第十章 体外循环和脑

第十章第十章 体外循环和脑体外循环和脑 要点：要点： 接受体外循环下冠状动脉旁路移植手术的患者中，脑神经不良后果的发生 率大约是 6%。I 型脑损伤（局灶中风、木僵或昏迷）发生率约 3%，2 型脑 损伤（智力下降，记忆缺失，癫痫发作）的发生率也约 3.0。 体外循环过程通过各种诱发因素干扰脑神经生理的正常调节，例如与正常 状态不同的灌注血流量和形式、血液稀释、温度改变、pH 稳态的管理等。 脑损伤的主要原因是脑栓塞，可能是大体积的栓子（动脉粥样硬化斑块碎 片或脂肪颗粒）或者是微栓子（气体或微粒） 。 可以分辨出与脑神经不良后果有关的风险因素，相关理论将直接应用于脑 保护策略和临床决策。 尽管体外循环中进行脑神经监测是有价值的，但是由于技术困难以及对其 结果的预测能力的解读仍然存在疑问而没有被广泛应用。 许多不同种类的药物被认为具备药物性神经保护作用，但是由于很难对其 有效性进行临床研究，因此对其效果还没有令人信服的证据。 一、前言一、前言 在上世纪中叶，体外循环的应用使心脏手术成为现实（Dennis etal,1951; Gibbon,1954） 。从那时开始，不仅在心脏生理和外科技巧上都有了长足的进步， 而且对于体外循环技术也有了深入认识，从而导致总体死亡率和病死率得到改 善，心脏外科手术后的生活质量提高。 在过去的 10 年里，患者的人口比例数据发生了改变，老龄患者实施冠状动 脉旁路移植手术（CABG）数量不成比例的增加。这反应了老龄人口百分比的 增长，同时也说明老年人可能从心脏外科手术中获益最多。但是也正是这些老 年人群经常是以合并许多严重疾病和器官功能不全的状态出现在心脏外科，对 围手术期的医护人员提出严峻的挑战。因此，体外循环后神经学和认知功能的 影响很明显，仍然是心脏外科术后最严重的并发症，尤其是在老年患者中 （Tuman etal,1992; Roach etal,1996; Wolman etal 1999） 。这些心脏外科术后脑并 发症延长了住院时间，会增加死亡率和病死率，同时增加了总体费用（Roach etal, 1996） 。中枢神经系统损伤的发生率差异非常大，相关因素之一是如何定义 这种损伤。CABG 术后脑神经不良反应界定为：I 型（局灶中风、木僵或昏迷） 和 II 型（智力下降，记忆缺失，癫痫发作） ，其发生率分别为 3.1%和 3.0。在 最近的一项对 CABG 合并心内直视手术的回顾性研究中，约有 16出现脑神经 不良反应，其中 I 型（脑死亡、非致命性中风、短暂性脑缺血发作（TIA） ）8.4%而 II 型（新发生的智力障碍或癫痫）7.3。更多术后发生的细微的脑损伤，例如 神经认知异常，短期发生率大约 2580，中期（6 月）发生率升至 40，远 期（35 年）发生率为 1542。 诸如各种脑血管疾病、动脉粥样硬化及其它合并症，这些已知的与体外循 环术后脑病发症有关的高危因素在老年患者中有较高的发病率，并将会对病人 的远期预后及其生活质量有很大影响。全球每年要做 800000 例 CABG 手术 （Roach et al.,1996）和 200000 例其它的心脏直视手术(Wolman et al.,1999)，这 使体外循环对神经和认识上的病发症（neurological and neurocognitive outcome）及生活质量的影响变得更为重要。脑并发症延长了住院时间和重症监 护时间，导致每个病人要多花 600010000 美元的住院费用。由 Roach 等人 （1996）提供的全球每年 800000 例 CABG 手术量的数据计算，因体外循环术 后脑损伤多花的治疗费每年近 4 亿美元。 本章节将介绍体外循环术中的脑生理学，详细阐述心脏外科学上的中枢神 经系统损伤的发生和先兆，及这些损伤的可能的病因学。其次，介绍最新的风 险分级和体外循环手术中的神经系统的监测方法。最后，本章节将概述近年来 的改善心脏手术后神经和认识预后（neurological and neurocognitive outcome） 的策略，包括药物脑保护方法的综述。 二、体外循环术中的脑生理学二、体外循环术中的脑生理学 理解体外循环对脑生理学的影响对明确其可能的病因和机制至关重要，这 将可以解释体外循环有关的脑损伤的机制。在正常情况下，脑生理主要受大脑 代谢的影响，同样也受到颅内压、脑灌注压和脑血流的平均动脉压联合作用的 影响。全身麻醉本身就对脑生理有很多影响，包括氧代谢率，脑血流和电生理 功能。然而，体外循环这种非生理状态，使脑生理更加复杂化。这包括很多重 要的因素，如体外循环血流速度，pH 调节，红细胞比容和温度。 1、脑血流和脑代谢 体外循环术中出现的脑灌注不足理论上是引起心脏术后神经认知上的并发 症的原因，至少是部分原因。在一些关于体外循环术中脑血流的灌注压（主要 测定平均动脉压）研究中显示，只要保持 pH 和 PaCO2恒定，脑自动调节功能 就是完整的，可以在平均动脉压较大正常范围内（50-100mmHg）波动时保持 脑血流相对恒定(Rogers et al.,1988; Nerman et al.,1996b)。然而，Croughwell 等人 的研究却发现，糖尿病人的这种脑自动调节功能可以被体外循环破坏，而且可 以通过足够的氧供以提高摄氧得到代偿。