抗菌药物的联合应用

联合抗菌药物和联合抗菌药物和 药物剂量的合理选择药物剂量的合理选择 1 抗菌药物临床应用抗菌药物临床应用 是否正确、合理？是否正确、合理？ l （ 1）有无指征应用抗菌药物； l （ 2）选用的品种及给药方案是否正确、合理 。 2 抗菌药物治疗应用的基本原则抗菌药物治疗应用的基本原则 l 一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗 菌药物 l 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细 菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 l 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程 特点选择用药 l 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病 原菌种类及抗菌药物特点制订 3 制订抗菌药物治疗方案制订抗菌药物治疗方案 遵循的原则遵循的原则 l （一）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物 l （二）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 l （三）给药途径：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收 l 完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、 l 全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好 l 转能口服时应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量 l 避免 l （四）给药次数：应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药 l （五）疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正 l 常、症状消退后 72 96小时，特殊情况，妥善处理 l （六）抗菌药物的联合应用要有明确指征 4 抗菌药物分类抗菌药物分类 v 类为繁殖期杀菌剂：该类抗菌药物起效快，对繁殖 期细菌具有强大的杀灭作用 v 类为静止期杀菌剂：该类药物对静止期细菌具有杀 灭作用 v 类为快效抑菌剂：该类药物通过不同途径抑制细菌 的蛋白质合成，对细菌生长有快速抑制作用，高浓度 下也罢能杀菌 v 类为慢效抑菌剂：仅具有抑菌作用 5 分 类 药 物 类 类 类 类 青霉素类、头孢菌素类、单胺菌素类、碳青霉烯 类、万古霉素、利福霉素类、喹诺酮类 氨基糖苷类、多粘菌素类、杆菌肽 四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类 、呋喃类 磺胺类 6 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 v抗菌药物联合应用的目的是提高疗效、 降低毒性、延缓或减少耐药性的产生。 v联合应用中所选择的每种抗菌药均应有 所依据，要有针对性。 v选药时要考虑相互作用对药效的影响。 毒性相同或相似的药物不宜联合应用。 7 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 v避免多种抗菌药的联合使用，一般情况 联合选用两种药物即可，不宜超过三种 抗菌药 v不合理的联合用药不仅降低疗效，而且 增加不良反应或增加细菌产生耐药性的 机会 8 l 内酰胺类 +氨基糖苷类 VS 内酰胺类 +环丙沙星 以前者好 l HAP： 内酰胺类 VS 内酰胺类 +氨基糖苷类 死亡率增高，不良反应增多 9 抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果 l 伍用情况 联合应用的结果 类 + 类 类 + 类 类 + 类 类 + 类 类 + 类 类 + 类 同类联合应用 常可获得协同作用 可能发生拮抗作用 常为无关结果 常可获协同或相加作用 可获相加或协同作用 可获相加作用 增加毒性反应，因诱导灭活酶产生，竞争 同一靶位而出现拮抗作用。 10 不合理应用抗菌药物的后果不合理应用抗菌药物的后果 v耐药菌株增多 v不良反应增多 v二重感染发生的机会增多 v浪费并增加经济负担 v贻误正确治疗 11 协同作用的机制协同作用的机制 l 两者的作用的机制相同但作用环节不同 v磺胺药物与甲氧苄啶：分别抑制二氢叶 酸合成酶和还原酶 v美西林与其他内酰胺类药物：分别作用 于青霉素结合蛋白 2、 3 12 协同作用的机制协同作用的机制 两者的作用机制不同，联合应用后发生协同作用 v 细胞壁渗透性发生改变： 内酰胺类药物与氨基 苷类 v 细胞膜渗透性改变：多烯类与 5FU， etc。 v 联合应用酶抑制剂： 内酰胺类药物 +克拉维酸 、舒巴坦、三唑巴坦。亚胺培兰 +西司他丁 v 抑制不同的耐药菌群：抗结核药物 13 协同作用的影响因素协同作用的影响因素 l 理化作用 l 药物血清蛋白结合点竞争和置换 l 在组织和受体部位发生竞争 l 代谢途径 14 联合药物具备的条件联合药物具备的条件 l 1.抗菌谱尽可能广 l 2.一种具相当的抗菌活性，另一种不宜为 高度耐药 l 3.病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验 呈协同或累加作用 4.相似的药代动力学特性 15 联合应用的适用证联合应用的适用证 病因未查明的严重感染病因未查明的严重感染 v基础疾病：慢性病、免疫缺陷疾病、肿 瘤等 v采用有关标本后立即予以抗菌药物联合 治疗 v选择药物的抗菌谱宜广 v根据病原检查和药物敏感试验结果调整 16 联合应用的适应证联合应用的适应证 单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染 v感染性心内膜炎 v发生于免疫缺陷者的严重感染 v发生于粒细胞减少者的严重感染 17 联合应用的适应证联合应用的适应证 单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染 v肠穿孔所致的腹膜炎 v胸腹部严重创伤后感染 v需氧菌和厌氧菌的混合感染 18 联合应用的适应证联合应用的适应证 较长期用药细菌有可能产生耐药者较长期用药细菌有可能产生耐药者 v结核病 v慢性尿路感染 v慢性骨髓炎 19 联合应用的适应证联合应用的适应证 