EGFR不良反应

EGFRIs相关皮肤不良反应的相关皮肤不良反应的 发生机制与防治发生机制与防治 1 2 EGFR-TKIs n 机制：机制： n 通过阻断细胞内受体中通过阻断细胞内受体中 的的 ATP结合位点，阻止结合位点，阻止 下游信号的传递而产生下游信号的传递而产生 抑制肿瘤作用。抑制肿瘤作用。 n 分类：分类： n 单靶点：单靶点： Gefitinib Erlotinib n 多靶点：多靶点： Sorafinib Sutentinib Vandetanib 3 EGFR-MAbs n 机制：机制： n 通过阻断受体的胞外通过阻断受体的胞外 部分而阻止依赖配体部分而阻止依赖配体 的活化及下游信号的的活化及下游信号的 传递。传递。 n 分类：分类： n 西妥昔单抗：嵌合体西妥昔单抗：嵌合体 IgG1型型 mAb n 帕尼单抗：人源性帕尼单抗：人源性 IgG2型型 mAb 4 EGFRIs不良反应不良反应 n 皮肤不良反应皮肤不良反应 ：皮疹、龟裂和疼痛、色素沉：皮疹、龟裂和疼痛、色素沉 着等。着等。 n 间质性肺疾病间质性肺疾病 ：一旦发生需及早停药并积极：一旦发生需及早停药并积极 应用高剂量皮质激素治疗。应用高剂量皮质激素治疗。 n 中枢和周围神经系统不良反应中枢和周围神经系统不良反应 ：不常见但一：不常见但一 旦发生常很严重。主要发生于既往接受过化旦发生常很严重。主要发生于既往接受过化 疗的患者。包括疗的患者。包括 多灶性脑白质病变、进展性多灶性脑白质病变、进展性 和可逆性后脑白质病变综合征和可逆性后脑白质病变综合征 。 n 免疫抑制免疫抑制 ：注意检查是否有活动性肝炎，以：注意检查是否有活动性肝炎，以 免导致肝炎暴发。免导致肝炎暴发。 5 皮肤不良反应皮肤不良反应 n 临床表现临床表现 ：干燥病、瘙痒、脱屑、指甲：干燥病、瘙痒、脱屑、指甲 /甲甲 周改变（甲沟炎）、毛发生长异常（脱发周改变（甲沟炎）、毛发生长异常（脱发 、睫毛粗长、面部多毛）、毛细血管扩张、睫毛粗长、面部多毛）、毛细血管扩张 （小血管的膨胀以及色素沉着）等。（小血管的膨胀以及色素沉着）等。 n 丘疹脓疱型病变丘疹脓疱型病变 （即粉刺或痤疮样皮疹）（即粉刺或痤疮样皮疹） 是最常见的皮肤不良反应，发生率是最常见的皮肤不良反应，发生率 60 80% 。 n 其他不良反应其他不良反应 发生多在发生多在 10%左右，不超过左右，不超过 40%。（皮肤干燥及瘙痒常出现于躯干及下。（皮肤干燥及瘙痒常出现于躯干及下 肢）肢） 6 痤疮样皮疹痤疮样皮疹 n 主要位于主要位于 皮脂腺分布的部位及颜面部、躯皮脂腺分布的部位及颜面部、躯 干上部，中位出现时间为干上部，中位出现时间为 1 2周，常在第周，常在第 3 4周达到顶峰。周达到顶峰。 n 经历阶段经历阶段 ： n 第第 0 1周：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿周：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿 n 第第 1 3周：丘疹脓疱性皮疹周：丘疹脓疱性皮疹 n 第第 3 5周：结痂周：结痂 n 第第 5 8周：红斑毛细血管扩张症周：红斑毛细血管扩张症 7 丘疹脓疱性反应丘疹脓疱性反应 n 即粉刺或痤疮样皮疹，是即粉刺或痤疮样皮疹，是 最常见最常见 的皮肤不的皮肤不 良反应，发生率良反应，发生率 60 80%。 n 呈剂量依赖性。呈剂量依赖性。 n 特征特征 ：主要为普通脓疱疹，在病理学和流：主要为普通脓疱疹，在病理学和流 行病学上明显区别于寻常痤疮。行病学上明显区别于寻常痤疮。 n 常伴有瘙痒。常伴有瘙痒。 n 分布区域分布区域 ：面部，包括前额、颊部、下巴：面部，包括前额、颊部、下巴 、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部（寻常痤、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部（寻常痤 疮易发区域）。疮易发区域）。 8 其他反应其他反应 n 多在多在 10%左右，不超过左右，不超过 40%。 n 指甲指甲 改变：改变： n 10 29%，常发生较晚，多于初次治疗后，常发生较晚，多于初次治疗后 4 8 周出现。周出现。 n 甲沟特别是拇趾和拇指发炎，严重者导致化甲沟特别是拇趾和拇指发炎，严重者导致化 脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋。脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋。 9 其他反应其他反应 n 头发头发 改变：改变： n 9%左右，治疗后左右，治疗后 2 3个月明显。个月明显。 n 头发变脆、脱色、卷曲和脱发均可能发生头发变脆、脱色、卷曲和脱发均可能发生 。 n 快速、弥漫和无疤痕脱发与瘙痒有关，发快速、弥漫和无疤痕脱发与瘙痒有关，发 生于约生于约 50%的患者。的患者。 n 相反，面部汗毛和睫毛更浓密。相反，面部汗毛和睫毛更浓密。 n 嘱患者戴眼镜！嘱患者戴眼镜！ 10 病因及发病机制病因及发病机制 n 尚未完全明确。尚未完全明确。 n 通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长 信号传导通路的干扰是关键的原因。信号传导通路的干扰是关键的原因。 n 免疫组化研究发现：在正常皮肤组织中，免疫组化研究发现：在正常皮肤组织中， 磷酸化磷酸化 EGFR高表达于基底层及基底上层；高表达于基底层及基底上层； MARK高表达于基底层。高表达于基底层。 11 EGFR作用作用 n 刺激表皮细胞生长；刺激表皮细胞生长； n 抑制表皮细胞分化；抑制表皮细胞分化； n 保护细胞抵抗紫外线相关损伤；保护细胞抵抗紫外线相关损伤； n 抑制炎症；抑制炎症； n 加速创面愈合加速创面愈合 n 如上述作用被阻断，即发生如上述作用被阻断，即发生 EGFR抑制抑制 剂相关皮肤不良反应。剂相关皮肤不良反应。 12 EGFRIs n 体外研究显示以上改变同时伴有炎症细胞体外研究显示以上改变同时伴有炎症细胞 化学诱导物的释放，从而诱导白细胞积聚化学诱导物的释放，从而诱导白细胞积聚 ，进而释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡，进而释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡 。 n 大量凋亡细胞于真皮层下蓄积，进一步导大量凋亡细胞于真皮层下蓄积，进一步导 致皮肤损伤。致皮肤损伤。 n 是触痛、甲周炎及丘疹样脓疱等症状的主是触痛、甲周炎及丘疹样脓疱等症状的主 要原因。要原因。 13 EGFRIs治疗中的皮肤改变治疗中的皮肤改变 n Albanell等通过皮肤组织活检研究表明：等通过皮肤组织活检研究表明： n 真皮浅层周围的混合性炎症浸润（特别是真皮浅层周围的混合性炎症浸润（特别是 滤泡周围）、滤泡破裂及表皮皮肤棘层松滤泡周围）、滤泡破裂及表皮皮肤棘层松 解。解。 n 显微镜下见：中性粒细胞浸润的毛囊炎和显微镜下见：中性粒细胞浸润的毛囊炎和 毛囊周围炎；早期毛囊周围炎；早期 T淋巴细胞浸润后过度角淋巴细胞浸润后过度角 化、滤泡漏斗形成和中性粒细胞化脓性浸化、滤泡漏斗形成和中性粒细胞化脓性浸 润。润。 n 很少形成明显的黑头。很少形成明显的黑头。 14 皮肤不良反应的分级皮肤不良反应的分级 n 准确分级是进行有效干预治疗的基础准确分级是进行有效干预治疗的基础 。 n NCI-CTCAE标准标准 是目前临床试验中最是目前临床试验中最 常见的不良事件分级方法（分常见的不良事件分级方法（分 5级）级） 。 n 2007年年 12月月 我国肿瘤学专家齐聚海我国肿瘤学专家齐聚海 南三亚，简化南三亚，简化 NCI-CTCAE标准，达成标准，达成 专家共识专家共识 。 15 根据皮肤损害范围，有无主观症状，对日常生 活影响与否及有无继发感染分级： 级（级（ 轻度）轻度） 范围较局限（如丘疹脓疱型病变主要局限范围较局限（如丘疹脓疱型病变主要局限 于头面部和上躯干部），几乎无主观症状于头面部和上躯干部），几乎无主观症状 ，对日常生活无影响，无继发感染。，对日常生活无影响，无继发感染。 级（级（ 中度）中度） 范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活 有轻微的影响，无继发感染征象。有轻微的影响，无继发感染征象。 级（级（ 重度）重度） 范围广泛，主观症状严重，对日常生活影范围广泛，主观症状严重，对日常生活影 响较大，有继发感染的可能。响较大，有继发感染的可能。 16 EGFRIs相关 皮肤不良反应的处理 17 皮疹、皮肤干燥及搔痒的处理皮疹、皮肤干燥及搔痒的处理 n 合理的预防性措施及病人教育至关重合理的预防性措施及病人教育至关重 要。要。 n 原则：首先确定病变程度，然后依照原则：首先确定病变程度，然后依照 严重程度进行逐级处理。严重程度进行逐级处理。 