药物化学各章简答题 (1)

药物化学各章简答题 第九章第九章 第第 1 题题 抗菌药物和抗真菌药物的作用靶点都选择细菌与人体细胞代谢 的不同之处，因此对人体的毒性相对较小。而病毒是利用人体的宿主细胞，自 身没有其代谢复制途径。因而发展速度较慢。抗病毒药物的发展依赖于找到病 毒与人体细胞的差异。 第十二章第十二章 第第 1 题题 采取方法：1溶于含维生素 E 的油中；2加入对羟基叔 丁基茴香醚；3密闭容器，充入氮气。 第十二章第十二章 第第 2 题题主要原因是去氢维生素 C 在无氧条件下就容易发生脱水和水 解反应。在酸性介质中受质子催化，反应速度比在碱性介质中快，进而脱羧生 成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈现黄色斑点。 1-26、为什么说“药物化学”是药学领域的带头学科？ “药物化学”是一门历史悠久的经典科学，它的研究内容既包含着化学，又涉及到生命学科，它既 要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，同时又要了解药物进人体内后 的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学一生物学内容。最重要的是， “药物化学”是药 学其他学科的物质基础，只有药物化学发现或发明了新的具有生物活性的物质，才能进行药理、药物代 谢动力学及药剂学等的研究。所以说，药物化学是药学领域中的带头学科。 1-27、药物的化学命名能否把英文化学名直译过来？为什么？ 不行。因为英文基团的排列次序是按字母顺序排列的，而中文化学名母核前的基团次序应按立体化 学中的次序规则进行命名，小的原子或基团在先，大的在后。 1-28、为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？ 抗生素的医用价值是不可估量的，尤其是把这种全新的发现逐渐发展成为一种能够大规模生产的产 品，能具有实用价值并开拓出抗生素类药物一套完善的系统研究生产方法(比如说利用发酵工程大规模生 产抗生素)，确实是一个划时代的成就。 1-29、简述现代新药开发与研究的内容。 1-30、简述药物的分类。 药物可以分为天然药物、半合成药物、合成药物及基因工程药物四大类，其中，天然药物又可以分 为植物药、抗生素和生化药物。 1-31、 “优降糖”作为药物的商品名是否合宜？ 2-46、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时， 当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？ 当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这 是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当 引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。 2-47、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？ 异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮 基放在母体上。为了表示酮基(O)的结构，在环上碳 2，4，6 均应有连接两个键的位置，故采用添加氢 (Added Hydrogen)的表示方法。 所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键） ，表示方法是在结构特征位置的邻 位用带括号的 H 表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为 2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。 2,4,6 是三个酮基的位置，1,3,5 是酮基的邻位。 该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故 命名为 5-乙基-5（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。 N N NH NH O O O Et 嘧啶 异戊巴比妥 2-48、为什么巴比妥 C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静 催眠作用？ 未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的 PKa 值较小，酸性较强，在生理 pH 时，几乎全部解离，均无疗效。如 5 位上引入两个基团，生成的 5，5 位双取代物，则酸性大大降低，在生理 pH 时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑 屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。 2-49、如何用化学方法区别吗啡和可待因？ 利用两者还原性的差的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗 啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应。 2-50、合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同， 但为什么都具有类似吗啡的作用？ 合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都 具吗啡镇痛药的基本结构，即：(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱性中心，能在生理 pH 条 件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。(3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃 基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。 2-51、根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待 因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应 的原因？ 从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中 性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新 生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。 2-52、试说明异戊巴比妥的化学命名。 2-53、试说明地西泮的化学命名。 含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团 放在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有 5 个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢 （Indicated Hydrogen 指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的 方法为位置上加 H，这样来区别可能的异构体（如下图） 。 1H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 3H-苯并二氮杂卓 地西泮 此外地西泮的母环上只有 4 个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子 来表示。