乳腺癌辅助化疗与病理的关系

乳腺癌新辅助化疗与病理的关系 河南省肿瘤医院乳腺科 崔树德 乳腺癌 浸润性乳腺癌是由临床表现、X线特点、 病理特征以及生物学潜能方面均有不同 的一组异质性病变组成。 浸润性导管癌预后最差。 浸润性小叶癌以同侧多灶性为特征。 组织学越高对化疗的反应越好。 明确诊断-良性、恶性。 恶性-浸润、非浸润。 非浸润导管原位癌、小叶原位癌 新辅助化疗的概况 概念：对于可手术乳腺癌在局部治疗前 进行全身性细胞毒药物治疗 概况：开始1973年意大利米兰癌研所 (NSABP)B-18确立地位1，523 PR43%,CR36%,p CR13%. 新辅助化疗已经作为局部晚期乳腺癌和 炎性乳腺癌治疗的首选。 依据和理论基础： 1 动物模型 原发灶切除24小时后，转移 灶增殖指数升高，持续710天。G0G1。 2 Goldie-Coldman假说：肿瘤耐药细胞 的数量随肿瘤细胞总体数量的增加而增多。 新辅助化疗可以减少肿瘤细胞耐药株， 抑制亚临床转移灶的增殖。 适应症： 局部晚期乳腺癌（LABC）: a 、b 、 c (b、IBC) 1973 Italy milan 第一次提出，期不能手术者，放疗前行新辅助化疗 1980 Paris Salpetriere hospital b 第一次将新辅助化疗用于术前 2001年Internatioanal Consensus Panel会议：除局部晚期 乳腺癌之外，对于局部肿块稍大的乳腺癌病人，如果经过 新辅助化疗可以降低临床分期，以致于可以进行保乳手术 者，才可以进行新辅助化疗，否则不应该盲目地扩大新辅 助化疗的适应证。 新辅助化疗的优点： 1 判定化疗方案是否有效“人体药敏试验” 12疗程无效者及时更改方案，避免术后盲目用 药。 2 化疗后降期，根治性切除率增加；保乳手术率增 加 3 极有可能提高LABC的生存率，尤其达到pCR者 4 抑制术后微转移肿瘤细胞的快速生长，杀灭亚临 床病灶。 5 抑制术中肿瘤细胞的转移活性 新辅助化疗的不足 1 约20无效，延误局部治疗时机。？ ？ 及时更改化疗方案，避免术后盲目化疗。 新辅助化疗达pCR者90以上为ER阴性，ER阳 性者新辅助化疗可能不是最佳选择。对新辅助化疗不 敏感的LABC，新辅助内分泌治疗可能更有效。 2 区域淋巴结降期，预后信息不明朗。 3 达pCR者，肿瘤生物学预后因子丢失。 目前尚无单一的指标可以预测 治疗反应 雌激素受体阴性的患者比雌激素受体阳 性的患者有几倍高的p CR率。 导管癌的患者比小叶癌的患者有更高的 p CR率 化疗方案的选择和疗程 1 联合化疗，以蒽环类和紫杉醇类最为有效。 2 疗程：未达成一致意见，一般主张34个疗程 有作者认为，新辅助化疗的目的是达到 pCR，化疗有效者可延长至68个疗程，提高 pCR%，将有助于提高生存率。 疗效预测因子： ER,PR,Her-2,p53,Ki67,VEGF,MDR等，意见比 较一致的是：Her-2和p53 Her-2阳性：蒽环类 敏感 p53阳性： 紫杉醇类 敏感 诊断与治疗的依据 针吸细胞学不能满足诊断的要求 空芯针活检越来越得到重视 1.提供组织学诊断标本使诊断的正确性 得到提高。 2.在术前提供患者的预后和预测指标。 3.肿瘤单一标志向标志谱发展。 早期乳腺癌的预后因素 Patient-related 年龄 月经状况 人种 Tumor-related 与预后相关性最高的是淋巴结状况和累及数目1,2 5-year survival: N0, 83%; N1-3, 73%; N4-12, 46%3 其他重要预后因素1,2 肿瘤大小, 组织学分型和分级 淋巴血管浸润 ER / PgR 状况 HER2 表达状况 1. Cianfrocca and Goldstein. Oncologist. 2004;9:606. 2. Goldhirsch et al. Ann Oncol. 2005;16:1569. 3. Fisher et al. cancer.1983;52:1551. 早期乳腺癌的复发风险: St. Gallen 2005 Risk Risk High Intermediate Low Node+ (1-3) and HER2+ Node+ (4) Node and pT 2 cm or G2-3 or PVI or HER2+ or age 5 years ) 复发在诊断后的第一个5年最高 几项研究已经证明了在诊断和手术后的1-3年 有一个显著的复发高峰 一旦复发预后很差 Chaturvedi et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;93:151; Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451; Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687; Fisher et al. J Natl Cancer Inst.1998; 90:1371; Giordano et al. Cancer. 2004;100:44; Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582; Kim et al. Jpn J Clin Oncol. 2005;35:126; Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. 早期复发的危险因素 4个因素与早期复发（short term recurrence ) 密切相关 淋巴结状况（ nodal involvement ) 肿瘤大小 ( tumor size ) 肿瘤分级（ tumor grade ) ER受体状况 （ ER status ) Years Recurrence hazard rate 0 0.1 0.2 0.3 0123456789101112 年复发风险（Hazard Rate ） 诊断后1-3年有一个早期复发高峰，随后复发风险持续存在 所有病人 (辅助化疗 tamoxifen, 或没有辅助治疗) N=3585 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. 