第五章 注射剂与眼用制剂

第五章第五章 注射剂与眼用制剂注射剂与眼用制剂 第一节第一节 注射剂概述注射剂概述 一、定义与分类一、定义与分类 注射剂注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 按分散系统分类，可分四类：按分散系统分类，可分四类： 1.溶液型注射剂：溶液型注射剂： 水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液 非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素 E、黄体酮等、黄体酮等 2. 乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳 3. 混悬型注射剂：难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射混悬型注射剂：难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射 4. 注射用无菌粉末注射用无菌粉末: 粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。 二、注射剂的特点二、注射剂的特点 优点：优点： 1. 药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易 控。控。 2. 适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素 3. 适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者 4. 可产生局部定位作用：局麻药，疾病诊断药物可产生局部定位作用：局麻药，疾病诊断药物 缺点：缺点： 1. 使用不便，注射疼痛，需专业医护人员使用不便，注射疼痛，需专业医护人员 2. 制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高 三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径 1. 静脉注射静脉注射(intravenous, IV)：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶 液和混悬液不液和混悬液不 可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药 静脉推注：用量小，静脉推注：用量小，550ml 静脉滴注：用量大，几百至数千毫升静脉滴注：用量大，几百至数千毫升 2. 肌内注射肌内注射(intramuscular, IM)：剂量：剂量100 万万 .cm 优点：化学纯度高、设备简单、节约能源，成本低优点：化学纯度高、设备简单、节约能源，成本低 缺点：去热原作用不及蒸馏法缺点：去热原作用不及蒸馏法 （2）电渗析法）电渗析法 原理：在电场作用下离子定向迁移，透过具有不同选择性的离子交换膜，而达到去盐的目原理：在电场作用下离子定向迁移，透过具有不同选择性的离子交换膜，而达到去盐的目 的。得到水的比电阻为的。得到水的比电阻为 510 万万 .cm。 （3）反渗透法）反渗透法 二二 、注射液的过滤、注射液的过滤 (一一) 过滤的机理及影响因素过滤的机理及影响因素 1过滤的机理过滤的机理 (1)表面过滤表面过滤 大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面，过滤介质起筛网作用，称为表面过滤或筛大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面，过滤介质起筛网作用，称为表面过滤或筛 过滤。如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。过滤。如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。 (2)深层过滤深层过滤 颗粒被截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒颗粒被截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒 往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为 2.5m，但能除去直径，但能除去直径 1m 的细的细 菌。