美金刚胺的市场前景调查

美金刚胺的市场前景调查 美金刚胺（Memantine）别名：美金胺； 二甲金刚烷胺 CAS 号: 19982-08-2 CAS 名称: 3,5-Dimethyltricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine Additional Names: 3,5-dimethyl-1-adamantanamine; 1-amino-3,5-dimethyladamantane; 分子式: C12H21N 衍生物：盐酸盐 CAS 号: 41100-52-1 Properties: Crystals from alcohol/ether, mp 258(Mills, Krumkalns); also reported as mp 290- 295?(Gerzon). Melting point: mp 258(Mills, Krumkalns); mp 290-295(Gerzon) 中间体：1-溴代-3，5-二甲基金刚烷 1,3-二甲基金刚烷 CAS:702-79-4 美金刚胺的市场状况 随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早老性痴呆症的发病率在 65 岁左右的老年人中约占 10， 或有 6000 多万人患有不同种类的痴呆症，在 85 岁以上的老年人中约占 47，已经成为继心脏病、肿瘤 和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国 60 岁以上的人口中有 20%以上的人患有此病。据 预测，到 2020 年痴呆症病人将增加 50%，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。 我国 60 岁以上人口 1998 年已达到 1.2 亿人，并以年均 3.2%的速度递增，大大高于人口增长速度。75 岁 以上老年人有 2000 万人。80 岁以上老人有 800 万人，并以年均 5.4%的速度增长。2000 年我国 60 岁以 上人口达 1.3 亿人之多，占人口比重的 10%。下世纪中叶可达 4 亿人左右，将成为世界上老龄人口最多 的国家。 因而老年痴呆症用药市场容量巨大，该类疾病已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类 似于糖尿病（富贵病）一样需要长期服用治疗药物，老年性疾呆症治疗药物的市场销售额一直在稳步增长。 90 年代该类药物已成为畅销药物，1995 年世界销售额已达 50 亿美元。到 21 世纪中期该类药物的销售额 有可能超过现在排列在前三位的治疗心血管病药物、治疗胃肠道病药物和抗感染药物市场的份额，其发展 势头看好。 老年痴呆症治疗用药供应不足，随着治疗老年痴呆症药物临床推广的普及，老年痴呆症已越来越受到社会 和家庭的重视，从调查的医生信息反馈来看，68的医生认为社会大众已经开始关心和重视老年痴呆症， 与此同时，8.16的医生认为市场供给严重不足，63.2的医生认为市场供给不足。 可见，老年痴呆症 用药市场供给不足，市场仍有空间，市场前景较好（有近八成医生认可） 。 老年性痴呆的防治是一项国际性的难题，随着世界老龄化社会的到来，老年性记忆力减退、老年性痴呆等 老年性记忆功能障碍的防治显得日益重要。国内外的大量研究资料表明每十个老年人就有一个显现不同程 度的痴呆症状，严重影响着人们的健康和生活质量。美国用于老年痴呆相关的研究费用仅次于爱滋病而排 行第二。 年全球市场价值已近亿美元。国外分析家预测，在未来年内，患者将会增加到 左右，药品市场的增长速度将有较大幅度的上升。与目前临床用药相比，美金刚胺具有不同的 作用机理，有自己的特点，有相互补充的作用，市场潜力无限。该药品能够显著改善轻度至中度的脉管性 痴呆症患者的认知能力，而且对较严重的病人效果更好；对中度至重度的老年痴呆症患者，还能够显著改 善其动作能力、认知障碍和社会行为。 盐酸美金刚胺由德国 Merz 公司研发并已在德国上市，在德国以 Akatinol Memantine 商品名销售，有常 规片剂和胶囊、口服液，在美国以 Namenda 商标销售。Forest Labs 公司的 Namenda（memantine，美 金胺）被批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病以来，短短数月，已经占领了美国阿尔茨海默病领域总处方 量（total prescriptions，TRx）的 14.6%，占到该市场新开处方（new prescriptions，NRx）的 24.6%。Namenda 的 TRx 与诺华公司的 Exelon（rivastigmine，利斯的明）持平，均为 14.6%，超过了 强生公司 Reminyl (galantamine, 加兰他敏) 13.6%的分额。