抗血小板药物临床应用

抗血小板药物 在 PCI中应用进展 心脑血管发病趋势 世界卫生组织（ WHO）曾宣布：世界上每年有 1700万人死于心血管病 ，占人类死亡人数的 1/3。 WHO称心血管病为 “ 世界公众健康的头号敌人 ” ，并将每年 9月的最后 一个星期日定为世界心脏日。 据流行病学统计 ,中国因冠心病死亡人数居 世界第二 ,并以 每 10年 30% 速度增长 .近 20年 ,随着新型药物和新技术的出现 ,冠心病死亡率已经 明显下降 ,但 ACS 5年死亡率 目前仍高达 20% 冠心病具有 “ 发病率高，死亡率高 ” 的特点，直接威胁着人类的身体 健康。 2 目 录 1 抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价 PCI与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性 氯吡格雷与 PPI 2 3 4 5 3 l 冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（ PCI）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量 ，延长寿命，这已被，延长寿命，这已被 20多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。 l 但是，接受但是，接受 PCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期 ，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后 24h内急性血栓形成的发内急性血栓形成的发 生率为生率为 0.6%， 4周内亚急性血栓发生率为周内亚急性血栓发生率为 0.5% 18%，术后，术后 1年因血栓性疾年因血栓性疾 病导致心肌梗死或死亡的发病率为病导致心肌梗死或死亡的发病率为 15.8%。 4 冠脉血栓的形成 血管内皮破损血管内皮破损 血管内皮脱落血管内皮脱落 血管内支架血管内支架 5 1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓 形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状 态。态。 2、 PCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮 完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局 部血栓形成。部血栓形成。 PCI术后血栓高风险的主要原因 6 3、支架金属表面生物、支架金属表面生物 血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内 血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的 PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支 架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内 皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。 4、接受、接受 PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉， 以及冠状动脉以及冠状动脉 PCI靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。 7 动脉粥样硬化形成机制 “ 血小板聚集学说 ” 在 PCI中占有重要位置 血小板激活 炎症 内皮受损 动脉粥样硬化 AS A：静息血小板和单核 细胞间无相互作用 B：激活的血小板释放促炎 细胞因子，促进单核细胞 募集及黏附至内皮细胞 C：血小板释放的促炎因子 渗透至血管壁，引起血管细 胞增殖、迁移及炎症 Trends Cardiovasc Med 2004;14:1822 8 近期发表的指南 : 血小板激活并聚集在 ACS中起主要作用 ,因此抗血小板在 ACS治疗中是主要的治疗靶标 ,尤其是接受 PCI治疗的患者 AHA/ACC: UA/NSTEMI指南 (2011) AHA/ACC: PCI 指南 (2011) AHA/ACC: CABG 指南 (2011) ESC: NSTE-ACS 指南 (2011) 中国 PCI指南 (2012) 以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新 近 20年 ,经过不懈的努力 ,ACS抗血小板治疗领域已取得可 喜进展 ,但仍然有许多问题没有解决 9 目 录 1 抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价 PCI与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性 氯吡格雷与 PPI 2 3 4 5 10 抗血栓药物 抗凝药 抗血小板药 溶栓药 阿司匹林 替罗非班噻氯匹啶 氯吡格雷 西洛他唑 11 血小板激活系统 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 12 抗血小板药的类型 口服抗血小板药 阿斯匹林 抵克力得 波立维 西洛他唑 安步乐克 静脉抗血小板药 阿昔单抗 替罗非班 (欣维宁 )等 13 抗血小板药作用机制 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ADP 受体抑制剂：波立维 (氯吡格雷 ) 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克 血小板 GPb / a 拮抗剂：欣维宁 14 【 阿司匹林 】 作用机制：作用机制： 抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少 PGH2和和 TXA2的合成的合成 抗炎作用抗炎作用 临床评价：临床评价： A 最经济，应用最广泛的抗血小板制剂最经济，应用最广泛的抗血小板制剂 B 抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱 ,胃肠道副作用胃肠道副作用 15 阿司匹林的抗血小板作用 X 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 Aspirin 16 既往对于 PCI术后病人 ,通常给予高剂量阿司匹林 (200mg/d).2009年中国 PCI指南推荐 PCI术后 ,对 于无高出血风险和阿司匹林过敏者 ,阿司匹林应 100-300mg/d 最近 PCI-CURE研究发现 100mg/d预防 缺血无差异 ,且小剂量出血率较低 因此 ,2011年 ACCF/AHA/SCAI PCI指南中将 PCI术 后阿司匹林剂量标准定为 81mg/d 17 【 氯吡格雷 /噻氯匹定 】 作用机制：作用机制： 选择性地与血小板表面选择性地与血小板表面 ADP受体结合，而不可逆地受体结合，而不可逆地 抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集 临床评价：临床评价： A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林抗血小板作用等于或略大于阿司匹林 B 起效慢起效慢 , 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减 少性紫癜少性紫癜 (TIP)等严重不良反应等严重不良反应 . 且价格高且价格高 18 氯吡格雷作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 19 近期氯吡格雷研究 关于氯吡格雷负荷剂量问题 2011年一项 MATA分析 结果发现 ,PCI 术前或术中给予 600mg比 300mg更能 减少主要 MACE事件发生率 ,且不增加出血风险 2010年发表的 CURRENTOASIS-7研究显示， ACS患者 应用高负荷量（ 600mg）和高维持量（ 150mg/d） 能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架 内血栓的发生，而大出血无明显增加 , 这一问题基本已有定论。 20 2011指南推荐 因此 2011 AHA/ACCF/SCAI PCI指南 推荐 PCI术前或 术中应给予 600mg负荷剂量氯吡格雷 PCI术后给予 150mg/d,6天后改为 75mg/d 植入 DES者 ,如无高出血风险 ,应坚持服用氯吡格雷 75mg/d至少 12个月 ;对于植入 BMS者 ,应坚持服用氯 吡格雷 75mg/d,至少 1个月 ,最好至 12个月 21 2011指南推荐 2011ESC NSTE-ACS指南 推荐： ACS拟行 PCI者予 600mg氯吡格雷负荷量（或初始 300mg+PCI时 300mg ） ,接受 PCI者如非出血高危予 150mg维持量治疗 7 天 2011ACC/AHA UA/NSTEMI指南 推荐：拟行早期介入 治疗者予 600mg氯吡格雷负荷量，非出血高危者可 继以 150mg维持量治疗 6天，证据级别为 bB 。 22 【 血小板 IIb/IIIa受体拮抗剂 】 作用机制：作用机制： 阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板 IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特受体与纤维蛋白原等配体的特 异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集， 防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。 临床评价：临床评价： 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接 ，最昂贵的抗血小板制剂。，最昂贵的抗血小板制剂。 23 【 血小板 IIb/IIIa受体拮抗剂 】 单克隆抗体：单克隆抗体： ReoPro （ abciximab 阿昔单抗）阿昔单抗） 肽类：肽类： KGD环肽环肽 Integrelin（ eptifibatide，依替非巴肽），依替非巴肽） 非肽类衍生物：非肽类衍生物： Tirofiban（替罗非班）（替罗非班） 目前北美已经批准使用以上 GPIIb/IIIa受体拮抗剂，而国内只有 替罗非班（欣维宁） 被批准应用于临床 分分 类类 24 GPIIb/a 受体拮抗 剂 的共 识 .能 使 术 后急性缺血事件的 发 生率下降 ， 急性事件包括急性心梗，死亡， 紧 急血管重建 术 等 2.三种 b/ a受体拮抗 剂 在中的作用均已得 到全面 评 价。其中阿昔 单 抗能使 术 后天内主 要心血管事件下降，而依替巴 肽 和替 罗 非班可使之下降 .虽 然所有患者 应 用 b/ a受体拮抗 剂 都能 获 益，但 获 益最大的是肌 钙 蛋白阳性或是合并糖尿病的高 危患者 25 GPIIb/a 受体拮抗 剂 的共 识 . b/ a受体拮抗 剂对 各种操作都是有益的 . b/ a受体拮抗 剂带 来的 临 床益 处 的大小与其抑制 血小板聚集的程度相关， 剂 量是决定其 临 床效果的重要 因素 . b/ a受体拮抗 剂 和 过 量的普通肝素合用可能会增 加患者出血的危 险 性 26 2011年 ACCF/AHA/SCAI PCI指南 推荐 GP IIb/IIIa抑制剂只应用于 UA/NSTEMI中高危 (如 心肌酶学标志物阳性 )病人 和 STEMI中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷 病人 不推荐常规用于行 PCI的 STEMI病人 27 目 录 1 抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价 PCI与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性 氯吡格雷与 PPI 2 3 4 5 28 理想的抗血小板药 快速起效 口服 可予期的反应 稳定的作用 作用可逆 抗栓效果和出血可控 29 现有抗血小板药的局限性 起效慢 抑制作用不强 反应变异大 不可逆性和出血危险 30 新 抗 血 小 板 药 根据对血小板激活的生物学的了解，有助于 开发更多新型抗血小板药 目前进行的研究将确定是否这些新药应用于 标准的治疗方案 新进展 新型 P2Y12拮抗剂 31 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 分类 噻吩并吡啶 噻吩并吡啶 P2Y12受体抑制剂 可逆性 不可逆 不可逆 可逆 激活 药物前体， 受代谢限制 前体，不受代谢限制 活性药物 起效时间 2-4h 30min 30min 持续时间 3-10天 5-10天 3-4天 大手术前停 药 5天 7天 5天 P2Y12受体抑制剂之比较 2011欧洲心脏病学会非 ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读 .