菌。 深层过滤的机理：深层过滤的机理：过滤介质表面存在范德华力或静电引力，颗粒被吸附于孔隙内部；过滤介质表面存在范德华力或静电引力，颗粒被吸附于孔隙内部； 滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，小的微生物被截留而不易通过。滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，小的微生物被截留而不易通过。颗粒沉积颗粒沉积 在滤过介质的孔隙上而形成在滤过介质的孔隙上而形成“架桥现象架桥现象” 2影响过滤的因素影响过滤的因素 药液过滤一定时间后，由于架桥作用而形成致密滤层，液体由间隙滤过。将滤层中的间隙药液过滤一定时间后，由于架桥作用而形成致密滤层，液体由间隙滤过。将滤层中的间隙 假定为均匀的毛细管束，那么液体的流动可用泊稷叶假定为均匀的毛细管束，那么液体的流动可用泊稷叶(poiseuilles)公式表示：公式表示： V= pr4t / (8l) V 为液体滤过容量，为液体滤过容量，P 为滤过压力差，为滤过压力差，r 为毛细管半径，为毛细管半径，l 为滤层厚度，为滤层厚度， 为滤液粘度，为滤液粘度，t 为滤过时间为滤过时间 滤过的影响因素：滤过的影响因素： 操作压力操作压力: 压力越大则滤速越快，加压或减压滤过。压力越大则滤速越快，加压或减压滤过。 滤液的粘度滤液的粘度: 粘度越小，滤过速度越快，趁热滤过；粘度越小，滤过速度越快，趁热滤过； 毛细管半径毛细管半径: 毛细管越细，阻力越大，不易滤过；毛细管越细，阻力越大，不易滤过； 滤层厚度滤层厚度(毛细管长度毛细管长度): 滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼的量越多，阻力越大，滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼的量越多，阻力越大， 滤速越慢滤速越慢. 可进行预过滤，减少滤层厚度可进行预过滤，减少滤层厚度 （二）（二） 过滤器过滤器 根据过滤介质分类：根据过滤介质分类： 砂滤棒、垂熔玻璃滤器、砂滤棒、垂熔玻璃滤器、 板框过滤器板框过滤器 粗滤常用过滤介质：粗滤常用过滤介质： 滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布 精滤：精滤： 垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯 1、砂滤棒：对药液吸附性强，滤速快，适用于大生产粗滤、砂滤棒：对药液吸附性强，滤速快，适用于大生产粗滤 硅藻土滤棒（苏州）：成分硅藻土滤棒（苏州）：成分 SiO2Al2O3，质地松散，质地松散 适用：粘度高、浓度大的液体过滤适用：粘度高、浓度大的液体过滤 多孔素瓷滤棒（唐山）：白陶土烧结而成，质地致密多孔素瓷滤棒（唐山）：白陶土烧结而成，质地致密 适用：低粘度液体过滤适用：低粘度液体过滤 2、垂熔玻璃过滤器：硬质玻璃细粉烧结而成，有漏斗、滤球、滤棒、垂熔玻璃过滤器：硬质玻璃细粉烧结而成，有漏斗、滤球、滤棒 适用于精滤或膜滤前的预滤适用于精滤或膜滤前的预滤 优点：优点：i)化学稳定性强，强碱和氢氟酸除外，对药液化学稳定性强，强碱和氢氟酸除外，对药液 pH 无影响无影响 ii)无渣脱离现象，对药物无吸附作用无渣脱离现象，对药物无吸附作用 iii)易清洗，可热压灭菌易清洗，可热压灭菌 缺点：价格昂贵，质脆易破裂，后处理较麻烦缺点：价格昂贵，质脆易破裂，后处理较麻烦 3、微孔滤膜过滤器、微孔滤膜过滤器 微孔滤膜由高分子材料制成，孔径微孔滤膜由高分子材料制成，孔径 0.2514um 滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯 膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜 优点：优点：i) 孔径小而均匀，截留能力强；孔径小而均匀，截留能力强； ii) 质地轻而薄，阻力小、滤速快；质地轻而薄，阻力小、滤速快； iii) 吸附性小，吸附性小， 不滞留药液；不滞留药液； iv) 用后弃去，不会产生交叉污染用后弃去，不会产生交叉污染 缺点：易堵塞，有些滤膜稳定性不理想缺点：易堵塞，有些滤膜稳定性不理想 过滤器：密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力过滤器：密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力 微孔滤膜性能测定：孔径大小、分布、流速微孔滤膜性能测定：孔径大小、分布、流速 孔径大小测定：气泡点压力法孔径大小测定：气泡点压力法 气泡点压力：是滤膜孔径额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。