18 轻度毒性轻度毒性 n 皮疹皮疹 ：皮炎平、氢化可的松（：皮炎平、氢化可的松（ 10%或或 25%软软 膏）或氯林可霉素（膏）或氯林可霉素（ 10%凝胶）、红霉素软凝胶）、红霉素软 膏。膏。 n 皮肤干燥伴瘙痒皮肤干燥伴瘙痒 ：可予薄酚甘油洗剂，日：可予薄酚甘油洗剂，日 二次；苯海拉明软膏涂瘙痒局部。二次；苯海拉明软膏涂瘙痒局部。 n 不应因轻度毒性而更改不应因轻度毒性而更改 EGFRI剂量。剂量。 n 2周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或 无明显改善则进入中度毒性处理。无明显改善则进入中度毒性处理。 19 中度毒性中度毒性 n 皮疹皮疹 ：局部使用：局部使用 2.5%氢化可的松软膏或红氢化可的松软膏或红 霉素软膏，并口服开瑞坦。霉素软膏，并口服开瑞坦。 n 皮肤干燥伴瘙痒皮肤干燥伴瘙痒 ：苯海拉明软膏或复方苯：苯海拉明软膏或复方苯 甲酸软膏涂瘙痒局部，每日甲酸软膏涂瘙痒局部，每日 1-2次。次。 n 有自觉症状有自觉症状 者尽早口服强力霉素者尽早口服强力霉素 100mg， 日二次（非特异性抗炎样作用）。日二次（非特异性抗炎样作用）。 n 2周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或 无明显改善则进入下一级处理。无明显改善则进入下一级处理。 20 重度皮疹重度皮疹 n 干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可 适当增加。适当增加。 n 必要时可予冲击剂量的甲强龙，并减少必要时可予冲击剂量的甲强龙，并减少 EGFRIs 剂量。剂量。 n 若合并感染，则选择合适抗生素治疗，如若合并感染，则选择合适抗生素治疗，如 头孢呋辛头孢呋辛 250mg，日二次。，日二次。 n 2-4周后不良反应若仍未充分缓解，则考虑周后不良反应若仍未充分缓解，则考虑 暂停用药或中止治疗。暂停用药或中止治疗。 21 甲沟炎的处理甲沟炎的处理 n 对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处 理。理。 n 出现甲沟炎：金银花水泡足出现甲沟炎：金银花水泡足 /手，百多邦、手，百多邦、 环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀 ）外涂，每日）外涂，每日 1-2次。次。 n 症状无缓解，给予强力霉素症状无缓解，给予强力霉素 100mg，日二次，日二次 或头孢呋辛（西力欣）或头孢呋辛（西力欣） 250mg，日二次口服，日二次口服 。 n 严重者行外科拔甲治疗。严重者行外科拔甲治疗。 22 EGFRIs减量或停药的专家建议减量或停药的专家建议 n 须作为须作为 度皮肤不良反应治疗失败后的最后度皮肤不良反应治疗失败后的最后 选择。选择。 n Elotinib 减至减至 100mg/天；天； n Iressa 减至减至 250mg，隔日一次；，隔日一次； n Cetuximab 减至减至 总剂量的总剂量的 75%/周。周。 n 只有皮肤反应持续只有皮肤反应持续 2-4周无法清除才中断治疗周无法清除才中断治疗 。 n EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，停药期间，对皮疹的治疗不能停止， 因为皮疹可能持续很长时间。因为皮疹可能持续很长时间。 23 病人教育病人教育 n 加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即 应告之可能发生的皮肤不良反应。应告之可能发生的皮肤不良反应。 n 正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系，正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系， 增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。 n 指导患者采取正确的预防措施。指导患者采取正确的预防措施。 24 预预 防防 n 减少日晒时间，注意避光。减少日晒时间，注意避光。 因属于光敏性因属于光敏性 皮疹，暴露于日光部分的皮疹更为严重。皮疹，暴露于日光部分的皮疹更为严重。 n 保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。 勿勿 接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后接触碱性和刺激性强的洗漱