另外，在广泛外周血管病变和长期高 血压史的患者中，自动调节曲线可能会向右移，而使这些病人在体外循环中潜 在的低血压期更容易出现脑灌注不足。因为年龄可以反应心脏术后的认识功能， 所以 Nweman 等人（1994）对年龄相关的认识功能下降是否与体外循环中脑血 流自动调节功能受损有关进行了研究。他们用 133 Xe 清除率的方法证实，老年 患者认识能力的下降和年龄相关的自动调节功能的改变无关。另外，他们证明 了平均动脉压在脑血流中很小但很重要的作用，后来他们在常温体外循环中也 证实了这种作用（Newman et al.,1994,1996b） 。然而，因为发现了在增加摄氧和 某些认识功能下降指标之间的关系，他们认为脑组织中氧供的失平衡与年龄无 关，而对心脏术后急性认识能力下降有影响。 根据 Rogers（1988）和 Prough（1991）等人的研究，尽管保持体外循环血 流恒定并严密控制的动脉血 CO2 ，体外循环中脑血流仍然呈时间依赖性下降。 然而，近来 Croughwell 等人（1998）在中低温（35）无膊动体外循环和 alpha- stat 血气管理这种相似条件下的研究对这个结果产生了争议。在他们的研究中， 52 例行选择性 CABG 手术中的体外循环开始和结束时分别监测脑血流和大脑氧 代谢率。结果显示，在中低温体外循环中脑血流并不随时间延长而减少；并且 脑血流和大脑氧代谢率之间的调节功能是完整的。这个结论跟 Hindman 等人 （1992）对兔子的研究和 Johnston 等人（1991）对狗的研究是相同的。他们证 实了在低温体外循环 30 分钟，90 分钟和 150 分钟后脑血流并没有随时间延长 而减少。理论上讲，Rogers（1988）和 Prough（1991）等人研究与 Croughwell 等人（1998）的研究结果会不同，可能是因为前两者对脑血流的监测是在体外 循环降温过程中大脑温度还没有稳定时进行的。Grocott 等人（1997）通过比较 转流中脑血流的鼻咽温和颈静脉球温证实了这一点。这两点间的温度在降温和 复温时相差很大，而在稳定的转流中相关性很好。在复温过程中颈静脉球的温 度要比鼻咽温高达 4。早期的研究可能是在温度相对较高脑血流量较大而不 是温度较低脑血流量小时进行第一次监测的。 2、血液稀释 在体外循环发展早期，泵最初被调整到提供正常的红细胞比容，而避免血 液稀释。只是在全身低温（Generalized Hypothermia）引入后，行体外循环时相 应的血液稀释才成为治疗标准。因为低温会很明显地增加血液粘稠度，所以血 液稀释对改善微循环以提高外周供氧是很有必要的。过去的 20 年里许多供血检 测有 HIV 及各种肝炎病毒的感染，出于对供血的很多缺点和安全性的考虑，血 液稀释（HCT 1820%）已被广泛接受，以避免过多输血。尽管近年来一些学 者（Fang et al.,1997）对此提出争议，但对体外循环中应用血液稀释的局限性还 没有很好的确定。与没有进行血液稀释状态的基线相比，血液稀释本身就可以 增加脑血流量。这可以代偿动脉血氧含量，因而可以保持足够的氧供。但是如 果 HCT 降到临界水平，这种代偿机制就会达到极限，供氧就会不足。最近， Cook 等人（1998） 对狗进行的研究中确定了在临床应用的体外循环温度的范 围内能保持大脑供氧平衡的最低 HCT。在 38体外循环中，尽管 14%的 HCT 可以保证大脑供氧，但在 HCT 降至 18%时供氧已经发生了重要的生理改变。在 该研究中，随着体外循环温度的降低，脑氧代谢曲线是左移的。该作者确定了 在低温体外循环中（28）HCT 的临界值为 11%，但是这时 HCT 的降低与脑 耗氧量的减少不成比例。Sungurtekin 等人（1999）对大脑在低温体外循环中对 血液稀释的反应进行了一个小样本量病例的研究。由于血液稀释相关的脑血流 量的增加可以代偿因低温而引起的血流量的减少，他们并没有发现血红蛋白浓 度分别在 6.2gdL 和 8.5gdL 时脑氧代谢率和氧供的不同。在 2862 例的回顾 性研究中发现，术中过低的 HCT 与主要的神经系统病发症无关，如中风或增加 住院病人的死记亡率（Hill et al., 2000; van Wermeskerken et al., 2000） 。 血液稀释对脑缺血的预后的影响已经在人和实验模型中进行了研究。在对 脑中风患者的前瞩性研究中发现血液稀释并没有改善他们的预后（SSSG, 1987; Group TISS, 1988;Group ThiSS, 1989） 。由于血液稀释不能改善预后而且还有潜 在的风险（加重脑水肿，SSSG, 1988） ，所以对急性脑缺血性发作的病人禁用血 液稀释（Asplund, 1989） 。实验性研究目前还没有定论。在大脑中动脉闭塞的大 鼠模型中 Cole 等人（1994）多次证明了通过用琥珀酰水杨酸交联血红蛋白 （DCLHb）进行血液稀释的方法可以改善预后，并可以减少梗塞体积（Cola et al., 1997） 。Belayev 等人（1997）对大脑中动脉闭塞的大鼠模型的研究也支持 上述结论，虽然他们在血液稀释前用 20%的白蛋白进行了再灌注。另外， Reasoner 等人（1996）对大脑中动脉闭塞兔的研究中发现当 Hb 达到 6g/dL 时大 脑硬塞面积会增加。