气泡点压力：是滤膜孔径额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。 使气泡冒出的最小压力称为气泡点。使气泡冒出的最小压力称为气泡点。 P气泡点压力；气泡点压力； 液体表面张力；液体表面张力； 液固间接触角；液固间接触角；d微孔直径；微孔直径；k微孔形状微孔形状 校正系数校正系数 4、板框压滤器、板框压滤器: 滤板滤板 、滤框、滤框、 滤布滤布 特点：过滤面积大、截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适用于大生产；清洁麻烦特点：过滤面积大、截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适用于大生产；清洁麻烦 5、钛滤器：是新发展的滤器，用钛粉末烧结而成、钛滤器：是新发展的滤器，用钛粉末烧结而成 特点：耐热耐腐蚀，滤速快，不易破碎，用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器，可用于预滤特点：耐热耐腐蚀，滤速快，不易破碎，用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器，可用于预滤 (三三) 过滤装置过滤装置 粗滤与精滤相结合粗滤与精滤相结合 过滤装置：高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。过滤装置：高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。 1高位静压滤过装置高位静压滤过装置 特点：压力稳定、质量好，滤速较慢。适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过特点：压力稳定、质量好，滤速较慢。适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过 灌封。灌封。 2减压滤过装置减压滤过装置 特点：用真空泵抽真空形成的负压进行滤过，适用于各种滤器。压力不稳定，操作不当易特点：用真空泵抽真空形成的负压进行滤过，适用于各种滤器。压力不稳定，操作不当易 使滤层松动，影响质量。使滤层松动，影响质量。 一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤，整个系统在密闭状态，药液不易污染。一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤，整个系统在密闭状态，药液不易污染。 进入滤过系统中的空气必须经过滤过。进入滤过系统中的空气必须经过滤过。 3加压滤过装置加压滤过装置 借离心泵或齿轮泵加压，使药液通过滤器进行过滤。借离心泵或齿轮泵加压，使药液通过滤器进行过滤。 特点：压力大而稳定，滤速快，并可使全部装置处于正压，密闭性好，空气中杂质、微生特点：压力大而稳定，滤速快，并可使全部装置处于正压，密闭性好，空气中杂质、微生 物等不易进入滤过系统，药液可反复连续滤过，滤过质量好，适用于大量生产。物等不易进入滤过系统，药液可反复连续滤过，滤过质量好，适用于大量生产。 注射液先经砂滤棒与滤球预滤后，再经微孔滤膜精滤注射液先经砂滤棒与滤球预滤后，再经微孔滤膜精滤 第四节第四节 注射剂的制备注射剂的制备 一、注射剂的容器和处理方法一、注射剂的容器和处理方法 （一）容器种类（一）容器种类 硬质中性玻璃（或含钡、含锆）制成的安瓿硬质中性玻璃（或含钡、含锆）制成的安瓿 其他式样容器其他式样容器(如青霉素小瓶、输液瓶等如青霉素小瓶、输液瓶等) 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器 单剂量的一次性的注射器单剂量的一次性的注射器 安瓿玻璃的组成安瓿玻璃的组成 d k P cos4 硬质中性玻璃：。硼硅酸盐玻璃。化学稳定性好，玻璃浸提出来的成分少，适用于盛装中硬质中性玻璃：。硼硅酸盐玻璃。化学稳定性好，玻璃浸提出来的成分少，适用于盛装中 性或弱酸性的注射液，如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等性或弱酸性的注射液，如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等 含钡玻璃：耐碱性能较好，适用于盛装碱性较强的注射液，如磺胺嘧啶钠注射液。