使毒性较大的药物剂量相应减少使毒性较大的药物剂量相应减少 vAMB+5-FU v心内膜炎 v中枢感染 20 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 草绿色链球菌草绿色链球菌 v青霉素 +链霉素（或庆大霉素） 21 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 肠球菌属肠球菌属 v氨苄西林 +庆大霉素 v万古霉素 +链霉素（或庆大霉素） l 用于心内膜炎或血流感染者 22 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 v氯唑西林或头孢唑林 +庆大霉素 v 内酰胺类药物 + 内酰胺酶抑制剂 v万古霉素 +磷霉素或利福平（用于 MRSA 感染） 23 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 李斯特菌属李斯特菌属 v氨苄西林（或青霉素） +庆大霉素 l 青霉素过敏者可选用 SMZ/TMP 24 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 结核分枝杆菌结核分枝杆菌 vINH+RFP+PZA、 EMB vINH+SM+PZA、 EMB 25 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 布鲁菌属布鲁菌属 v四环素 +链霉素（或庆大霉素） vSMZ/TMP+氨基苷类 l 布鲁菌属易复发，宜用多个疗程 26 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌 v氨基苷类 +头孢菌素类 适用于严重感染 27 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 v氨基苷类 +哌拉西林 v氨基苷类 +头孢他啶（或头孢哌酮） v氨基苷类 +亚胺培兰（适用于严重感染患 者） 28 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 其他革兰阴性细菌（主要为肠杆菌科其他革兰阴性细菌（主要为肠杆菌科 ） v氨基苷类 +哌拉西林 v氨基苷类 +头孢菌素类 v 内酰胺类药物 + 内酰胺酶抑制剂 联合药敏有重要参考价值 29 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 各种侵袭性真菌感染各种侵袭性真菌感染 vAMB+5-FU（ AMB应减量） 30 可能有效的抗菌药物联合可能有效的抗菌药物联合 卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌 vSMZ+TMP 31 抗菌药物的剂量抗菌药物的剂量 v 药物不同的剂量产生的药物作用是不同的 v 临床上既可获得良好疗效又较安全的剂量称为 治疗量或常用量 v 药典对某些作用强烈、毒性较大的药物规定了 它的极量，一般用药不能超过极量 v 有些药物在不同剂量下产生不同性质的药理作 用 v 不同个体对同一剂量的药物的反应存在差异 32 抗菌药物的剂量抗菌药物的剂量 v按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 v治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜 炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染 （如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂 量宜较大（治疗剂量范围高限） v治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物 尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小 剂量（治疗剂量范围低限） 33 抗菌药物的剂量抗菌药物的剂量 v剂量可以按照体重或体表面积计算 v成人患者大多以体重为基础 v以 5060kg为准 v同一抗菌药物的剂量可因不同感染、不同 病变部位、不同病原菌和不同给药途径而 有差别 34 制定抗菌药物剂量的依据制定抗菌药物剂量的依据 l 药效学和药动学参数 vAUC/MIC vCmax/MIC vTMIC 35 浓度依赖性抗菌药物的剂量浓度依赖性抗菌药物的剂量 v 具有 PAE v 杀菌作用主要取决于 Cmax/MIC、 AUC/MIC的 比值 v 治疗轻、中度感染： Cmax/MIC 48 v 治疗重度感染： Cmax/MIC 8 v 用血清杀菌活性（ serum bactericidal activity， SBA）代替 Cmax/MIC时，效价 1:8以上提示预 后良好，在 1:4或以下需要调整给药方案 36 时间依赖性抗菌药物的剂量时间依赖性抗菌药物的剂量 v杀菌作用主要取决于血药浓度超过最低 抑菌浓度持续时间 v一般认为血药浓度超过 MIC持续的时间 至少 40%50%的两次给药间隔时间 37 血药浓度的监测血药浓度的监测 v常用剂量治疗敏感细菌所致的各种感染， 无必要检测血药浓度 v肾衰竭应用氨基苷类、万古霉素等毒性大 、治疗指数较低的药物时，需要进行血药 浓度的测定 v有条件的医院应该定时检测药物血中峰、 谷浓度，以此调整剂量 38 尿路、肠道、胆道感染尿路、肠道、胆道感染 v 抗菌药物在尿中的浓度大多高于血浓度数倍以 至数百倍 v 口服不吸收的药物在粪便中的浓度远较血浓度 高 v 经肠肝循环的药物在粪便中浓度也可以较高 v 某些抗菌药物在胆汁中的浓度可为血浓度数倍 以至数十倍 l 考虑感染部位的药物浓度非常重要 ! 39 老年患者抗菌药物的应用老年患者抗菌药物的应用 v 老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 v 青霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类为常用药物 v 毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素 等药物应尽可能避免应用 v 有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进 行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个 体化 40 儿童患者抗菌药物的应用儿童患者抗菌药物的应用 v 氨基糖苷类抗生素：小儿患者应尽量避免应用。临床 有明确应用指征且