根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为 2 位酮基的位置，其余两个饱 和位置 1、3 位用氢(化)表示。 故地西泮的命名为 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。其中杂环上 1,4-代表氮原 子的位置。2-54、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。 镇静催眠药在上个世纪 60 年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在 60 年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大， 对呼吸抑制小，在 60 年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓 1型 受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能 性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。 2-55、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。 普罗加比在体内转化成 一氨基丁酰胺，成 GABA( 一氨基丁酸)受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态 和运动失调有良好的治疗效果。由于 一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑 N N 1 N N2 N N 3 N N O Cl 5 7 屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入 血脑屏障。 2-56、试分析选择性的 5-HT 重摄取抑制剂类药物并无相似结构的原因。 1，呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2，水解性，巴 比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3，与银盐的反 应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的 二银盐白色沉淀。4，与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属 形成不溶性的络合物，可供鉴别。 3-71、合成 M 受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？ 相同点：合成 M 胆碱受体激动剂与大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部 分和酯基部分；这两部分相隔 2 个碳的长度为最好。不同点：在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取 代，拮抗剂通常无取代；酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大 的碳环、芳环或杂环；氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基 a 碳上带有羟基，激动剂没有；一部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯键可 被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成 M 胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。 3-72、叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类 N 受体拮抗剂 的设计思路。 生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔 1012 个 原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此结构为基础，人 们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵(Atracurium Besylate)为代表的一系列异喹啉类神经 肌肉阻断剂。Atracurium Besilate 具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的 位上有吸电子基团 取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性 Hofmann 消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解 反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂 应用中 的一大缺陷蓄积中毒问题。在体内生理条件下 Hofmann 消除反应可简示如下： x=吸电子基团 3-73、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基， 又将如何？ HO HO NHCH3 OH 氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对 a 受体和 受体作用的选择性。当氮上甲基取代时， 即肾上腺素，对 a 受体和 受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作 用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增 加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气 管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾 上腺素，为非选择性 受体激动剂，对 a 受体几无作用，对心脏的 1受体和血管、支气管、胃肠道等 平滑肌的 2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应 有心悸、头痛、皮肤潮红等。 3-74、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的 碳是手性碳原子，其 R 构型异构体的活性大 大高于 S 构型体，试解释之。 苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、-羟基三个部 分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有 碳是 R 构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其 S 构型异构体因其 一羟基 的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。 3-75、经典 H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代 H1受体拮抗剂如何克 服这一缺点？ X-CH-CH2 H N+R3 OH- H2O +XCH=CH2 +NR3 HO HO NHCH3 OH 经典 H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的 机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内 H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内 的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代 H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对 外周 H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如 AcriVastine 和 Cetirizine 就是通过引入极性或易 电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而 Mizolastine、C1emastine 和 Loratadine 则是对外周 H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。 3-76、经典 H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚 类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。 若以 ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺类的基本结构，则其 ArCH2(Ar)N 一部分用 Ar(Ar) CHO 一代替就成为氨基醚类；用 Ar(Ar)CH 一代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的O去掉，也成 为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环 Ar(Ar)的邻位通过一个硫 原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用 Ar(Ar)CHN 一代替乙二胺类的 ArCH2(Ar)N 一，并将 两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。 3-77、从 procaine 的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时的注意事项及药典规定 杂质检查的原因。 Procaine 的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶 均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH 即温度升高、 紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的 PH 范围 3.55.0，低温灭 菌（100，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine 水解生成对氨基苯 甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。 3-78、简述 atropine 的立体化学。 4-41. 以 propranolol 为例分析芳氧丙醇类 -受体拮抗剂的结构特点及构效关系。 Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性 一受体阻滞剂，结构中含有一 个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1 位是异丙氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2 为手性碳， 由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。 为了克服 Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖 的恢复等副作用，以 Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化 合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和 N 一 取代基，并具有相似的构效关系：1芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可 以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4 一或 2，3，6 一同时取代时活性最佳。2氧原子用 S、CH2或 NCH3取代，作用降低。3C2 为 S 构型，活性强，R 构型活性降低或消失。4N 一取代基部 分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 3 或 N，N 一双取代活性下降。 4-42. 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。 盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋 喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶 (如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加 热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与 2，4 一二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮 2，4 一 二硝基苯腙沉淀。盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期 长达 93344 天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢 物 N 一去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对 、 受体也有非竞争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲 状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。 O N H H OH 1 2 3 4 4-43. 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。 Verapamil Hydrochloride 的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到 3，4 一二甲 氧基苯乙腈，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得 a 一异 丙基一 3，4 一二甲氧基苯乙 腈，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与 3，4 一二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后 与盐酸生成 Verapamil Hydrochloride。 4-44. 以 captopril 为例，简要说明 ACEI 类抗高血压药的作用机制及为克服 captopril 的 缺点及对其进行结构改造的方法。 N0 Donor Drug 的作用机制：NO donor drug 首先和细胞中的巯基形成不稳定的 S-亚硝基硫化合物， 进而分解成不稳定的有一定脂溶性的 NO 分子。N0 激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷 cGCMP 的水平，cGMP 可激活 cGMP 依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化 状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平 滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。 