但脆性含钡玻璃：耐碱性能较好，适用于盛装碱性较强的注射液，如磺胺嘧啶钠注射液。但脆性 较大、熔点较高，熔封困难。较大、熔点较高，熔封困难。 含锆玻璃：含有氧化锆的硬质中性玻璃，具有更高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性强，含锆玻璃：含有氧化锆的硬质中性玻璃，具有更高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性强， 不易受药液的浸蚀，应用广泛。如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、不易受药液的浸蚀，应用广泛。如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、 酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿 （二）安瓿质量要求（二）安瓿质量要求 1. 无色透明：以便澄明度、杂质、变质检查无色透明：以便澄明度、杂质、变质检查 2. 热膨胀系数低：防冷爆破裂热膨胀系数低：防冷爆破裂 3. 足够的物理强度：耐受热压灭菌足够的物理强度：耐受热压灭菌 4. 化学稳定：不改变溶液化学稳定：不改变溶液 pH 5. 熔点较低：易封熔熔点较低：易封熔 6. 不得有气泡、麻点、沙粒不得有气泡、麻点、沙粒 （三）安瓿的检查：（三）安瓿的检查： 物理检查：外观、尺寸、内应力、折断力物理检查：外观、尺寸、内应力、折断力 化学检查：耐酸性、耐碱性检查和中性检查化学检查：耐酸性、耐碱性检查和中性检查 装药试验：装药试验： （四）安瓿切割与圆口：（四）安瓿切割与圆口： 切割要求：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短符合要求切割要求：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短符合要求 大生产时一般采用安瓿自动割圆机大生产时一般采用安瓿自动割圆机 （五）安瓿的洗涤：先蒸煮，再洗涤（五）安瓿的洗涤：先蒸煮，再洗涤 安瓿圆口后灌注蒸馏水或去离子水，质量较差的安瓿须用安瓿圆口后灌注蒸馏水或去离子水，质量较差的安瓿须用 0.5醋酸或醋酸或 0.1盐酸水盐酸水 溶液灌注，溶液灌注，100加热加热 30 分钟。使灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，使玻璃表面分钟。使灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，使玻璃表面 的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高安瓿的化学稳定性。的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高安瓿的化学稳定性。 安瓿常用的洗涤方法：安瓿常用的洗涤方法： 甩水洗涤法（适用甩水洗涤法（适用 5ml 以下的安瓿）以下的安瓿） 加压喷射气水洗涤法（适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤加压喷射气水洗涤法（适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤 ，生产采用），生产采用） (六六) 安瓿的干燥与灭菌安瓿的干燥与灭菌 烘箱中烘箱中 120140干燥。干燥。 盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须 180干热灭菌干热灭菌 1.5 小时。小时。 大量生产多采用隧道式红外线烘箱：由红外线发射器与安瓿自动传送装置两部分组成。隧大量生产多采用隧道式红外线烘箱：由红外线发射器与安瓿自动传送装置两部分组成。隧 道内平均温度在道内平均温度在 200左右，具有高效、节能、质量好的特点。一般小安瓿在其中十几分左右，具有高效、节能、质量好的特点。一般小安瓿在其中十几分 钟即可烘干。钟即可烘干。 二、注射液的配制与滤过二、注射液的配制与滤过 （一）配制（一）配制 1.原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算 必须符合必须符合中国药典中国药典2005 年版所规定的各项杂质检查与含量限度。附加剂和活性炭等应年版所规定的各项杂质检查与含量限度。