总之，由人脑卒中或实验性研究中的发现来推理体外循环 是有问题的。对于血液过度稀释对行体外循环心脏手术后神经和神经认知预后 的影响，只要没有随机的前瞻性研究，就不会找到引起体外循环术后神经和认 知功能下降风险最小的最佳 HCT。 3、高血糖 已知体外循环可以诱发胰岛素分泌和抵抗，因此发生高血糖的潜在可能性 升高（Lanier,1991） 。这些可能是体外循环的高血糖反应引起的，但混合了使用 含糖心脏停跳液的因素在内。在局部和整体脑缺血试验中，高血糖都一致表现 为神经系统预后不良（Siesjo,1988;Warner et,1992;Dietrich etal,1993） 。这最可能 的原因是缺氧状态下葡萄糖向乳酸转换的副作用，最终导致细胞内酸中毒以及 对细胞内稳态和代谢的损伤（Feerick etal,1995） 。此外，有文献报道高血糖和脑 缺血可以导致兴奋性毒素氨基酸释放（Siesjo,1988） 。但是现有的人类体外循环 文献数据并不明确。尽管 Hindman(1995)提出慎用含糖的体外循环预充液， Metz 和 Keats(1991)并未发现在含糖预充（CPB 期间血糖 600800mg/dl）和无 糖预充液（CPB 期间血糖 200300mg/dl）的患者术后在神经系统预后上有明 显差别。最近 Nussmeier 的报告支持这一发现，无论在糖尿病还是非糖尿病患 者实施 CABG 手术中使用含糖预充液都不是脑损伤或感染的危险因素。Chaney 等（1999）尝试在体外循环过程中应用胰岛素保持血糖在正常范围，得出结论 是即便使用大剂量胰岛素，高血糖仍持续存在，并且这种处理可能更易造成术 后低血糖。在最大的回顾性综述中显示 2862 例 CABG 患者术中最高血糖水平 与术后脑并发症或院内死亡率无关（Hill etal,2000;van Wermeskerken etal,2000） 。 体外循环术中最佳血糖管理以及其对术后神经系统预后的影响还不明了。 4、温度 控制温度是心脏外科术中的主要措施之一。从心脏外科最早期开始，体外 循环期间的低温就被用来作为一种保护心脏、脑和其他器官免受体外循环并发 症影响的手段。尽管有宝贵的试验资料支持应用低温来保护脑损伤（Busto etal,1987;Chen etal,1991） ，但很少有临床数据支持它的有效性。争议随着新近持 续常温含血停跳液灌注和“常温体循环”的出现而出现。常温体外循环可以使心 肌梗死的发生率、IABP 的使用率降的更低，而升主动脉阻断钳开放后自动复律 比例升高（Christakis etal,1992; Kavanagh etal,1992;Menasche etal,1992） 。同时， 术中温度控制与术后中风的关系的临床研究结果差别很大，并没有足够的证据 表明神经认知功能减退。在九项共 1995 例的常温体外循环和低温体外循环顺行 和逆行灌注停跳液对比中，围手术期中风和神经生理障碍的发生与温度无关 （Christakis etal,1995） 。 心脏外科手术中研究神经损伤的一个复杂因素就是低温的定义。一项 1001 例患者的随机比较了低温体外循环（28）组和常温体外循环（35）组比 较脑病和中风的发生率（Martin etal,1994） ，认为常温体外循环中脑病和中风的 发生率是低温组的 3 倍。但是 Mora(1996)在同样的研究人群中却并不能发现体 外循环温度对神经认知的影响。另一宗大型研究 Warm Heart Investigators(WHI,1994)在 1732 例患者中检验了体外循环温度的结果，出院前中 风的发生率在低温（2530）和常温（3337）之间没有明显差异。和这个 结果一致，McLean（1996）在此组患者的另一项研究中也得出了相同结果，但 是 McLean（1996）再次对比常温体外循环和低温体外循环时，将 3435纳 入常温范畴。事实上，这些患者与中等度的低温 3032相比已经属于浅低温， 这样比较下中风和神经认知障碍的发生率并没有差别。尽管这些研究看起来相 对于常温的“低温”程度并不相同，Martin(1994)的研究仍明确的指出保持患者常 温状态的风险。这些研究中的常温组患者（37）都在积极的保温，循环血流 温度几乎总是高于 38才能保持 37的体温。实际上高温与低温的研究中的亮 点就是高温的危害。在我们的研究中心进行了一项前瞻性随机研究，我们并没 有发现常温（35.1）和低温（30.4）体外循环 CABG 术后脑神经系统预后之 间有明显差别（Grigore etal,2001） 。 关于温度和大脑的问题之一就是脑损伤的时机及体外循环在其中的作用。 脑损伤的高风险时间包括主动脉插管和移除主动脉阻断钳时，正好发生在温度 并不像预想的那么低的时候。另一个问题在于复温。尽管患者可能从低温中获 得良好的脑保护，而低温必须要复温，这时大脑可能会暴露在许多负性因素之 下。Enomoto(1996)提出在由于血流代谢耦联，快速复温过程中大脑代谢需求 将相对增加，这种机制可能增加脑缺血的风险，并且 Croughwell（1992）所进 行的临床研究也发现了在低温体外循环的复温过程中脑内表现出低氧合状态。 同一研究者也证明了氧摄取率最高的患者认知损伤的发生率也最高 （Crougwell,1994） 。