4-45. 写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。 Lovastatin 为羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环 的 羟基酸衍生 物才具有活性，故 Lovastatin 为一前药。此开环的 一羟基酸的结构正好与羟 甲戊二酰辅酶 A 还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶 A 的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失 去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗 原发性高胆固醇血症和冠心病。 Lovastatin 的代谢主要发生在内酯环和萘环的 3 位上，内酯环水解成开环的 B 一羟基酸衍生物，而萘 环 3 位则可发生羟化或 3 位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3 一羟基衍生物、3 一亚甲基衍 生物、3 一羟基甲基衍生物的活性均比 Lovastatin 略低，3 一羟基衍生物进一步重排为 6 一羟基衍生物， 则失去了活性。 4-46. 简述 NO donor drug 扩血管的作用机制。 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、 ，使血管紧张素 I(AngI)不能转化为血管紧张素(Ang)，导致血浆中 Ang数量下降，无法发挥其收缩 血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI 还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。 卡托普利(Captopril)是根据 ACE 的结构设计出来的第一个上市的 ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸 氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使 Captopril 具有良好的抗高血压作用，但用药后易产 生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用 ，味觉丧失可能与结构中的巯基有关， 考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构 特点的同时，用 一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛 普利(Fosinpril)，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的 ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸 的吡咯环变成带有 L型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利(Ramipril)，也 可得到一类长效的 ACEI。 4-47. Lovartatin 为何称为前药? 说明其代谢物的结构特点. 钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞 Ca2经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细 胞内 Ca2浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据 WTO 对钙通道阻滞剂的 划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1苯烷胺类，如 Verapamil。2二氢吡啶类，如 Nifedipine。3苯并硫氮卓类，如 Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞 剂，包括：4氟桂利嗪类，如 Cinnarizine。5普尼拉明类，如 Prenylamine。 4-48. 根据高血脂症的定义，简述调血脂药物的分类，并说明每类药物的作用机制。 O O O O H HO HH 5-43、为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？ 胃酸分泌的过程有三步。第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引 起第二信使 cAMP 或钙离子的增加；第二步，经第二信使 cAMP 或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞 顶端传递；第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的 胃质子泵HKATP 酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换， 氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸(即胃酸的主要成分)分泌。 质子泵抑制剂是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制 剂是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子 泵抑制剂如 Omeprazole 在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细 胞中可存留 24 小时，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。故质子泵抑 制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。 5-44、请简述镇吐药的分类和作用机制。 止吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到止吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质影响， 如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和 5 一羟色胺。止吐药，现以其作用靶点和作用机制(即拮抗的受体)分为抗组 胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药和抗 5 一 H T3受体的 5 一 HT3受体拮抗剂。 5-45、试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢副作用的原因。 作为促动力药物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系统的多巴胺 D2受体，如促进胃肠道 的蠕动等起作用。但这两个药物都能进入中枢，影响中枢的多巴胺 D2受体，导致中枢神经的副作用。从 结构上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有较多的极性基团，极性较甲氧氯普胺大，不易透过血脑屏障。即相 比之下，进人中枢的多潘立酮的量较少，故多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢的副作用。 5-46、以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中药）中发现新药？ 