附加剂和活性炭等应 用用“注射用注射用”规格规格 2. 配制用具配制用具 夹层配液锅装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。夹层配液锅装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。 容器材料：中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、不锈钢及无毒聚乙烯、聚氯乙烯塑料等。容器材料：中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、不锈钢及无毒聚乙烯、聚氯乙烯塑料等。 铝质材料不宜使用。铝质材料不宜使用。 可加入少量洗液或可加入少量洗液或 75乙醇放置，以免长菌，用时再清洗。乙醇放置，以免长菌，用时再清洗。 橡皮管道可置蒸馏水内蒸煮搓洗后，用注射用水反复抽洗橡皮管道可置蒸馏水内蒸煮搓洗后，用注射用水反复抽洗 3. 配制方法：配制方法： 稀配法：将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓度。适用于质量好的原料稀配法：将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓度。适用于质量好的原料 浓配法：将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后过滤，浓配法：将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后过滤， 然后稀释至所需浓度。适用于质量较差的原料，采用浓配法溶解度小的杂质在浓配时可以然后稀释至所需浓度。适用于质量较差的原料，采用浓配法溶解度小的杂质在浓配时可以 滤过除去。滤过除去。 配制用注射用水：必须新鲜，注射用水生产后必须在配制用注射用水：必须新鲜，注射用水生产后必须在 12 小时内使用。小时内使用。 （二）滤过（二）滤过 常用的滤过器：垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框式压滤器常用的滤过器：垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框式压滤器 注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤与精滤相结合的方法，注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤与精滤相结合的方法， 砂滤棒：多用于粗滤砂滤棒：多用于粗滤 垂熔玻璃滤器：常用于注射液的精滤或膜滤器前的预滤注射剂生产垂熔玻璃滤器：常用于注射液的精滤或膜滤器前的预滤注射剂生产 微孔滤膜过滤器：串联在常规滤器后作为末端精滤用微孔滤膜过滤器：串联在常规滤器后作为末端精滤用 过滤装置：高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置过滤装置：高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置 三、注射液的灌封三、注射液的灌封 灌封：即灌装和封口。灌封室是注射剂制备的关键地区，必须严格控制环境洁净度。灌封：即灌装和封口。灌封室是注射剂制备的关键地区，必须严格控制环境洁净度。 灌装：灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量应比标示量稍多，以弥补瓶壁粘附及用灌装：灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量应比标示量稍多，以弥补瓶壁粘附及用 药时针头吸留的损失。药时针头吸留的损失。 安瓿封口：要求严密、不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。安瓿封口：要求严密、不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。 封口方法：拉封与顶封。封口方法：拉封与顶封。 灌封操作：手工灌封、机械灌封灌封操作：手工灌封、机械灌封 (一一) 手工灌封手工灌封 安瓿灌注器：竖式和横式两种，主要由两个单相活塞串联组成安瓿灌注器：竖式和横式两种，主要由两个单相活塞串联组成 封口：拉封法封口：拉封法 (二二) 机械灌封机械灌封 大量生产多采用安瓿自动灌封机。大量生产多采用安瓿自动灌封机。 