根据 Haenel（1998）的研究，应用浅低温手术可以避免在 复温过程中出现脑内低氧和，可以建立脑氧供和氧耗之间较好的平衡。 Grigore 等人的研究发现 CABG 术中复温速率和术后认知功能受损相关 （Grigore et al,2002） 。在低温（3032）过程后缓慢的复温可以减低术后 6 周时的认知功能障碍，提示在低温体外循环手术中较慢的复温速率可能是防止 术后神经认知功能降低的一个重要因素。 5、搏动性灌注 尽管各种不同的灌注方式间存在许多技术性差别，但经典的体外循环过程 是采用滚轴或离心泵作为血流驱动的标准机制从而产生非搏动性血流。尽管非 搏动血流无疑是一种非生理状态，但很少有数据支持临床中应用搏动性血流可 能对患者有益。在最大的一项双盲随机对比研究 316 例搏动性和非搏动性体外 循环的项目中（Murkin etal 1995） ，发现两组在患者术后神经系统和神经心理的 影响并没有差异。但是这项研究中并未包括真正的“生理性搏动”，因此在实验 组之间缺少了显著性灌注差异对比。最近一项在体外循环过程中应用 IABP 的 研究发现并不能改善代表局部大脑氧合的颈静脉窦氧饱和度。现有的实验室数 据得出自相矛盾的结论。在一项兔的对比搏动或非搏动性体外循环的随机研究 中，无论是脑血流还是脑氧代谢率都没有影响（Hindman etal,1995） 。 Cook（1997）也在犬的各种温度和流量的体外循环模型中证明了转流的搏动性 对脑和肾灌注没有影响。但是在猪的深低温停循环模型中，搏动性灌注与非搏 动性灌注相比可以提供更好的局部和全体脑灌注，以及肾和心肌灌注（Undar etal,1999） 。有趣的是在猪体外循环模型中（Mutch etal,1998） ，计算机控制搏动 性体外循环可以在低温体外循环中的复温期显著提高颈静脉氧饱和度，提示计 算机控制的体外循环将生理性变化回归到灌注血流的模式中可以更好的保护脑 氧合。总体来说，还没有确凿的人体数据证据说明搏动血流对体外循环后是有 益的，在体外循环中使用搏动血流看起来并非必要。同时也没有任何证据说明 搏动血流存在副作用。因此，如果搏动血流可以不需要增加额外费用而简单易 行的话是值得考虑的。 6、pH 调控 在低温体外循环中如何调控患者的 pH 一直存在争论，因为校正策略完全 相反（Hindman,1998） 。成人心脏外科中最常见的 pH 调控策略是 稳态，也就 是 pH 不用温度来校正。与此相反的 pH 稳态则是血气分析在体外循环温度下测 定，需要向体外循环氧合器中添加 CO2。在 稳态下脑血流自调控能力仍然存 在，脑血流量和脑氧代谢率相耦联（Taylor,1998） 。脑血流量超过当时代谢所需 （奢灌） ，在 pH 稳态中需要添加 CO2 (Schell etal,1993)。由于最初的研究未能得 出这两种技术在神经认知预后上存在差别，而近来的文献都支持应用 稳态。 Murkin (1995)设计了双盲随机研究比较体外循环中 稳态和 pH 稳态，发现 稳态组患者术后 2 月认知功能不良发生明显较 pH 稳态组低（27比 44） 。 稳态的这一优势的原因可能与 pH 稳态下过多的脑血流有关，因为血流过多可 能带来更多的损伤性气栓。 最佳 pH 调控的一个例外就是小儿心脏外科，因为患者采用深低温停循环 则可能会在低温阶段从 pH 稳态中获益，因为脑血流量的增加有助于更好的大 脑自体降温（Kern Greeley,1995） 。尽管 pH 稳态一般用在新生儿心脏外科的深 低温停循环过程中，这种技术比 稳态仍有一定的缺点（Burrows,1995） 。 Kurth(1998)在猪的体外循环模型中证明低温停循环下大脑皮层在 pH 稳态中出 现缺氧的速度比 稳态要慢。pH 稳态同时增加了 DHA 前体皮层氧浓度，并且 改善了深低温停循环后皮层功能的恢复。 三、脑损伤和并发症脑损伤和并发症 尽管在 CABG 和瓣膜外科的心肌保护已经获得长足的进步，但在体外循环 中的脑保护却很少进展。体外循环后中风和神经认知功能障碍的发生率甚至随 着患者年龄的增长而增加，老年人比年轻人对体外循环的损伤效应更敏感，神 经系统并发症更为常见。这一结果被许多研究所证明，其中 Tuman(1992)证明 了 CABG 术后神经系统疾病随患者年龄的增高而增加，而同时心肌保护却减少 了年龄相关的心血管意外（图 10.1） 。 。此外，这些作者也报告了那些术后出现 神经系统损伤的患者死亡率增加了九倍。 在 Roach(1996)的标志性研究中，2108 例患者中多种神经系统并发症（包 括致命性脑损伤、非致命性脑损伤、新发智力障碍和新出现的抽搐发作）发生 率为 6.1，并与患者年龄显著相关。这些脑损伤显著增加了住院时间和 ICU 停留时间而导致医疗费用增加。根据它们的数据，脑损伤将额外增加住院费用 大约 600010000 美元。如果用这个数据计算的话，目前预计每年在全世界有 800000 患者接受 CABG 手术，并且估计每年花费在脑损伤上的费用大约是 40 亿美元，围手术期整体花费（包括完全住院费用、门诊和康复费用）预计将高 达 20 亿到 40 亿美金。在一项前瞻性多中心研究中根据脑损伤的风险划分心脏 外科患者，CABG 合并其他心内直视手术的患者中大约 16罹患各种脑损伤。 