Merrill Lynch 预计该产品 2004 年销售额将达 到 2.5 亿美元，到 2005 年将上升至 7.5 亿美元。 美金刚胺的技术优势 美金刚是第一个用于晚期阿尔茨海默病（AD）的老药，Lundbeck 公司的美金刚（memantine，从 Merz Pharma 公司转让）在 2002 年 2 月 20 日获欧洲专利药品委员会（CPMP）许可，同年进入欧盟市场， 商品名为 Ebixa，用于中至重度的 AD 病人。现在只有一些短期治疗药用于早期 AD 病人，包括多奈哌齐 （donepezil，Eisai/Pfizer 公司的 Aricept） 、利斯的明（rivastigmine，Novartis 公司的 Exelon）和加兰他 敏（galantamine，Janssen 公司的 Reminyl） ，而无用于晚期疾病的治疗药。该产品是唯一一个开发用于 阿尔茨海默病的*A 拮抗剂。 Lundbeck 公司拥有美金刚在许多欧洲市场、加拿大、澳大利亚和南非的专卖权。Lundbeck 公司还将 与 Merz 公司分享该产品在除美国和日本外的全球其它市场的专卖权。在美国，美金刚转让给了 Forest Laboratories 公司。美金刚用于治疗神经性疼痛和血管性痴呆的后期研究亦在进行中。 美金刚胺的研究动态 美金刚胺由德国 MERZ 公司开发，为第一个用于治疗中度至重度的老年痴呆症药物。 本品已在国外获得批准上市销售，但我国尚未进口，根据新药审批办法的有关规定，该药的原料药、 片剂和胶囊属于化学药品二类新药。根据专利法和药品行政保护法 ，该药品不受中国专利保护， 亦不存在行政保护问题；国内的研究进度已基本完成临床前研究。 美金刚胺国内生产状况 1 浙江康裕药业产品：盐酸美金刚 含量含量98.5% 25 公斤/桶 其中间体有：1-溴代-3，5-二甲基金刚烷 含量含量98.0% 1,3-二甲基金刚烷含量含量98.0% 2 丹阳市金象化工厂：金刚烷 CAS:281-23-2 白色晶体 266268 1,3-二甲基金刚烷 3 南京药之都医药科技有限公司：盐酸美金刚胺（转让目标：提供全套申报资料 2015 万） 4 北京康派特经济发展中心：2004 年 11 月份可获得临床批件 5 济南恒瑞医药开发有限公司：进行该产品的临床前药学研究工作；开发原料药及 25mg/片、100mg/片 规格的常规片剂和 25mg/粒、100mg/粒规格的常规硬胶囊。 （转让该药品） 6 华北天能医药科技研发公司：盐酸美金刚 含量98.5% 25 公斤/桶 1-溴代-3，5-二甲基金刚烷 含量98.0% 1，3-二甲基金刚烷 含量98.0% 7 江苏省药物研究所：盐酸美金刚胺原料及片剂（化药注册 3.1）已在 SDA 注册，申请临床研究 转让临 床批文 8 北京康诺伟业医药科技有限责任公司：转让盐酸美金刚原料药/片剂（化药 3 类） ，预计 2004 年 11 月获 临床批件，转让内容：临床批件 9 山东省医药工业研究所转让项目目录：盐酸美金刚及片剂（3.1 类）10mg/片，待批临床 10 北京琥珀光华医药科技开发有限公司： 转让盐酸美金刚胺原料及片、胶囊、滴丸 11 烟台同和医药科技有限公司：美金刚胺及片剂、胶囊 25mg，100mg 即将申报临床 美金刚胺的知识产权状况 中国专利： 1 CN1488622 20040414 03132331 20030812 一种美金刚胺盐酸盐的制备方法 江苏省原子医学研究所 5 1 一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，其特征是采用，二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂作用下进行氯 化反应，制得氯，二甲基金刚烷；再将氯，二甲基金刚烷与乙酰胺反应，制得 乙酰氨基，二甲基金刚烷；用氢氧化钠和不含醚键的多元醇进行醇解，经乙酸乙酯萃取、浓 缩，经盐酸化，即得到产品美金刚胺盐酸盐；经乙醇乙酸乙酯重结晶得到美金刚胺盐酸盐精品。 一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，属于老年痴呆症治疗药物、甲基天冬氨酸（）受体 拮抗剂的制备方法。本发明采用，二甲基金刚烷与叔丁基氯进行氯化反应，制得氯， 二甲基金刚烷；再与乙酰胺直接反应，水中析出物在乙二醇或丙三醇作溶剂下加入氢氧化钠反应，经乙酸 乙酯萃取、浓缩、再通入干燥氯化氢气体即得美金刚胺盐酸盐粗品，经乙醇乙酸乙酯重结晶得纯度较高 的美金刚胺盐酸盐精品。本发明避免了已公开专利使用溴化所需要的特殊设备，以及对环境和人体造成较 大的危害。避免使用毒性较大的乙腈、苯、浓硫酸、氯仿等有毒溶剂，所用溶剂可以回收。具有反应条件 温和、反应时间短、操作简便、安全性好、产率高等优势，适合大生产。 