安瓿自动灌封机：由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰安瓿自动灌封机：由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰 熔封灯头、拉丝钳等组成。熔封灯头、拉丝钳等组成。 灌注药液：灌注药液：移动齿板送安瓿；移动齿板送安瓿；灌注针头下降；灌注针头下降；灌注药液入安瓿；灌注药液入安瓿；灌注针头上升后灌注针头上升后 安瓿离开，同时灌注器吸入药液安瓿离开，同时灌注器吸入药液 灌装药液后的安瓿被传送齿板传送到熔封灯处加热，拉丝钳将瓶口熔化玻璃向上拉断熔封。灌装药液后的安瓿被传送齿板传送到熔封灯处加热，拉丝钳将瓶口熔化玻璃向上拉断熔封。 最后传动齿板将熔封安瓿传送至出瓶斗最后传动齿板将熔封安瓿传送至出瓶斗 (三三) 通气通气 易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以取代安瓿中的空气。易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以取代安瓿中的空气。 常用的惰性气体：氮气和二氧化碳。常用的惰性气体：氮气和二氧化碳。 12ml 安瓿：先灌注药液，后通气；安瓿：先灌注药液，后通气； 5ml 以上安瓿：先通气，再灌注药液，最后再通气，尽可能排尽安瓿内的残余空气以上安瓿：先通气，再灌注药液，最后再通气，尽可能排尽安瓿内的残余空气 四、注射液的灭菌和检漏四、注射液的灭菌和检漏 (一一) 注射液的灭菌注射液的灭菌 熔封后的安瓿应立即进行灭菌，一般注射剂从配液到灭菌不应超过熔封后的安瓿应立即进行灭菌，一般注射剂从配液到灭菌不应超过 12 小时。小时。 灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择，既要保证灭菌效果，又要保证注射剂的稳灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择，既要保证灭菌效果，又要保证注射剂的稳 定性，必要时可采取几种灭菌方法联合使用。定性，必要时可采取几种灭菌方法联合使用。 避菌条件较好时：避菌条件较好时：15ml 安瓿多用流通蒸气灭菌安瓿多用流通蒸气灭菌 100、30 分钟，分钟，1020ml 安瓿安瓿 100、 45 分钟。分钟。 对热稳定产品：可以热压灭菌。对热稳定产品：可以热压灭菌。 (二二) 检漏检漏 对安瓿进行漏气检查。对安瓿进行漏气检查。 检漏方法：可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中检漏方法：可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中(0.05%曙红、亚甲蓝或有荧光的色素曙红、亚甲蓝或有荧光的色素)， 冷却时，由于漏气安瓿内部压力降低，有色溶液可由孔隙进入，使药液染色而被检出。冷却时，由于漏气安瓿内部压力降低，有色溶液可由孔隙进入，使药液染色而被检出。 减压着色法，将安瓿置于密闭容器中，抽气后再放人有色溶液及空气，由于漏气安瓿中的减压着色法，将安瓿置于密闭容器中，抽气后再放人有色溶液及空气，由于漏气安瓿中的 空气被抽出，空气压力便将有色溶液压入漏气安瓿而被检出。空气被抽出，空气压力便将有色溶液压入漏气安瓿而被检出。 常用设备：灭菌检漏两用灭菌器。常用设备：灭菌检漏两用灭菌器。 五、注射剂的质量检查五、注射剂的质量检查 （一）澄明度检查（一）澄明度检查 黑色背景，黑色背景，20W 照明荧光灯光源下，目测检视照明荧光灯光源下，目测检视 澄明度检测仪澄明度检测仪 （二）热原检查（二）热原检查 家兔法，热原测试仪家兔法，热原测试仪 鲎试验法鲎试验法 (三三) 无菌检查无菌检查 (四四) 降压物质检查降压物质检查: 生物制品要求生物制品要求, 实验动物猫实验动物猫 六、注射剂的印字和包装六、注射剂的印字和包装 注射剂举例注射剂举例 维生素维生素 C 注射液注射液(Vitamin C injection) 【处方处方】 维生素维生素 C 104g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水加到注射用水加到 1000ml 【制法制法】 在在配制配制容器中，加配制量容器中，加配制量 80的新鲜注射用水，通二氧化碳饱和，然后加维生的新鲜注射用水，通二氧化碳饱和，然后加维生 素素 C 溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解。