按照每年全世界大约 200000 患者将接受这种复合手术的话，术后脑损伤患者的 数量将是巨大的。考虑到占用的社会卫生资源，这一结果凸显了术后脑并发症 带来的经济问题。 心脏手术后的脑合并症并不仅仅是直接导致经济问题，而且影响到患者的 个人生活质量，当然其间接原因也可能是总体医疗费用。尽管研究终点（例如 院内停留时间、院外治疗时间、康复花费）经常易于判断并报告分析（Roach etal,1996;Warner etal,1997） ，但心脏术后生活质量评估却非常复杂。最近 Stoll（2000）对 80 例患者进行了心脏外科术后生活质量评估和重症监护治疗的 研究。出现创伤后应激紊乱的患者比没有应激紊乱的患者表现出心理功能和生 活满意度的下降。正如 Newman 所报告的一样（2001） ，对健康的一般理解和 广泛接受的生活质量的衡量标准都与心脏手术后的认知功能有关。此外，在这 项研究表明心脏术后 5 年时较好的认知功能与更好的工作状态的创造能力相关。 健康相关的生活质量也被用作 CABG 术后死亡率的预测因素（Rumsfeld etal,1999） 。 四、体外循环中脑损伤的病因学四、体外循环中脑损伤的病因学 尽管体外循环相关的心脏术后中枢神经系统损伤的两大最常见的理论是脑 栓塞（包括气体和微粒）和广泛的脑低灌注，但现在已经有许多被广泛接受的 其它机制单独或共同导致这个结果。除了这两大主要的相关病因学理论之外， 其它可能的影响因素包括系统性炎性反应（Butler etal,1993;Hall etal,1997;Murkin,1997） 、遗传易感性（Newman etal,1999） 、脑水肿（Harris etal,1993）和复温过程中或脱离体外循环时的体温过高（Cook etal,1995;Grocott etal,1997） 。 1、脑栓塞 在一个经典的体外循环过程中可能会有相当多的的大栓子（例如动脉粥样 硬化斑块碎片或脂肪颗粒）或数以千计的微栓（例如气泡或其它微粒物质）进 入患者体内（Blauth,1995;Stump etal,1996;Barbut etal,1997 Obrien etal,1997;Grocott etal,1998） 。文献中确认体外循环过程中脑栓塞的手段包括视网 膜造影（Blauth etal,1986） 、经颅超声多普勒(TCD)技术（Padayachee etal,1987;Grocott etal,1998; Sylivris etal,1998） ，以及组织学检查（Moody etal,1990;Blauth etal,1992;Moody etal,1995）和磁共振显像（Toner etal,1994） 。这 些栓子的具体成份并不清楚，但是经颅多普勒的新进展技术可以在体内分辨这 些栓子的不同构成（Ries etal,1998） 。现在借助 TCD 仪器发现似乎气体栓塞和 微粒栓塞同时存在。气体栓塞和微粒栓塞都可以在脑的远端小动脉内造成末梢 血流阻塞，从而导致缺血和脑神经功能障碍。脑动脉气栓不仅可以导致气体进 入非常小的动脉中（平均直径 3060um）即刻导致梗阻和缺血，而且气泡表面 可以引发异体反应并且对血管内皮细胞产生机械性刺激。这将触发细胞和体液 免疫反应机制，最终导致血管源性水肿和进一步的灌注损伤（Muth, Shank,2000） 。 尽管术中脑微栓与术后神经认知功能改变之间的关系已经被多次研究报告 （Pugsley etal,1994;Clark etal,1995;Hammon etal,1977） ，它们在临床上是否相关 却被另一些研究者质疑（Thiel etal,1997; Jacobs etal,1998） 。Pugsley(1990)在研究 使用鼓泡氧合器的体外循环中使用动脉管路滤器的作用时，证明了栓塞和术后 神经认知功能预后上显著相关（表 10.2） 。 Clark(1995)在 CABG 术中应用 TCD 技术同样证明了术中微栓的数量和认 知功能损伤之间存在显著相关关系。Hammon(1977)对 395 例心脏手术后患者的 研究证明栓子数量100 的患者与术后认知功能下降有显著相关（P0.04） 。但 是 Jacob（1998）却发现术中微栓事件的数量和神经生理功能或全脑糖代谢 （CMRGlc）无关，虽然的确与脑局部糖代谢有关。这些结论提示心脏术后认 知功能的改变可能与栓塞导致的脑损伤部位更有关系，而不是单纯的脑内栓子 的绝对数量。 脑内大、小栓子可能来自于与病人、手术或器械相关的来源。患者相关性 来源（例如主动脉粥样硬化性疾病、心室内血栓、瓣膜钙化等）是有争议的个 体脑栓塞危险因素，可能导致术后神经系统或神经认知功能障碍（Blauth etal,1992;Roach etal,1996） 。手术相关性来源包括主动脉插管和拔管、体外循环 开始转流（Baker etal,1995） 、放置或打开主动脉阻断钳和侧壁钳（Sylvris etal,1998） 、心室引流和心腔开放的手术（Braekken etal,1997;Obrien etal,1997） 。 另外一个重要的与手术相关的来源是直接回输从心内吸引中回收的手术野血液， 已经证明这种做法会使颅内可探及的小脂肪颗粒增加 6 倍，见图 10.3(Brooker etal,2000） 。 