从临床实践中的传统药物中，分离提取有效成分，进行结构鉴定；将这一有效的成分作为药物，或 以此为先导物，进行结构修饰或改造，得到可以使用的较优的药物，是用现代药物化学方法研究、开发 新药的经典方法，传统药物是现代药物的一个来源。本例是因为分离得到的活性成分量太少，不足以进 行临床研究，转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进行研究。考虑到制备容易，又符合药用的要 求，而成功地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。 5-47、试解释，奥美拉唑的活性形式并无光学活性，为什么埃索美拉唑的使用效果较奥 美拉唑好。 5-48、在欧洲药典（2000 版）雷尼替丁盐酸盐的条目下，记载了一些雷尼替丁的杂质， 如下图。试从药物合成路线出发，说明这些杂质可能的来源。 O2N N CH3 O H 1 N S N S NH2 2 N S N S N NO2 NH2 CH3 3 N S N S H N NO2 O 4 N S N OH 5 6-38、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？ 依据 COX-1 和 COX-2 的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元 环以及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的 4 位以磺酰胺基或甲 磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、 氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、 噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲 基。 6-39、为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰，而保留了对乙酰氨基酚？ 为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基 酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。 6-40、为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？ 布洛芬 S(+)为活性体，但 R(-)在体内可代谢转化为 S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。 6-41、从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副 作用？ 阿司匹林的作用靶点为环氧酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改变其溶解度，副作用产生的本质 是抑制胃壁的前列腺素合成。 6-42、从双氯芬酸钠合成工艺的研究结果，分析药物合成工艺的进展应向哪 个方向发展？双氯酚酸钠的合成有多种路线，但本书的方法为最简洁，具有较高的使用价值。从双 氯酚酸钠的合成路线改进看，取得合成工艺的突破在于合成路线的巧妙设计和新试剂、新反应的使用及 对反应机制的深刻理解。 6-43、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？ 在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药开发的 常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可 能发现新药。 7-45 试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的 差异。 环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的 亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致 代谢产物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的 4 一酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏 正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应 一消除(逆 Michael 加成反应)生成丙烯醛和磷酰 氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的 影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。 7-46 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？ 用 F 原子取代尿嘧啶中的 H 原子后，得到氟尿嘧啶，由于 F 原子半径和 H 原子半径相近，氟尿嘧啶 的体积与尿嘧啶几乎相等，而且 CF 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平 代替正常代谢物，从而抑制 DNA 的合成，最后肿瘤细胞死亡。 7-47 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。 抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢 物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以 F 或 CH3代替 H，S 或 CH2代替 O、NH2 或 SH 代替 OH 等。 7-48 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。 顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能 逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在 0.9氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导 致中毒危险。 7-49 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？ 并简述各部分的主要作用。 氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是 一种烷化剂。后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在 此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部 分(双-氯乙氨基)是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性 质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。 8-46天然青霉素 G 有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。 天然青霉素 G 的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌 的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧 链羰基电子向 一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上 引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链 R 与羧基间的 单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素 的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数 革兰阴性菌也有效。 