2013 asco abc绝经后内分泌治疗新进展课件

2013-ASCO绝经后晚期乳腺癌 内分泌治疗新进展 u 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 u 全剂量氟维司群之临床研究数据解读 p CONFIRM 研究 p FIRST研究 u 内分泌治疗耐药后的新选择 2013 ASCO新进展解读 p mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 p CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 p FGFR抑制剂与内分泌药物的联合 CONTENT 欧洲指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选 l 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 l 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 l 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2 1.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2.2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356. 2011 ESMO指南： 除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿 瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是 激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选1 首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1) 内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使 在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的 顾虑或证据或需要疾病快速缓解 Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012) 中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳 腺癌患者可以首选内分泌治疗 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 原则上疾病进展缓慢的 激素反应性乳腺癌患者 可以首选内分泌治疗 2013 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患 者推荐内分泌治疗 NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18. 绝经状态分类治疗推荐 绝经后 既往接受内分泌治疗 (内分泌治疗1年 内分泌治疗：AI、他莫昔芬、氟维司群 u 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 u 全剂量氟维司群之临床研究数据解读 p CONFIRM 研究 p FIRST研究 u 内分泌治疗耐药后的新选择 2013 ASCO新进展解读 p mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 p CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 p FGFR抑制剂与内分泌药物的联合 CONTENT 氟维司群 500mg vs. 250mg III期CONFIRM研究设计 既往一次内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者 氟维司群 500 mg (N=362) 主要分析b 疾病进展 / 生存a 生存随访分析 氟维司群 250 mg (N=374) 随访 (研究治疗方案) Di Leo A, et al. 2012 SABCS Abstract S1-4. a无论治疗中断，对所有患者进行疾病进展 / 生存随访 b主要分析数据截止后，所有患者进入生存随访阶段 CONFIRM受试者基线特征 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. Fulvestrant 500 N=362 Fulvestrant 250 N=374 Age median yrs.6161 % ER+100100 % PgR+/ - / unknown67 / 25 / 871 / 26 / 3 % visceral involvement6662 % prior endocrine therapy adjuvant setting advanced setting 53 46 52 47 CONFIRM主要研究终点:PFS Proportion of patients progression-free 216 199 163 144 113 85 90 60 54 35 37 25 19 12 12 4 7 3 3 1 2 1 0 0 362 374 Patients at risk: 500 mg 250 mg 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 04812162024283236404448 Time (months) Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg HR = 0.80; 95% CI: 0.68, 0.94; p=0.006 Median PFS (months) Fulvestrant 500 mg 6.5 Fulvestrant 250 mg 5.5 0.0 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 0.1 0 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 048 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg 362 333 288 254 227 202 178 163 141 123 114 98816447302615810500 mg 374 338 299 261 223 191 164 137 112 96877464483722148320250 mg Time (months) Proportion of patients alive Patients at risk: a Nominal value, cannot be claimed as statistically significant Median time to death (months) Fulvestrant 500 mg26.4 Fulvestrant 250 mg22.3 HR = 0.81; 95% CI: 0.69, 0.96; p=0.016* CONFIRM：OS (75%的成熟度最终分析) CONFIRM：首个后续治疗 Di Leo A, et al. 2012 SABCS Abstract S1-4. 氟维司群 500mg N=362 氟维司群250mg N=374 可获得信息患者 (%)63(N=230)64(N=239) 首次后续治疗 化疗 / 抗HER2治疗 (%) 除氟维司群的其他内分泌治疗* (%) 59/- 35 59/0.4 31 ORR / CBR (%)8/338/41 *374例患者中，8例从250mg组换药到500mg组 氟维司群晚期一线期临床研究：FIRST Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究主要终点：CBR CBR (%) 74/10269/103 OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38 P=0.386 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究氟维司群组TTP显著延长 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 氟维司群 500mg阿那曲唑 1 mg 中位TTP (月)23.413.11.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 时间 (月) HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 阿那曲唑 (n=103) 氟维司群 (n=102) 无进展生存患者的比例 氟维司群 500 mg 未经任何内分泌治疗的 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌 阿那曲唑1mg 主要终点：TTP 次要终点：OS，ORR，CBR，DoR， DoCB，QoL，Safety 探索性终点：生物标记物等 正在进行中 氟维司群晚期一线III期临床研究：FALCON u 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 u 全剂量氟维司群之临床研究数据解读 p CONFIRM 研究 p FIRST研究 u 内分泌治疗耐药后的新选择 2013 ASCO新进展解读 p mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 p CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 p FGFR抑制剂与内分泌药物的联合 CONTENT 内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话 Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535. n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 n Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路 Ras Raf Mek Erk Pi3K AkT S6K14E-BP1 IRS1/2 PP ER ER PTEN ER ER P mTOR1 mTOR2 Eif4E-F-G PP 雌激素 生长因子 生长因子受体 血浆细胞膜 细胞浆 ER靶向基因转录核 非核的/非基因组的 核的/基因组的 BOLERO-2：研究设计 l分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 l主要终点：PFS (当地评估) l次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK l不允许交叉入组 l*每组均有50%的患者接受3次治疗 Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557. N=724 绝经后 ER+ HER2- 不可切除LA/MBC 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发 依维莫司10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239) R 2:1 BOLERO-2: 联合组显著延长PFS Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) 安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月) 100 80 60 40 20 0 06121824303642485460667278 HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P12 vs. 12个月或初始为晚期疾病) l主要终点：PFS -统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月 Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6. *细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂 ER+, HER2- CCND 1扩增 和/或p16 缺失 乳腺癌 (N=99) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R ER+, HER2- 乳腺癌 (N=66) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R 第一部分第二部分 TRIO-18：主要终点PFS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0481216202428 PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月 HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P12个月) 既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗) Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天) 安慰剂 (21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天) 疾病评价每12周7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周7天，从随机之日开始 Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652. 试验进行中 l 主要终点：PFS l 次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性 l 额外评估 -Palbociclib的药代动力学和药效学特点 -可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物 -治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受) Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652. 比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究 试验进行中 PD 0332991单药治疗ABC的II期研究 经组织学证实IV期BC 原发灶或转移灶Rb蛋白表达阳性 可测量病变 足够的器官功能/PS (N=36) PD 0332991 125mg po, d1-21,q28d 主要目的： - 评估安全性和疗效 次要目的： - 评估预测性生物标志物 总体(%) (n=36)HR+(%) (n=30)HR-/HER2-(%) (n=6) CR000 PR2(6%)2(7%)0 SD SD1线内分泌治疗(%) (n=22) PR02(9) SD SD1线化疗(%) (n=27) PR2(67%)00 SD SD6个月02(33%)12(44%) SD6个月1(33%)1(17%)2(7%) P=0.792 P=0.008 PD 0332991单药治疗ABCII期研究的PFS DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 时间 (月) 所有患者，与受体状态无关 中位PFS(95%CI)=3.2(2.0-5.9)个月 HR+ (n=31)，中位PFS(95%CI)=3.8(2.0-7.1)个月 HR- (n=6)，中位PFS(95%CI)=1.9(1.8, inf)个月 PFS PD 0332991单药治疗ABC的II期研究的安全性 l所有其他毒性均为1/2级 3/4级毒性, n3级4级 中性粒细胞减少222 白细胞减少150 淋巴细胞减少90 血小板减少71 贫血10 DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519. PD 0332991耐受良好，3/4级毒性少见 PD 0332991单药治疗ABC具有一定活性，在HR+患者中疗效较佳 既往化疗显著降低PD 0332991的疗效 AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT) l数据截止为2012年8月31日，39%的患者疾病进展 Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531. AZD8931：EGFR, HER2, HER3信号传导抑制剂 ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=安慰剂 局部晚期或转移的BC ER+和/或PR+ ETN, HER2- 不适合曲妥珠单抗或拉 帕替尼治疗 N=359 A 1mg od+P (n=121) A 1mg od+AZD8931 20mg bd (n=118) 主要终点： PFS (ITT人群) 次要终点： ORR, OS 安全性， 耐受性 R A 1mg od+AZD8931 40mg bd (n=120) Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531. AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)： PFS 阿那曲唑+AZD893120 mg bid (n=118)AZD893140 mg bid (n=120)安慰剂+A (n=118) 进展事件, n (%)49 (41.5)47 (39.2)45 (37.2) 中位PFS,月10.913.814.0 HR vs.安慰剂1.371.16- (95% CI,P值)(0.91-2.06, P=0.135)(0.77-1.75, P=0.485) 02468101214161820222426 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 AZD8931 20 mg bid+ 阿那曲唑 AZD8931 40 mg bid+ 阿那曲唑 安慰剂+ 阿那曲唑 自随机化起时间(月) PFS Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531. 最佳ORR，n (%) AZD8931 20mg+A (n=93) AZD8931 40mg+A (n=104) P+A (n=104) CR1 (1.1)2 (1.9)1 (1.0) PR28 (30.1)34 (32.7)29 (27.9) CR+PR29 (31.2)36 (34.6)30 (28.8) SD12周38 (40.9)42 (40.4)52 (50.0) 进展19 (20.4)17 (16.3)14 (13.5) 不可评价7 (7.5)9 (8.7)8 (7.7) Abstract 531：AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的 ABC的II期随机研究 (MINT)：最佳肿瘤疗效 AZD8931联合芳香化酶抑制剂并未显示出延缓ETN BC患者的激素耐药 由于证实AZD8931联合AI的较优疗效和总体风险/获益比的可能性较低，故本 研究在IDMC建议下提早结束，患者停止服用AZD8931 Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531. AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)： 安全性 AZD20mg (n=118)AZD40mg (n=120)P (n=121) 3级不良事件，n (%)22 (19)44 (37)18 (15) 皮疹，n (%)09 (8)2 (2) 痤疮样皮炎，n (%)08 (7)0 高血压，n (%)4 (3)3 (3)2 (2) 严重不良反应，n (%)14 (12)17 (14)11 (9) 死亡，n (%)4 (3)3 (3)2 (2) AZD8931/P停药，n (%)6 (5)10 (8)3 (2) A停药，n (%)5 (4)7 (6)3 (2) Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究 背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸 l 越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关 -FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中 l HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高 分别可达8%和5.1% l 除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常 -在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30% -在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增 Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651. FGFR=成纤维细胞生长因子受体 Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究 背景：Dovitinib治疗乳腺癌 l 在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞 l Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VE