期 53.9 27.1 15.3 2.6 按照BCLC分期，肝癌患者分布情况 分期中国BCLC各期 病人比例 BCLC A15.3% BCLC B27.1% BCLC C53.9% BCLC D2.6% 中国肝癌患者治疗选择 中国各期患者治疗现状 手术介入系统药物 57.14%28.28%2.68% 62.32%26.96%4.11% 33.61%52.29%10.92 20.83%58.33%20.83 中国肝癌治疗现状调查 n发起机构：中国抗癌协会 n调查范围：中国32家大型专科或综合医院 n调查时间：2008-8-12009-8-1 仅16-20%的中国肝癌患者治疗符合BCLC指南治疗 分期 中国BCLC各 期病人比例 中国各期患者治疗现状 手术介入系统药物 BCLC A15.3% 9%4%0 BCLC B27.1% 17%7%1% BCLC C53.9% 18%28%5%？ BCLC D2.6% -2%1% 中国肝癌治疗现状调查 n发起机构：中国抗癌协会 n调查范围：中国32家大型专科或综合医院 n调查时间：2008-8-12009-8-1 BCLC ABCLC A期患者根治性治疗期患者根治性治疗5 5年生存率高年生存率高 1. Lancet 2003; 362: 190717 但自90年代，术后生存率未再有明显提高 60年代至90年代，肝癌手术治疗后生 存率明显提高，但90年代至今，尽管 诊断、治疗、手术技术等均有改善，但 患者的生存率却未有明显进步 1998-2008 1988-1997 1978-1987 1968-1977 01224364860728496108120生存时间（月） 0 20 40 60 80 100 术后累积生存率（%） 复旦大学中山医院数据 TACETACE的治疗仅在的治疗仅在BCLC BBCLC B期推荐期推荐 Meta分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的2年生存率优 于保守治疗1 1. Hepatology. 2003;37:429-442. SHARP研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期随 机、安慰剂对照临床试验 Oriental研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区III 期随机、安慰剂对照临床试验 索拉非尼的问世改写了BCLC C期的治疗 同时开展两项III期研究的背景及目的 u亚太地区肝炎病毒感染主要为HBV，而欧美以HCV感染为主1,2 u外科切除、移植、以及其他局部治疗的临床操作与理念在西方国家与亚太地区 有很大不同1 uRCTs显示西方及日本与亚太地区生存获益的差别可能反映了研究人群的不同 u目的：评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性 1. De Villa and Lo. Oncologist. 2007;12:1321-1331. 2. Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:1907-1917. Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. SHARP：研究设计 1 : 1 随机分组 索拉非尼 安慰剂 400mg b.i.d. 连续给药 主要终点 总生存率(OS) 至症状进展时间(TTSP) 次要终点 至疾病进展时间(TTP) 总体疾病控制率 生存质量(QoL) 主要入组条件 602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 分层 大血管（门脉）侵润 和/或肝外转移 ECOG评分 地域 Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 SHARP：总生存时间（OS） *有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间 总体生存率 时间（周） 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 索拉非尼 中位生存时间：10.7月 (95% CI: 40.9, 57.9) 安慰剂 中位生存时间：7.9 月 (95% CI: 29.4, 39.4) 风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058* Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 SHARP：至疾病进展时间（TTP） 无疾病进展生存率 时间（周） 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 索拉非尼 中位TTP：5.5月 (95% CI: 18.0, 30.0) 安慰剂 中位TTP：2.8月 (95% CI: 11.7, 17.1) 风险比HR: 0.58 (95% CI: 0.45, 0.74) p=0.000007 SHARP: 探索性亚组生存分析 索拉非尼更有效安慰剂更有效 生存时间的风险比 (95% CI) 0. 5 1. 0 1. 5 0. 0 ECOG PS 1 359:378-390 SHARP研究总结 u与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期 中位OS ：10.7月 vs 7.9月 HR 0.69， p=0.00058 总生存时间延长44% u与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP 中位TTP：5.5月 vs 2.8月 HR 0.58，P=0.000007 TTP延长73% u索拉非尼具有良好的耐受性 Oriental研究：研究设计 2 : 1 随机分组（ n = 226） 索拉非尼 安慰剂 400mg b.i.d. 