已经证明通过以下措施可以大大减少器械相关来源的术中栓塞：在动脉管 路上使用 25m 滤器（Padayachee etal,1988; Pugsley etal,1994） 、不使用鼓泡氧 合器改用膜式氧合器（Pearson etal,1986） 、在心内吸引管路上使用 2040m 滤器。有趣的是进入患者体内微气栓的数量决定于体外循环管路的设计而不是 增加负压辅助静脉引流（Jones etal,2000） 。但是需要特别注意的是，所有为减 少栓塞而进行的器械改进很明显都不可能完全消除脑栓塞。这时因为脑栓塞栓 子来源之一是升主动脉，动脉粥样硬化斑块可能会继主动脉阻断、插管、拔管 等广泛操作后脱落（Moody etal,1990） 。 2、脑低灌注 脑的低灌注可以是局部栓塞引起，或者体外循环的整体非生理性灌注甚至 是一般性的低血压引起，在很久以来就被认为是术后神经系统损伤的一个原因 （Gilman,1965） 。已经有大量围绕动脉血压引起的低灌注的影响的争论。 Gold（1995）的研究证明，至少在高风险患者中，体外循环术后较好的神经系 统功能与维持较高的动脉血压有关。在这项研究中随机将 248 例择期 CABG 分 为在体外循环中保持较低平均压（5070mmHg）或较高平均压 （80100mmHg）平均动脉压对地神经系统损伤风险的患者术后神经系统预后 没有明显影响。但是对于广泛主动脉粥样硬化等脑栓塞高风险的患者维持更高 的平均动脉可以显著降低术后神经系统损伤。尽管这些结果提示体外循环过程 中平均动脉血压可能会对体外循环相关栓塞后局部大脑的侧枝灌注有重要的影 响，但同时表明栓塞（而不是低灌注）是心脏外科术后中枢神经系统损伤的主 要来源。与 Gold（1995）的结论相比，vanWermeskerken(2000)并不能证明更高 的动脉压可以减少围手术期中风，即便在高风险的患者组中。在对体外循环中 动脉血压影响的进一步研究中，体外循环平均动脉压50mmHg 也与术后神经认 知功能下降无关（Newman etal,1995） 。但是一些研究却发现体外循环中平均动 脉压50mmHg 和年龄联合对术后神经认知下降有明显影响，说明高龄人群可能 在体外循环相关低血压过程中对脑内低灌注更敏感。 在非搏动性体外循环采用 稳态时，即便平均动脉压降至 30mmHg 脑血流 的自动调整功能也是完整的（Murkin etal,1987;Taylor,1998） 。Murkiin(1987)通过 38 例随机分组研究了低温体外循环是在温度校正（pH 稳态）或不校正（ 稳态） 下，40mmHg 的 PaCO2对脑血流和脑代谢的调整功能。pH 稳态组脑血流和脑 代谢都不能保持，并且脑血流与脑灌注压在很广泛的范围内（1595mmHg）显 著相关。但是在 稳态中脑血流与灌注压的改变无关，但与脑氧耗相关。有趣 的是小儿心脏外科文献中报告了深低温停循环心内直视手术中维持脑内少量血 流比没有血流要好。Newburger(1993)对一组接受大动脉调转手术的 3 月小婴儿 实施进行了一项研究，随机对比低温停循环或低流量体外循环对术后早期神经 系统功能的影响。低温停循环组患儿临床抽搐发作的发生率更高，心电图恢复 时间更长并且 CKMB 释放更高。同组患儿在 1 岁时出现了非常普遍的术后神 经系统异常，以及运动功能（Bellinger eral1995）和父母报告的 2.5 岁时的语言 能力（Bellinger etal,1997）不良。在近期对这些儿童的随访报告中（Bellinger etal,1999）在 3 月时接受大动脉调转手术的患儿到 4 岁时低温停循环组患儿在 大运动、精细运动和语言能力上表现更差。 3、炎性反应 众所周知，体外循环可以诱发广泛的系统性炎性反应，或者说是“全身性” 炎性反应（Murkin,1997） 。诱发和介导这种系统性炎性反应的机制很多（Hall etal,1997） ，包括血液和体外循环管道异物表面接触（Kirklin etal,1983） 、内脏血 流减少导致内毒素血症加重（Kharazmi etal,1989; Landowand Andersen,1994） 、 缺血再灌注损伤的加重。更特殊的是这一系统性炎性反应是通过激活免疫系统 里几种瀑布效应来触发和扩散的。除了补体系统的多种因子被激活（Kirklin etal,1983）之外，体外循环已经被证明激活了激肽释放酶缓激肽系统、凝血 系统、纤溶系统和花生四烯酸系统。此外，一些前炎性反应细胞因子，如肿瘤 坏死因子 （Jansen etal,1991） 、以及白介素 1、白介素 6 和白介素 8 都与体外 循环炎性反应有关（Butler etal,1993; Kawamura etal,1993） 。前炎性细胞因子的 释放进一步加强了体外循环后炎性反应及其后果，使激活的白皙、血小板、由 内皮粘附分子介导的内皮细胞（Asimakooulos and Taylor,1998）之间的作用更 复杂化。在炎性反应过程中，细胞因子抗炎性系列也同时被激活。 临床工作中，无论心脏手术中使用低温（28）或常温（37）体外循环， 体外循环相关的全身炎性反应都可能导致一过性脑水肿。体外循环后脑水肿是 否导致术后神经性或神经认知功能损伤仍不清楚。