加入预先配制好的依地酸二钠溶液溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解。加入预先配制好的依地酸二钠溶液 和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调药液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调药液 pH 至至 6.06.2，然后加入用二氧化碳饱和的新鲜，然后加入用二氧化碳饱和的新鲜 注射用水至全量，用垂熔玻璃漏斗和膜滤器注射用水至全量，用垂熔玻璃漏斗和膜滤器滤过滤过，溶液中，溶液中通二氧化碳通二氧化碳，并在二氧化碳或氮，并在二氧化碳或氮 气流下气流下灌封灌封，最后以，最后以 100流通蒸汽流通蒸汽灭菌灭菌 15 分钟。分钟。 【注解注解】 维生素维生素 C 的水溶液与空气接触，自动氧化而失去疗效，生产上采取充填惰性的水溶液与空气接触，自动氧化而失去疗效，生产上采取充填惰性 气体、调节药液气体、调节药液 pH、加抗氧剂及金属络合剂等多种措施。、加抗氧剂及金属络合剂等多种措施。维生素维生素 C 分子中有烯二醇式分子中有烯二醇式 结构，显强酸性。注射时刺激性大，产生疼痛，加入碳酸氢钠结构，显强酸性。注射时刺激性大，产生疼痛，加入碳酸氢钠(或碳酸钠或碳酸钠)，可将维生素，可将维生素 C 部分中和。同时碳酸氢钠还起调节部分中和。同时碳酸氢钠还起调节 pH 的作用，以增强本品的稳定性。的作用，以增强本品的稳定性。本品稳定性与温本品稳定性与温 度有关，实验证明以度有关，实验证明以 100灭菌灭菌 15 分钟药物的稳定性较好分钟药物的稳定性较好 第五节第五节 其他类型的注射剂其他类型的注射剂 一、混悬型注射剂一、混悬型注射剂 混悬型注射剂是药物制成的供注入体内的混悬液。混悬型注射剂是药物制成的供注入体内的混悬液。 可考虑制成混悬型注射剂的情况：可考虑制成混悬型注射剂的情况： 难溶性药物；难溶性药物； 所制得的药液浓度超过其溶解度的药物；所制得的药液浓度超过其溶解度的药物； 在水中不稳定而可制成难溶性的药物；在水中不稳定而可制成难溶性的药物； 需要长效的药物等，常制成混悬型注射剂。需要长效的药物等，常制成混悬型注射剂。 注射用混悬液不得用于静脉注射和椎管注射。注射用混悬液不得用于静脉注射和椎管注射。 (一一) 混悬型注射剂的质量要求混悬型注射剂的质量要求 药物粒度：应控制在药物粒度：应控制在 15m 以下，含以下，含 1520m 者不应超过者不应超过 10； 有良好的通针性和机械流动性，可顺利地通过皮下注射针头；有良好的通针性和机械流动性，可顺利地通过皮下注射针头； 有较好的再分散性，不能沉降太快，在贮存过程中不结块有较好的再分散性，不能沉降太快，在贮存过程中不结块 (二二) 分散介质、润湿剂及助悬剂的选择分散介质、润湿剂及助悬剂的选择 分散介质：可用注射用水或油。分散介质：可用注射用水或油。 在制备水性混悬剂时，常需加入湿润剂和助悬剂，湿润剂多为表面活性剂。助悬剂可增加在制备水性混悬剂时，常需加入湿润剂和助悬剂，湿润剂多为表面活性剂。助悬剂可增加 分散介质的粘度，降低粒子的沉降速度，分散介质的粘度，降低粒子的沉降速度， 湿润剂：湿润剂：0.1%0.2%的吐温的吐温-80。 助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，常用量为助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，常用量为 0.5%1% (三三) 固体药物的分散固体药物的分散 药物粒子的大小，影响注射剂的流动性、通针性及粒子的沉降速度，影响药物的吸收和疗药物粒子的大小，影响注射剂的流动性、通针性及粒子的沉降速度，影响药物的吸收和疗 效。效。 固体药物必须分散成大小适宜、均匀一致的粒子。固体药物必须分散成大小适宜、均匀一致的粒子。 药物分散方法：微粒结晶法、机械粉碎法及溶剂化脱溶剂化法。溶剂化脱溶剂化法是药物分散方法：微粒结晶法、机械粉碎法及溶剂化脱溶剂化法。溶剂化脱溶剂化法是 指某些药物如甾体类化合物、抗生素、生物碱等与某些有机溶剂混悬在一起，产生溶剂化指某些药物如甾体类化合物、抗生素、生物碱等与某些有机溶剂混悬在一起，产生溶剂化 作用后，通过减压蒸馏等方法将溶剂除去（脱溶剂化）作用后，通过减压蒸馏等方法将溶剂除去（脱溶剂化） ，药物借助范德华引力就可制得微晶。，药物借助范德华引力就可制得微晶。 处方设计：应综合考虑药物的性质、结晶生长、结块、合适的包装材料、混悬剂对药物吸处方设计：应综合考虑药物的性质、结晶生长、结块、合适的包装材料、混悬剂对药物吸 收的影响等方面。