神经病理性疼痛的药物治疗-修改稿

神经病理性疼痛的药物治疗 神经病理性疼痛是一个持续进展的过程，早期进行药物干预，可能达到阻 止疾病进展的目的。认识神经病理性疼痛的机制是治疗的关键，外周和中枢敏 化是许多临床疼痛综合征产生的主要原因，是治疗的重要靶点，但如果疼痛机 制完全在于中枢，则仅治疗外周敏化可能是无益的。目前，神经病理性疼痛的 药物治疗虽不够理想，仅有约少于少于 50%的患者可能通过药物治疗达到较满意的 疼痛控制效果，但仍是主要的治疗手段。药物治疗应建立在明确诊断的基础上， 并认真评估治疗前后的症状体征和治疗反应。应同时治疗相关疾病，注意对以 往治疗的反应及可能影响治疗的合并疾病。注意抑郁、焦虑、睡眠障碍、躯体 功能改变和神经病理性疼痛对患者生活质量的影响。停药是试探性的，并采取 逐步减量的方法。停药应建立在有效、稳定治疗效果的基础上。 2010 年 IASP 和 EFNS 最新版指南推荐的神经病理性疼痛一线药物包括钙 离子通道 2 配体药物如普瑞巴林和加巴喷丁，三环类抗抑郁药和局部病损 时的局部利多卡因贴剂。二线药物包括阿片类镇痛药和曲马多。当一线药物单 独或联合使用效果不满意时，可使用阿片镇痛药或曲马多，或将这些药物和一 线药合用。三线药物包括其他抗癫痫药(如拉莫三嗪、托吡酯)、抗抑郁药(如度 洛西汀、文拉法辛)，NMDA 受体拮抗剂及局部辣椒素等。 神经病理性疼痛治疗药物的选择应考虑药物的疗效/安全比和患者的临 床情况(如：并发症、禁忌症、合并用药情况等)，药物选择应个体化，不同种 类药物，作用机制可能不同，各种药物的主要作用机制和主要应用事项见附表。 一、钙通道调节剂(普瑞巴林和加巴喷丁) 两者均作用于电压门控钙通道 2 亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和 P 物质释放。除可能减轻疼痛外也可改善患者睡眠和情绪。药物的吸收受食物 影响较小，不与血浆蛋白结合，基本不经肝脏代谢，没有重要的临床药物相互 作用。副作用主要为剂量依赖的嗜睡和头晕，肾功能不全的患者应减量。 普瑞巴林具有显著的镇痛及广泛抗焦虑作用，是目前治疗糖尿病周围神经 痛（pDPN）具有 A 级证据的药物(2011 年美国神经病学会、美国神经肌肉和电 2 子诊断医学会及物理医学与康复学会等共同发布的糖尿病神经病变疼痛处理 指南)。普瑞巴林镇痛效果强，药代动力学呈线性，起始剂量为 150mg/日， 分两次使用，有效剂量通常为 150-300mg/日，疗效呈剂量依赖性，最大剂量可 在 2-4 周内滴定至 600mg/日。加巴喷丁应从 300mg/日起始,无不良反应，可缓 慢滴定有效剂量至 900mg1800mg/日，国外有高达 3600mg/日的报道。 二、抗抑郁药 抗抑郁药有多种类型，但只有三环抗抑郁药（TCAs）和选择性 5-HT/去甲 肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）两大类药物治疗神经病理性疼痛的疗效有循证 医学证据的支持。 1、三环抗抑郁药（TCAs） 约有 40%-60%的带状疱疹后神经痛（PHN）和 糖尿病周围神经痛等外周神经病理性疼痛的患者用 TCAs 治疗可达到疼痛明显缓 解。对中枢痛如脊髓损伤、丘脑痛、幻肢痛、艾滋病相关神经病变等中枢痛以 及化疗药物（如顺铂）等引起的外周神经病理性疼痛的疗效较低。用药常为每 日一次，在未出现抗抑郁效果前，已可发挥镇痛作用。必须注意心脏毒性，窦 性心动过速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血甚至心源性猝死都 是可能发生的并发症。有缺血性心脏病或心源性猝死风险的患者应避免使用 TCAs。药物可能导致或加重认知障碍和步态异常，甚至摔倒。与任何通过细胞 色素 P450 2D6 代谢的药物联合应用时，可能增加 TCA 血药浓度。阿米替林或去 甲阿米替林首剂为睡前服 10-25mg，必要时可逐渐增加剂量，最大剂量一般不 超过 100mg-150mg/日。 2、文拉法辛和度洛西汀 已证实文拉法辛对糖尿病周围神经痛有效。有 效剂量 150-225mg/天，每天一次。度洛西汀开始 30mg/天，一周后调整到每天 60mg，可一次服用或分两次服用。 