在实验室中，炎性反应可以 导致神经损伤，或者至少可以调控神经损伤（Garcia etal,1994;Kogure etal,1996） 。 在刺激产生时，内皮细胞和神经矫治细胞都将开始基因表达制造细胞因子和粘 附分子。粘附分子刺激并将白细胞绑定在毛细血管内皮上，继之转移到缺血组 织中。白细胞通过产生自由基和其他细胞毒性物质而导致损伤。 Nandate(1999)通过测定颈静脉窦和动脉内的浓度差来判定脑血管细胞因子 的产生，证实了特异性白介素 8 在体外循环过程中脑内血管床产生明显增高， 并且通过体外循环过程中采用低温可以抑制这些改变。但是，仍未清楚白介素 8 的激活是否是体外循环后脑损伤的原因。体外循环过程中的低温可以显著减 轻这种效应。最难以判定的是炎性反应是否仅仅是与体外循环导致的脑损伤同 时发生的一种现象还是其直接原因。 4、遗传易感性 在最近 10 年来已经成功通过遗传学相关技术分辨许多种神经系统疾病，特 别是发现血清载脂蛋白 4（APOE4）与散发和迟发性 Alzheimer 病有关 （Saunders etal,1993） 。这一发现开启了几条途径来研究检测 APOE 基因亚型和 急性缺血性或外伤性中枢系统疾病之间的关系。接着，发现 APOE 亚型显著影 响了几种急性缺血性脑损伤的预后和恢复，包括闭式头外伤（Sorbi etal,1995; Teasdale etal,1997） 、急性中风（Slooter etal,1997） 、颅内出血（Alberts etal,1995） 。这些人类学数据在试验室基因工程小鼠的研究中得到证实。重要的 是除了预料的结果之外，还发现了载脂蛋白 E 亚型和体外循环心脏术后认知功 能不良之间的关系（Tardiff etal,1997） 。在 65 例患者研究中，APOE 4 基因亚型 和术后 6 周的早期认知评分变化之间有显著关系。研究人员认为载脂蛋白 E 的 基因亚型可能对体外循环心脏手术后神经损伤和修复的机制有明显的影响。 APOE 可能也会对神经胶质细胞所调控的神经系统预后产生影响，这种调控是 对缺血再灌注炎性反应的反应（Newman etal,1999） 。APOE 的免疫调控功能已 经被体外试验证明，可以抑制淋巴细胞增生和免疫球蛋白的合成（Hui etal,1980;Macy etal,1983） 。APOE 亚型对心脏术后神经系统预后产生影响的间接 机制之一是与动脉粥样硬化的严重程度相关，而动脉粥样硬化又与体外循环栓 塞有关（Ilveskoski etal,1999） 。Hixson(1991)和 Ti etal(2003)都已确认了 APOE 4 等位基因和胸腹主动脉粥样硬化之间的关系。 五、风险统计五、风险统计 在体外循环心脏手术前了解患者的神经系统并发症的危险因素虽然简单， 但是无法分辨中风和其他缺陷（如非局部性脑病、神经认知功能障碍） 。即便将 脑并发症分为 I 型（局部中风、木僵或昏迷）和 II 型（智力功能下降、记忆缺 失、抽搐发作）也是如此。对心脏外科患者进行风险统计分析是临床工作和科 学研究的重要工具。首先，筛选相关危险因素有助于理解疾病的发展机制。其 次，由于脑合并症的发生率与相关危险因素关系密切，而神经保护策略和将来 的神经保护性药物都会增加额外的医疗费用和遗传风险，可能只能用于此类患 者中。再次，可靠的风险分层有助于心脏外科医师和围手术期医疗人员在复杂 的临床情况下做出决定。 1、中风、木僵或昏迷的风险（型脑合并症） 筛选围手术期中风的风险因素长久以来有几个重要的阻碍因素，包括样本 数量不足、相互矛盾的检测指标、缺少对此问题的多中心研究。围手术期缺血 多中心研究（MCSPI）通过回顾性研究了 24 个全美医学中心的 2207 例病例后 提出了一个新的中风术前危险指数后改变了这一状况（Newman etal,1996） 。有 68 例（3.2）出现了严重神经系统事件（定义是脑血管异物、一过性缺血发作 或者持续昏迷） 。图 10.5 中显示神经性风险因素的定义是患者的年龄和一些主 要预测因素，包括不稳定心绞痛、之前 CABG 手术、血管或肺部疾病病史。这 个中风风险指数可以在 95可信区间计算术前患者的个体中风风险。 作为心脏外科患者中风的危险因素，升主动脉、主动脉弓、降主动脉存在 中重度动脉粥样硬化的风险随年龄增加而显著相关。在大型多中心 CABG 的研 究中，外科医师在手术中通过触摸确认的近段主动脉粥样硬化是最强的独立中 风预测风险因素（Roach etal,1996） 。在这项研究中，与没有或只有轻度动脉粥 样硬化的患者相比，中重度动脉粥样硬化患者术后 I 性脑神经并发症提高 5 倍。 尽管术中触摸主动脉可以估计升主动脉的粥样硬化程度（Ohteki etal,1990） ，已 有文献报告主动脉表面超声（epi-aortic ultrasonography）可以准确鉴别粥样硬化 斑块，从而可以发现外科医师通过触摸没有发现斑块而改变主动脉插管位置 （Mashall etal,1989） 。经食道超声（TEE）已被有效的应用在心脏外科手术患者 来对主动脉粥样硬化程度分级。TEE 对主动脉的评估由于主动脉弓粥样硬化程 度分级的经典方法（例如胸部 X 摄片、心脏导管检查） 。