8-47试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法。 由于红霉素分子中多个羟基及 9 位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生 C-9 羰基和 C-6 羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考 虑将 C-6 羟基和 C-9 羰基进行保护，开发出一系列药物。(1)将 9 位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到 罗红霉素；(2)将 C -9 上的肟还原后，再和 2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉 素；(3)将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N 一甲基化等反应，将氮原子引入到大环 内酯骨架中制得第一个环内含氮的 15 元环的阿奇霉素；(4)在 9 位羰基的 a 位即 8 位引入电负性较强的氟 原子，即得氟红霉素；(5)将 C-6 位羟基甲基化，得到克拉霉素。 8-48奥格门汀由哪两种药物组成？试说明两者合用起增效作用的机制。 奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉素，通过抑制细菌 细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的 -内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的 - 内酰胺酶抑制剂，可与多数 -内酰胺酶牢固结合，可使阿莫西林免受 -内酰胺酶的钝化，用于治疗 耐阿莫西林细菌所引起的感染。 8-49为什么青霉素 G 不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射 使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉 素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。 8-50氯霉素的结构中有两个手性碳原子，临床使用的是哪一种光学异构体？ 在全合成过程中如何得到该光学异构体？氯霉素的结构中含有两个手性碳原子，有四个旋 光异构体。其中仅 1R，2R(-)即 D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成过程 中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到()苏阿糖型-1-对-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)， 再采用诱导结晶法进行拆分，得到 D(-)-苏阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的构型为 lR，2R(-)即 D(-)苏 阿糖型。 8-51试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。 耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较 大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基 或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。 8-52为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使 用？四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成 不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形 成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。 9-53、喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？喹诺酮 3 位的羧基和 4 位的羰基可与 金属离子形成络合物，影响钙离子的吸收，因而造成对骨骼生长的影响。所以此类药物的说明书注明， 16 岁以下儿童不宜服用喹诺酮类抗菌药物。 9-54、怎样才能解决喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？ 喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与 GABA 受体结合所致，因此应对此部分结构进行 修饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障。 9-55、查找诺氟沙星的合成路线与环丙沙星比较，能得出那些有意义思考？ 诺氟沙星与环丙沙星在结构上区别仅是 1 位上的取代基不同，但却完全是采用不同的合成路线，其 原因硫酸二乙酯可提供乙基正离子，但却难以得到环丙基正离子，所以采用不同的合成路线。若以溴代 环丙烷作为亲电试剂，则由于在 SN2亲核反应中形成的过渡状态不稳定导致环丙烷开环。 9-56、磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药物化学的发展起到何种贡献. 磺胺类抗菌药物的作用机制的研究，建立抗代谢学说，为化学治疗药物的发展奠定坚实的基础，创 建药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。 9-57、试以抗疟药物的研究概况，阐述从天然药物进行结构改造得到新药途 径与方法 抗疟药物源于天然产物奎宁，通过对其研究改造得到一系列抗疟药物，特别是从其发现起易代谢部 位，对此部位进行封闭得到更好的抗疟药物。此外，简化天然产物结构也得到较好抗疟药物，如青蒿素。 9-58、为何在化学治疗药物中，对细菌及真菌的药物研究领先于对病毒药物 的研究，如何进一步提高抗病毒药物研究的速度 抗菌药物和抗真菌药物的作用靶点都选择细菌与人体细胞代谢的不同之处，因此对人体的毒性相对 较小。而病毒是利用人体的宿主细胞，自身没有其代谢复制途径。因而发展速度较慢。抗病毒药物的发 展依赖于找到病毒与人体细胞的差异。 9-59、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？ 磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性 与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。 10-47. 比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些 取代基导致药物的体内代谢过程不同。如第一代磺酰脲类的苯环对位多带有甲基、氯、乙酰基等基团， 主要代谢方式是这些基团的氧化。Tolbutamide 分子中的对位甲基，易氧化失活，持续作用时间为 612 小时，属短效磺酰脲类降糖药。Tolazamide 也是二步氧化成羧酸失活，但其代谢中间体羟基和甲氧基衍 生物仍具一定降血糖活性，因此 Tolazamide 的作用时间较 Tolbutamide 长，为 618 小时。 Chlorpropamide 的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长，持效时间可达 2460 小时。