2 CN1400205 20030305 02134628 20020830 美金刚胺盐酸盐的制备方法 中国科学院广州化学研究所 58 一种美金刚胺盐酸盐的制备方法，是以溴，二甲基金刚烷与尿素反应，再醇解后，经萃取、 浓缩、盐酸酸化成盐。 本发明属于痴呆症治疗药、甲基天冬氨酸（）受体拮抗剂美金刚胺盐酸盐的制备方法。 该制法是以多元醇为溶剂，将溴，二甲基金刚烷与尿素按摩尔比在 下反应小时，反应完全后，按溴，二甲基金刚烷与氢氧化钠的 摩尔比为，向反应液中加入氢氧化钠，在下进行醇解，经氯仿萃取、浓 缩、再经盐酸酸化成盐即得美金刚胺盐酸盐。本发明采用了一条新的合成路线，避免了对环境及人体有较 大危害的乙腈、苯、浓硫酸等试剂的使用。具有操作安全、简便，成本低等优势。 3 授权 CN1125033 20031022 即 CN1335299 20020213 01127788 20010829 美金刚胺盐酸盐的合成方法 中国科学院广州化学研究所 3 5 一种美金刚胺盐酸盐的合成方法，采用溴，二甲基金刚烷经乙酰氨基化、醇解和盐酸酸化制 得，其特征在于溴，二甲基金刚烷在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化反应后，反应液倒 入冰中搅拌，沉淀、过滤、水洗，得到 1乙酰氨基3，5二甲基金刚烷，用氢氧化钠和不含醚键的多 元醇进行醇解，经氯仿萃取、浓缩得到美金刚胺，再经盐酸化，氯仿重结晶纯化而得到美金刚胺盐酸盐。 本发明属于痴呆症治疗药美金刚胺盐酸盐的合成方法，将溴，二甲基金刚烷与乙腈及硫酸进 行乙酰氨基化反应，水中收集产物后再在氢氧化钠及不含醚键的多元醇的作用下进行醇解反应，氯仿萃取 得到美金刚胺，最后经盐酸酸化，氯仿重结晶而得到美金刚胺盐酸盐。本发明简化了操作，避免了对人体 及环境危害极大的苯的使用，较之于现有技术具有操作简单、安全性好、产品质量好、溶剂可回收套用、 成本低等优势 中国期刊 1 中国科学院广州化学研究所，第四军医大学药理教研所盐酸美金刚的合成J中国医药工业杂志。 2003，34（5）：213214 总收率为 67.8 盐酸美金刚 CAS：41100-52-1 盐酸美金刚别名：3,5-二甲基金刚胺盐酸盐;盐酸美金刚胺;美金刚胺盐酸盐;1,3-二甲基-5-氨基金 刚烷盐酸盐 盐酸美金刚分子式： C12H21NHCL 盐酸美金刚分之量： 215.81 盐酸美金刚的外观： 白色结晶或粉末 盐酸美金刚熔点： 290C-295C 盐酸美金刚干燥失重: 0.5% 盐酸美金刚含量： 98.5%(HPLC) 盐酸美金刚胺用于抗老年痴呆症药物，2004 年 1 月一种新药盐酸美金刚胺（memantine HCl， 商品名 Namenda，由森林制药从 Merz 公司受让许可）在美国上市。盐酸美金刚胺是唯一获得 批准用于中度和严重阶段的 AD 治疗药物 供应盐酸美金刚，盐酸美金刚价格，盐酸美金刚生产厂家 1 合成路线 盐酸美金刚胺 (memantinehydrochloride , )是德国 Merz 公司研制的痴呆症 治疗药物1、2 。美国 FDA 于 2 0 0 3 年 10 月批准作为唯一的治疗重症阿尔茨海默症治 疗药物。临床研究表明美金刚胺用于 AD 患者具有较好的耐受性 ,而且对重度的阿尔茨海 默症也有显著的疗效3、4 。文献报导5 有关 I 的合成以 1,3-二甲基金刚烷( )为原料 ,溴 化得到 1-溴 - 3,5 -二甲基金刚烷 ,再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化 ,经苯提取 ,浓 缩得 1-乙酰氨基 - 3,5 -二甲基金刚烷 ,再用氢氧化钠和二甘醇进行醇解 ,经苯提取 ,浓缩得 到美金刚胺 ,再经盐酸酸化 ,用乙醇 /乙醚重结晶得到精品。上述方法中第一步采用溴化 ,因 反应过程中产生溴化氢气体 ,对人体易造成危害 ,而且对环境易造成污染 ,因此反应过程对 设备通风性能要求较高 ,反应结束后必须将多余的溴还原 ;第二步乙酰氨基化采用毒性较强 的乙腈和浓硫酸 ,反应时有强热及红棕色烟雾放出 ,反应比较剧烈 ,危险性较高 ;乙酰氨基 化和醇解两步的后处理均采用了价格昂贵的二甘醇作为供质( 美金刚胺美金刚胺(Memantine) 系 NMDA 受体拮抗剂，这是有别于胆碱酯酶抑制剂的、新的痴呆 症治疗途径，是目前唯一已上市的 NMDA 受体拮抗剂、也是唯一可用于治疗中度-重度痴 呆症的药物。研究发现其对痴呆症的主要类型阿尔茨海默型痴呆、血管型痴呆及艾滋 病型痴呆均显示出良好的疗效，这是目前其他各类已上市的痴呆症治疗药所不具备的优势。 该药由德国 Merz 公司原创并联合 Neurobiological Technologies、Lundbeck、Forest Laboratories 及 Suntory 公司共同推广，已在德国、韩国、澳大利亚、巴基斯坦上市，并于 近期在美