中国医学前沿杂 志 .2011，第 3卷第 5期 : 97-99 32 对有脑血管疾病 (卒中 /TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（ HR=1.54, p=0.04),列为禁忌症 . 对年龄 75岁、体重 75岁、体重 75岁岁 计划行计划行 CABG（ 手术前停药手术前停药 7天天 ） 体重体重 风险是临床治疗的 基本原则 无不良反应的药物是没有的，无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险获益远大于风险 是临床用药是临床用药 的基本原则。的基本原则。 59 对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低 缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于 这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时 采取相应的预防或治疗措施。 ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式 预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比 60 关于 氯吡格雷 与 PPI的恩恩怨怨 2008年美国心脏病学会基金会 (ACCF)/美国胃肠病学会 (ACG)/美国心脏病学会 (AHA)指南建议对接受双联抗血小 板治疗的患者可给予 PPI,以预防消化道事件的发生 同年法国 Gilar首先报道 PPI与氯吡格雷相互作用 ,发现奥 美拉唑能够显著降低氯吡格雷抗血小板效力 2009年加拿大及美国两项大规模回顾性研究显示 ACS患者 氯吡格雷与 PPI联用增加心血管事件风险 美国 FDA提出警示 :高危患者必须用氯吡格雷 ;谨慎用 PPI 同年 SCAI发表声明 :PCI后必须坚持服用抗 Pc药物 ,根据患 者个体情况酌情使用 PPI 2009年 4月发表于 一项研究显示泮托拉唑 与奥美拉唑得出相反的结果 61 关于 氯吡格雷 与 PPI的恩恩怨怨 2009年 ESC大会公布最新研究结果显示在接受氯吡 格雷治疗时可以联用 PPI 2009年 COGENT研究显示 :联合用药组患者胃肠出血 显著降低 ,心脏事件无显著差异 2010年美国三大权威学会 ACCFACGAHA联合更新专 家公识认为目前缺乏大规模的对不同 PPI药代动力 学特征对照研究 2010年美国 FDA新警示：避免合用氯吡格雷与奥美 拉唑，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案 同年 EMA也对之前的警告作出更新 62 PPI影响氯吡格雷疗效的机制 氯吡格雷是前体药，需要经过细胞色素 P450酶氧化为活 性物，其中 CYP2C19起重要作用 PPI 因抑制细胞色素 P450酶 CYP2C19活性而影响氯吡格雷 的转化，降低活性 ,从而增加心血管不良事件的发生 奥美拉唑：抑制肝细胞色素奥美拉唑：抑制肝细胞色素 P450 酶酶 CYP2C19代谢作用强代谢作用强 ，降低氯吡格雷活性，降低氯吡格雷活性 泮托拉唑：抑制肝细胞色素泮托拉唑：抑制肝细胞色素 P450酶酶 CYP2C19代谢作用弱代谢作用弱 63 PPI影响氯吡格雷疗效的机制 奥美拉唑对氯吡格雷减效作用的一个可能的解释 为 : CYP2C19酶对奥美拉唑代谢具有空间选择性 ,但这 种选择性在埃索美拉唑或其他 PPI药物上并不明显 ,埃索美拉唑或泮托拉唑并不会导致氯吡格雷减效 这是一个重大临床发现 ,对临床用药有重大影响 64 最大程度地减少抗血小板治疗的胃肠道并发症 严格掌握适应症： 10年心血管病风险 6%-10%人群。 ACS未置支架或置 BMS者需双抗 3个月 ,DES者 12 个月 尽量减少抗血小板药物联合用药时间： 对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属 支架。 识别高危患者 ,服 ASP头 3个月胃肠不良反应多 ,可用 PPI Hp检测： 有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行 Hp检查，对于阳性者给予治疗根除 。 目前推荐的筛查方法为 UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少 4周，禁 食 6 h，停用 PPI至少 7d 必须用 PPI应用泮托拉唑 ,而不用奥美拉唑 ,停用 PPI时 ,可用黏膜保护剂或 H2 受体拮抗剂 严密监测 (潜血 ,血常规 ),一旦出血加用 PPI,仍出血应停抗 Pc药物或内镜干 预 止血后 ,心血管高危者应再考虑加用抗 Pc药物 ,并联合 PPI至少 8周 不主张不加选择的一律加用 PPI 65 联合专家共识推荐下列患者加用 PPI 胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以下危险因素： 消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过 60岁 使用皮质激素 胃肠道保护胃肠道保护 性治疗性治疗 66 根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全 ACCF/ACG/AHA2008专家共识 有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治 疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性 应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗 67 2011年 ESC指南更新中对氯吡格雷 和 PPI合用作出新推荐： 既往有消化道溃疡或消化道出血史的患者，氯吡 格雷可与 PPI合用 最好除外奥美拉唑 如果患者有其他多重危险因素，如幽门螺旋杆菌 阳性、年龄 65岁、同时接受抗凝或皮质激素治 疗，氯吡格雷可与 PPI合用（ Ia） 68 既往胃肠出血史者，单独使用阿司匹林或合用 氯吡格雷时，应同时给予减少胃肠出血复发的 药物（如 PPI），证据级别为 B ACCF/AHA2011指南 69 抗血小板药物消化道副作用的处理 胃黏膜损伤的治疗： PPI： 泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑。 H2RA： 法莫替丁、雷尼替丁。 各种胃肠黏膜保护剂： 米索前列醇、替普瑞酮（施维舒）、 生长抑素（善宁）、 麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等 。 70