年复发风险（Hazard Rate ） 淋巴结状况 Years Recurrence hazard rate 0 0.1 0.2 0.3 N0 (n=942) N1-3 (n=1235) N4+ (n=1408) 0123456789101112 所有患者都存在早期复发高峰， 峰高度与淋巴结受 累程度相关 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. Node-positive Node-negative 无辅助治疗的复发风险-淋巴结 状况 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group 1998 meta-analysis control data,1 graphed to show prominent early peak of recurrences2 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451. 2. Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582. Annual recurrence rate (%) 0 4 8 12 16 0246810 Years 手术后的复发高峰在1-3年 Premenopausal women (n=251), 双峰 Postmenopausal women (n=324), 单峰 Demicheli et al. Ann Oncol. 2005;16:1449. 化疗试验：对照组病人（淋巴 结阳性 ） 0.08 0.06 0.04 0.02 0 28142026323844 Months Hazard rate Premenopausal Postmenopausal British Columbia Breast Cancer Outcomes Database (N=4159, age 50y): risk of recurrence during first 2.5 years on tamoxifen, by subgroups ER 表达和淋巴结状况 预测早期复发 Update of McArthur et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(suppl 1):S124. Abstract 3001. 20 ER 受体表达程度淋巴结阳性数目 中度/高度表达*低表达*04+ 2.5-y recurrence rate (%) 6.5% (5.6%-7.4%) 14.5% (11.4%-18.4%) 17.2% (14.3%-20.7%) 8.5% (7.3%-10.0%) 3.7% (2.9%-4.6%) 1-3 P50 fmol/mg; low: 10-50 fmol/mg. 早期复发高峰可能的外科基础 早期复发高峰源于手术切除原发肿瘤后残余肿 瘤细胞释放或隐匿性的微转移 1,2 原发肿瘤产生的血管生成抑制因子能够抑制肿 瘤的生长，但是切除原发肿瘤可能导致隐匿性 微转移的释放3 1. Demicheli et al. Ann Oncol. 1997;8:1075. 2. Demicheli et al. Breast Cancer Res. 2004;6:R689 (E-pub). 3. Holmgren et al. Nat Med. 1995;1:149. 复发风险的两阶段曲线，早期复发高峰在1-3年（ ATAC trial ） 手术以后和无辅助治疗的复发率相似 (Milan database) 假说 外科手术可能刺激肿瘤转移形成早期复发高峰 51020 早期复发高峰可能的外科基础 (contd) Recurrences Follow-up (y) 15 A B C A: Induced angiogenesis (10 months) B: Induced cell division at surgery (18-40 months) C: Steady stochastic transitions (natural history, 60-200 months) ATAC = Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination. Update of Baum. J Clin Oncol. 2005;23(16S):31s. Abstract 612. 远期复发风险（ 5 years ) 乳腺癌的复发风险持续存在超过年，在7-9年左右 形成另一个复发高峰1 远期复发风险决定了对辅助治疗模式的选择和辅助 治疗时间的确定 远期复发风险的预测因素可能与早期复发风险不同 N+和 N-患者的复发风险的差异随着时间的延长而变 小 ER受体状况与复发风险的关系与近期复发完全不同 1. Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. 2. Hortobagyi G. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:23(abstract 585); Oxford Overview 2005 Years 8585 7676 6868 7373 6262 5454 68% 54% 0 20 40 60 80 100 051015 Disease Free SurvivalOverall Survival 0 20 40 60 80 100 051015 73% 64% 9191 8080 73738787 7373 6464 Years 超过50%的乳腺癌的复发和死亡发生在 TAM5年后 Tam Control 15%17%9%18% Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 2005;365:1687717 15-year gain 11.8% (SE 1.3) Log rank 2p 25%在10年中复 发 1. Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:27