但是大气道的位置限 制了 TEE 检查胸腔内全主动脉的能力，因为部分升主动脉和近侧弓可能看不到 （Konstade etal,1994） 。主动脉表面超声可以看到完整的升主动脉就是主动脉表 面超声优于 TEE 的原因之一（Sylivris etal,1997） 。围手术期 TEE 联合主动脉表 面超声可以成为手术室内鉴别程度更严重的主动脉粥样硬化的有用工具 （Davila Roman etal,1996;Sylvris etal,1997; Hogue etal,1999） 。Harman（1996） 在一项回顾性研究中发现主动脉粥样硬化的程度是 CABG 术后中风和 6 月内死 亡率的一个强有力的预测因素（图 10.6） 。他应用 TEE 将 189 例 CABG 患者的 主动脉粥样硬化的程度分为级，并分析与中风和 6 月内死亡的相关关系， 级（不稳定斑块成份）粥样硬化患者中风发生率约 45。 主动脉粥样硬化的严重程度也显著的延长了心脏术后的住院时间（Barbut etal,1997） 。最近，已有文献证明了 TEE 发现的主动脉粥样硬化程度与 TCD 发 现的脑栓子数量显著相关（Mackensen etal,2003） 。 有研究认为既往有神经系统病史（中风、一过性缺血发作）也是 I 型脑损 伤的一个高风险因素（Tuman etal,1992; Ricotta etal,1995;Roach etal,1996） ，推测 神经系统疾病的既往史可能将导致脑血管处于病理性状态，从而在体外循环过 程中损伤脑血流，侧枝血流形成的自我调节不足或缺乏（Roach etal,1996） 。糖 尿病也被认为是患者处于 I 型脑损害的高危风险因素。体外循环中糖尿病患者 的脑血流自我调节能力受损（Croughwell etal,1990） ，并广泛损害了可能影响脑 血管动脉粥样硬化的血管状态。Roach 等进行的多中心研究中其它的 I 型脑损 伤预测因素包括不稳定心绞痛、体外循环时间、高龄（70 岁） 、外科技术（左 室引流、排气技术、阻断钳）和使用 IABP。 2、神经认知能力不足、智力和记忆下降或抽搐发作（II 型脑损伤）的风险因素 与神经认知能力不足相关的因素包括患者年龄、遗传易感性、性别、术前 脑血管疾病、术中脑内微栓程度，以及体外循环的时间、温度和酸碱控制稳态 （Arowsmith etal,1999） 。与预测中风的术前因素相似，患者年龄是围手术期认 知功能下降的主要风险因素之一（Newman etal, 1994, 1995） 。有趣的是，没有 发现主动脉粥样硬化程度与脑病或认知缺陷之间有相关关系。其它因素可能与 年龄相关性认知功能下降有关，如年龄相关性的脑血管自我调节功能下降、年 龄相关性的体外循环复温期间脑氧供改变等。另一个有意思的人口统计学结果 显示受教育的时间长短是心脏术后认知功能下降的预测因素（Newman etal, 1994） 。正如此前引用的 Roach(1996)研究结果中所述，II 型脑损伤与酗酒、术 后心律失常、既往 CABG 手术史、外周血管疾病等因素相关。肺部疾病和高血 压都是 I 型和 II 型脑损伤的预后预测因素。 六、神经保护策略六、神经保护策略 1、预防性神经保护策略 如上所述，心脏外科患者风险统计评估是应用神经保护策略之前必要的步 骤，才能进行外科技术和其他干预措施的改造。表 10.7 中列出了一个可以减轻 体外循环心脏手术患者围手术期脑神经系统风险的流程。这一策略包括主动脉 整体评估（先用 TEE 作为第一步，如有必要可用主动脉表面超声扫描） ，继而 应用之前提到的中分风险指数（Newman etal,1996,2001）进行一般风险评估。 但看起来，使用 TEE 和既往病史对围手术期脑合并症低风险患者人群进行校正 评估并不会比改变外科技术或体外循环相关因素（如温度控制、维持灌注压力） 更有利于降低神经系统并发症。但是，筛选出的脑神经并发症高风险患者可以 有所准备并个体化应用那些高费用的预防或治疗策略。由于脑并发症和神经认 知功能缺陷的风险因素可能相互重叠不能完全划分清楚，因此在以下的章节中 也强调了认知功能缺陷的高危患者应实施的另一不同方法。 2、外科技术 近端主动脉粥样硬化斑块已经被认识到是围心脏手术期中风和中枢神经系 统功能损伤的最主要的因素之一（Gardner etal,1985; Hartman etal,1996; Roach etal,1996） 。尽管外科术中触摸甚至围手术期 TEE 可以估计升主动脉粥样硬化的 严重程度进行评估，但主动脉表面超声可以有效的评估动脉粥样硬化的程度 （Davila Roma etal,1996） 。主动脉表面超声的最大进展就是可以在手术中很快 捷并无创伤的实施。使用主动脉表面超声诊断升主动脉粥样硬化的发生率在 5889（Marshall etal,1989; Ohteki etal,1990） 。几位研究者应用这一数据来改 变外科技术或麻醉技术试图减少心脏术后中枢神经功能损伤。更激进的外科技 术包括通过深低温停循环来去除升主动脉的严重动脉粥样硬化斑块或置换升主 动脉（Wareing etal,1992,1993; Kouchoukos etal,1994） 。尽管 Wareing(1993)报告 这一外科操作风险很地，但在最近的一项研究中 King(1998)却发现，因为升主