Acetohexamide 的 代谢方式有所不同，其对位羰基首先在肝脏被还原成仲醇，使降糖作用增强 2.5 倍，作用时间也较 Tolbutamide 长。而大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的 结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方 式是脂环的氧化羟基化而失活。以 Glibenclamide 为例，其主要代谢产物是仍具有 15活性的反式-4-羟基 格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲。 反式-4-羟基格列本脲 格列本脲 顺式-3-羟基本脲 10-48. 根据磺酰脲类口服降糖药的结构特点，设计简便方法对 tolbutamide（mp.126130）和 chlorpropamide（mp.126129）进行鉴 别 将样品与无水碳酸钠强火加热后，Chlorpropamide 可生成氯化钠，显氯化物反应。 10-49. 从 spironolactone 的结构出发,简述其理化性质、体内代谢特点和副作 用 Spironolactone 的结构是以孕甾为母核，7a-位为乙酰巯基，21-位甲酸与 17-OH 形成内酯而产生螺 环结构。Spironolactone 为略黄白色结晶粉末，有少许硫醇气味，难溶于水，易溶于氯仿、乙醇；有旋光 性。在空气中稳定。 O O O O O N H S N H N H Cl NH OH R NHOHR O O S H HH H O O Spironolactone 可被浓硫酸氧化，呈现红色，并产生特臭气体(H2S)。在甲酸中和盐酸羟胺、 三氯化铁反应产生红色络合物(与乙酰巯基结构有关)。 Spironolactone 口服后，大约有 70立即被吸收，但在肝脏易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮 和坎利酮酸。坎利酮为活性代谢物，而坎利酮酸为坎利酮的内酯水解产物，无活性，但易酯化为坎利酮。 Spironolactone 为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和钠离子重吸收的作用。因为其抑制排钾，长期 使用易产生高血钾症(可与 Hydrochlorothiazide 合用)；并具有抗雄激素作用和微弱的孕激素作用。 10-50. 写出以间氯苯胺为原料合成氢氯噻嗪的合成路线 间氯苯胺与过量的氯磺酸进行氯磺化反应，生成 4-氯-6-氨基-间苯二磺酰氯，然后在氯化铵水溶液中， 通入氨气，至 pH 89 左右，制得 4-氯-6-氨基-间苯二磺酰胺，再与等克分子的甲醛缩合，即制备得到 Hydrochlorothiazide。 10-51. 简述呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、螺内酯的利尿机制，并简要说明为什么长期使用利尿药 一般都要求联合用药？ 11-60、可的松和氢化可的松有哪些副作用?改进情况如何? 二者都有抗炎作用，都能产生钠潴留排钾的副作用，引起浮肿，这是蛋白质分解作用而导致的体内 氮成分减少和肾上腺萎缩。这些严重的副作用就影响了临床的应用。因此希望通过结构改造除去或减轻 副作用，并增强抗炎作用。科学工作者进行了大量的研究，在可的松和氢化可的松分子的 C1 或 C2 位引 入双键，分别得到泼尼松和氢化泼尼松。二者的抗炎作用较母体相应提高了 34 倍，副作用减少。以后 相继发现在 C6 引人甲基或卤索，C9 引入卤素、C16 引入羟基或甲基均可增强抗炎作用和去除盐 潴留作用。例如 6。甲基氢化泼尼松，抗炎和增强肝糖元的作用较氢化泼尼松增加三倍；6 氟氢化泼尼 松的作用增加 34 倍，且没有钠潴留作用，适宜长期服用。氟羟氢化泼尼松对风湿性关节炎及过敏症的 疗效均优于氢化可的松，亦无钠潴留作用。其缩丙酮醋酸酯称为醋酸去炎松，抗炎作用较氢化可的松强 2040 倍，几乎无钠潴留作用。适用于类风湿性关节炎，急性扭伤等症。总之通过结构改造提高抗炎作 用，消除副作用的工作仍在研究中。 11-61、从构效关系来说明肾上腺皮质激素在糖代谢和电解质代谢中所起的 作用？ 肾上腺皮质激素的生理作用有较高的结构专属性，骨架全反式对活性是必需的。结构特点一般 17-位 均有一个羟甲基酮基，并在环 A 上具有4-3-酮基。电解质代谢皮质激素一般在 11-位上没有氧原子基或 虽有氧，但包括在酯环内(如甲醛皮质酮)。而糖代谢皮质激素则在 17-位有 -羟基和 11-位有含氧原子的 基团(酮基或 -羟基)。二类作用并非绝对的，由于对受体结合有最适和次适之分，因此在代谢调节上常 具有广泛的生理功能，可通过某些基团的影响，加强或减弱。因而通过构效关系的研究可设计出选择性 高的新药，以减少副作用。如将 C9 和 C16 位分别以氟和甲基取代成地塞米松和倍他米松，不仅数十倍增 加糖代谢皮质激素作用，而且几乎完全消除了所不需要的盐皮质激素类副作用。引入双键，只有1增强 活性，减低副作用。如泼尼松及氢化泼尼松的活性为氢化可的松的 35 倍。可能由于1双键使 A 环几 何形状发生变化所致。据报道在血液中含1的化合物比氢化可的松具有更长的半衰期，因其 A 环部分代 谢的比较慢。通过以上分析可知在肾上腺皮质激素的骨架中引入不同的基团，对它的活性有影响，因而 影响对某些代谢的调节作用。 3) 11-62、科学工作者如何发现强力口服孕激素? 由于天然黄体酮在胃肠道中易破坏而失效，口服无效，临床上只能进行肌内注射。目前世界范围内 科学工作者都对避孕药的研究高度重视；为了获得长效孕激素而对黄体酮作了大量构效关系的研究。在 黄体酮 17-位引入羟基活性降低，但是将羟基酯化则作用强而持久。继而在 6-位上引入双键，卤素或甲 基均可增强作用。如 6-甲基-17-羟基黄体酮皮下注射效力为黄体酮的 5060 倍，且可口服，又如甲羟 孕酮，氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是强力口服孕激素。临床上常和雌激素配合使用作为口服避孕 药。 11-63、雌激素与孕激素合并用药为什么可以避孕? 在雄甾烷母核中引入 3-酮基或 3-羟基均增强雄激素活性。在雄甾烷的 17 位引入羟基则无雄激素 活性或同化作用，17 羟基是已知取代基中效果最强的。17-羟基化合物的长效酯类在体内水解成为游 离醇而生药效。认为 17-氧原子对与受体部位的连接是很重要的。17-烃基可以阻止在这个部位的代 谢变化，并且因此而使所得的化合物具有口服的活性。在 17-位引入乙炔基则显示孕激素的活性，如妊 娠酮。在 16 位引入大的基团，则产生拮抗作用，如 TSAA-291 是一个抗雄激素新药。当雄甾烷环扩大或 缩小时，一般都使雄激素活性及同化作用减弱或破坏。在 A 环上引入一个 SP2杂化碳原子，使环在一个 平面上，从而可以得到更强的同化作用，如司坦唑醇与羟甲烯龙。通过以上例子也说明，物质的性质决 定于它的结构。 11-64、在雄甾烷母核中不同的部位，引入不同的基团可以增强或减弱雄激 素的活性，请举例说明结构对性质的影响？ 根据雄激素样作用的药物在结构上要求有 17-羟基的特点，设想在分子的适当位置上接上一个大的基 团，则产生空间位阻，能影响雄激素样作用。根据这样的设计思想，成功地合成了一类新的副作用少的 抗雄激素药物。如 TSAA-291 就是其中抗雄激素作用最好的一个。可用于治疗前列腺肥大，多毛症和痤 疮等。 11-65、利用改造结构的办法，如何得到效果最好的抗雄激素药物？ 正常妇女垂体前叶分泌促卵泡成熟激素(FSH)刺激卵巢泡生长发育，并促进卵泡膜细胞雌激素。当卵 泡成熟，体内雌激素增加到一定水平时，雌激素则转而反馈地抑制 FSH 的分泌，并促使垂体前叶释放黄 体生成激素(LH)，来干扰雌激素的作用。这样在 LH 和 FSH 的共同作用下，成熟卵泡发生排卵和形成黄 体并分泌黄体酮。黄体酮具有对 LH 分泌的反馈性抑制作用。因此如果外源性给妇女用黄体酮，则使排卵