收的影响等方面。 举例：醋酸可的松混悬注射液举例：醋酸可的松混悬注射液 【处方处方】 醋酸可的松微晶醋酸可的松微晶 250g 氯化钠氯化钠 80g 吐温吐温-80 15g 硫柳汞硫柳汞 0.1g 羧甲基纤维素钠（羧甲基纤维素钠（0.30.6 Pas） 50g 注射用水注射用水 加至加至 10000ml 【制法制法】 1将硫柳汞加于将硫柳汞加于 50量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠搅匀，过夜溶解后，量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠搅匀，过夜溶解后， 用用 200 目尼龙布滤过，密闭备用。目尼龙布滤过，密闭备用。2取氯化钠溶于适量注射用水中，经取氯化钠溶于适量注射用水中，经 4 号垂溶漏斗滤过，号垂溶漏斗滤过， 备用。备用。3将将 1 项液置水浴中加热，加项液置水浴中加热，加 2 项液及吐温项液及吐温-80 搅匀，水浴沸腾后，加醋酸可的松搅匀，水浴沸腾后，加醋酸可的松 搅匀，继续加热搅匀，继续加热 30 分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用 200 目尼龙布过筛两目尼龙布过筛两 次，于搅拌下分装于瓶内，密封，用次，于搅拌下分装于瓶内，密封，用 10030 分钟灭菌。分钟灭菌。 二、乳剂型注射剂二、乳剂型注射剂 将油（或油溶性药物）制成乳剂型注射剂后，除可为患者提供脂肪性营养物质外，注射后将油（或油溶性药物）制成乳剂型注射剂后，除可为患者提供脂肪性营养物质外，注射后 还可被人体网状内皮系统吞噬，使药物定向聚集在肝脏、淋巴系统等部位，可显著提高药还可被人体网状内皮系统吞噬，使药物定向聚集在肝脏、淋巴系统等部位，可显著提高药 物的疗效，降低毒副作用。物的疗效，降低毒副作用。 静脉滴注用乳剂不得用于椎管注射静脉滴注用乳剂不得用于椎管注射 (一一) 乳剂型注射剂的质量要求乳剂型注射剂的质量要求 除应符合注射剂的质量要求除应符合注射剂的质量要求 乳滴大小：均匀，静脉滴注用乳剂的球粒粒度绝大多数（乳滴大小：均匀，静脉滴注用乳剂的球粒粒度绝大多数（80%）应在）应在 1m 以下，不得有以下，不得有 大于大于 5m 的球粒。的球粒。 无热原，能耐热压灭菌，贮存期间稳定。无热原，能耐热压灭菌，贮存期间稳定。 (二二) 原辅料的选择原辅料的选择 原料：植物油，如麻油、棉子油、豆油原料：植物油，如麻油、棉子油、豆油 要求：无毒性，性质稳定，且能耐热压灭菌以及长期贮存中不变质等。要求：无毒性，性质稳定，且能耐热压灭菌以及长期贮存中不变质等。 静脉注射用乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克静脉注射用乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克 F-68 (Pluronic F-68)等等 第六节第六节 注射剂新产品试制注射剂新产品试制 主药主药 溶解性溶解性 稳定性稳定性 安全性安全性 处方及工艺条件制定处方及工艺条件制定 一一般质量控制、药理、临床般质量控制、药理、临床 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 溶液型溶液型 混悬型注射剂混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 混悬型混悬型 稳定性差稳定性差 难溶难溶 延效延效 一、处方设计一、处方设计 1. 药物物化性质测定药物物化性质测定 （1）溶解性：温度、）溶解性：温度、pH 、晶型、晶型 （2）化学与生物学稳定性：注射剂设计的中心）化学与生物学稳定性：注射剂设计的中心 化学稳定性：处方因素（化学稳定性：处方因素（pH、溶剂、缓冲剂）、溶剂、缓冲剂） ，外界因素，外界因素 生物学稳定性：微生物可引起药物分解变质生物学稳定性：微生物可引起药物分解变质 灭菌灭菌 加抑菌剂（多剂量容器；过滤法、低温灭菌或无菌操作）加抑菌剂（多剂量容器；过滤法、低温灭菌或无菌操作） 注意：一次剂量注意：一次剂量5ml，慎重添加；静脉或脊椎注射剂不加，慎重添加；静脉或脊椎注射剂不加 2. 注射剂的安全性与渗透压的调节注射剂的安全性与渗透压的调节 （1）安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性）安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性 刺激性、疼痛性产生原因：药物本身、