持续给药 主要入组条件 n 晚期HCC患者 n Child Pugh A status n ECOG PS: 0,1,2 分层 大血管（门脉）侵润 和/或肝外转移 ECOG评分 地域 疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率 总体应答率 安全性观察指标： 不良反应及严重不良反应 试验室检测 患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国 亚太研究：总生存时间（OS） Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. 0.25 0.50 0.75 1.00 0 0 248101214162022618 生存率 入组时间（月） 风险风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 索拉非尼 中位生存时间: 6.5 月 (95% CI: 5.6-7.6) 安慰剂 中位生存时间: 4.2 月 (95% CI: 3.7-5.5) 亚太研究:至疾病进展时间（TTP） Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. 索拉非尼 中位TTP: 2.8 月 (95% CI: 2.6-3.6) 安慰剂 中位TTP: 1.4 月 (95% CI: 1.3-1.5) 无疾病进展率 0.25 0.50 0.75 1.00 0 0 248101214162022618 风险风险比 (S/P): 0.57 95% CI: 0.42-0.79 P0.001 入组时间（月） 亚太研究：亚组分析 00.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 总生存的风险比 安慰剂组获益索拉非尼组获益 1/2 0 ECOG 评分 MVI 和/或 EHS 肝外转移 (EHS) 大血管侵润（MVI） 年龄 65 是 否 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. 是 否 是 否 是 否 亚太研究：结论 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：6.5月 vs 4.2月 HR 0.68, P=0.014 总生存延长47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：2.8月 vs 1.4月 HR 0.57, P0.001 至疾病进展时间延长74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 亚太研究与SHARP 研究的比较 亚太研究 (n=226) SHARP1 (n=602) 中位年龄（范围），年51 (23-86)67 (21-89) 性别（男）, %8587 ECOG 评分 (0/1/2), %26/69/554/38/8 大血管侵润, %3538 肝外转移, %6951 BCLC 分期 (B/C), %4/9617/82 肝炎病毒感染状态 (HBV/HCV), %73/818/28 肿瘤数量, % 11144 23531 32012 43513 转移部位, % 肺5021 淋巴结3226 基线特征显示亚太患者疾病分期更晚 1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL. 疗效相似2： 显著延长OS及TTP 亚太研究SHARP研究 OS 的风险比 P 值 OS延长百分比 0.68 (0.50, 0.93) 0.69 (0.55, 0.87) 0.014 47 0.001 44 TTP 的风险比 P 值 TTP延长百分比 0.57 (0.42, 0.79) 0.58 (0.45, 0.74) 0.001 74 0.001 73 28 美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南 美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南 巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略 亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南 日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略 原发性肝癌规范化诊治专家共识（中国） 多个国内外指南/共识推荐索拉非尼为治疗选择 29 病毒在肝癌和肝硬化的发生发展中病毒在肝癌和肝硬化的发生发展中 起重要作用起重要作用 p病毒感染(HBV和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素1 p80%的肝癌由肝硬化发展而来3 p中国是乙肝大国，90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。 1. Wursthorn K, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1063-79. 2. Josep M Llovet, et al. Lancet 2003; 362: 1907-17. 3. Levrero M. Oncogene. 2006;25(27):3834-47. 30 肝炎病毒水平影响肝癌患者预后肝炎病毒水平影响肝癌患者预后 血清高HBV DNA水平是肝癌复发的独立危险因素1 1. Chuma M, et al. J Gastroenterol. 2009;44(9):991-9. HVG （n=30） LVG （n=34） P值 1年复发率26.7%9.4% 3年复发率71.1%42.2%0.016 HVG：HBV DNA水平104copies/ml，未接受抗病毒治疗 LVG：HBV DNA水平104copies/ml，未接受抗病毒治疗 LVG HVG HCC累积复发率(%) 随访时间(年) 31 应当尽早开始抗病毒治疗应当尽早开始抗病毒治疗 1. Ruo-Yu Miao，