三、局部利多卡因 用于有体表局部病损的神经病理性疼痛患者，唯一副反应是皮肤红斑或皮 疹。最大剂量每日 3-4 贴，血药浓度远低于中毒剂量。 四、阿片药和曲马多 对于神经病理性疼痛，常作为二线药单独使用或与一线药联合使用。在重 3 度疼痛短时加重，急性神经病理性疼痛，及用于药物滴定治疗时，作为一线药 物。由于阿片类药物的毒副作用较常见，通常作为二线药物。 阿片药的副作用恶心、呕吐、镇静等在用药后 1-2 周内可能发生耐受而明 显减少，但便秘终身不耐受，长期使用有身体依赖（不同于精神依赖或成瘾） ， 应逐步停药。 未用过阿片药的患者起始量应从 10-15mg 等效硫酸吗啡或盐酸吗啡（如羟 考酮的等效剂量为 10mg）开始，可用短效注射药物或速释口服药物滴定，以控 缓释阿片药维持，以短效药作为突发痛时的临时（补救）给药。 曲马多的副作用与剂量相关，常见的副作用恶心、呕吐、头晕等，应遵循 从低剂量开始，缓慢逐渐加量的原则。开始量 25-50mg、1-2 次/日，最大量每 日 400mg。应注意不与 5-羟色胺能药物（包括 SNRI）同时使用，以避免 5-羟色 胺综合症风险。该药滥用率低，但也会发生身体依赖，需逐步停药。 五、三线药物 许多药物被用作三线药物，但若患者对该类药物有良好治疗反应历史或二 线药物没有应用指征时也可作为二线药物。包括某些抗癫痫药（卡马西平，拉 莫三嗪，奥卡西平，丙戊酸，托吡酯）及抗抑郁药（帕罗西汀、安非拉酮、西 塔罗伦） ，美西律，局部辣椒素，美金刚等。 卡马西平作为一线用药仅推荐用于治疗三叉神经痛，有效剂量 200- 1200mg/日，不良事件较频繁，包括镇静、头晕、步态异常、肝酶增高、低钠血 症、血细胞减少等。抗癫痫药拉莫三嗪的副作用包括皮疹、头晕、恶心、头痛、 乏力，由于其严重皮肤反应发生率较高，故给药需从低剂量开始（25mg/d） ，每 2 周加量 25mg，有效镇痛剂量 200-400mg/d。丙戊酸、奥卡西平和托吡酯对各 种神经病理性疼痛的疗效不确定，奥卡西平不产生肝酶诱导，罕见皮肤过敏反 应，但也可能导致低钠血症，有效剂量 600-1800mg/d，可以作为对一线和二线 药无反应患者的选择。而抗抑郁药帕罗西汀、安非拉酮、西塔罗伦可作为一线 抗抑郁药无效时的治疗选择。 六、联合用药 从理论上看多靶点治疗是合理的，但迄今仅证明普瑞巴林或加巴喷丁与阿 片类药联合应用可产生协同作用，既增加治疗作用又因为单个药物剂量减少而 4 减轻了副作用。神经病理性疼痛的药物治疗原则是：一种药物治疗无效就应停 用该种药物，换用另一种药物。只有在药物有效又因副作用限制其疗效时，可 考虑合并另一类药物。 主要药物的主要作用机制和用药注意事项 药物主要作用机制主要副作用注意事项 普瑞巴林 同时调控疼痛传导途 径中的上行传导通路 和下行调节通路，调 节突触前膜电压依赖 性钙通道，有效抑制 中枢敏化，从而缓解 疼痛 头晕，嗜睡，外周水 肿 肾功能不全，无明显 药物相互作用 加巴喷丁同上同上需逐渐递增剂量 卡马西平 电压门控钠通道阻滞 药，仅作于外周神经 系统 镇静、头晕、步态异 常、复视、肝酶增高、 低钠血症、血细胞减 少等 副作用较多，长期服 用者每六周应做一次 血液方面检查 去甲阿米替林 仲胺类 TCA，主要为 去甲肾上腺素再摄取 抑制药，在疼痛传导 途径中的下行通路发 挥作用 同上 可改善抑郁和失眠， 不同时服用曲马多 度洛西汀 5-羟色胺、去甲肾上 腺素再摄取抑制药 （SNRI） ，在疼痛传导 途径中的下行通路发 挥作用 恶心 肝肾功能异常，酗酒， 不同时使用曲马多 文拉法辛同上 恶心呕吐，便秘，口 干，多汗 不同时使用曲马多 局部利多卡因 阻滞钠通道，减少异 位 放电 局部红斑，皮疹 羟考酮 吗啡 美沙酮 阿片受体激动剂 恶心，呕吐，便秘， 嗜睡，眩晕，呼吸抑 制 药物滥用，驾驶障碍 史 曲马多 阿片受体激动剂和 2 肾上腺素能再摄 取抑制剂 恶心，呕吐，便秘， 嗜睡，眩晕，癫痫发 作 不同时使用 SSRI、SNRI、TCA 局部辣椒素 通过香草素受体 I 型 使神经膜去极化 奥卡西平电压门控钠和钙通道轻至重度乏力、头晕、 不产生肝酶诱导，罕 5 阻滞药嗜睡、不安、注意力 和记忆力受损，血钠 下降 见皮肤过敏反应，但 也可能导致低钠血症 丙戊酸钠 增加脑中 GABA 含量， 并增