包涵体肌炎与遗传性包涵体肌病

包涵体肌炎与遗传性包涵体肌病 1 英文名称 inclusion body myositis and hereditary inclusion body myopathy 2 别名 s-IBM； sporadic inclusion body myositis；散发性包涵体肌炎 3 类别 神经内科 /骨骼肌疾病 4 ICD号 G72.8 5 概述 包涵体肌炎 (inclusion body myositis， IBM)是一种慢性炎症性 肌病。其主要病理特点是肌质或肌核内有管状细丝包涵体。 1971年 Yunis首先使用这一名称。 1978年 Carpenter对 14例 IBM的 临床病理特点进行了总结，并正式确立了 IBM为一独立疾病。 1995年 Griggs等发表了专题文章，提出了 IBM的临床和实验室诊 断标准，进一步确定了 IBM的临床病理概念。 1993年 Askanas等将临床病理表现与包涵体肌炎极为相似，但 肌肉活检病理缺乏炎症细胞浸润的一组镶边空泡肌病称为遗传 性包涵体肌病 (hereditary inclusion body myopathy， h-IBM)。 6 概述 由于包涵体肌炎多为散发性，因此人们习惯称散发性包涵体肌 炎 (sporadic inclusion body myositis， s-IBM)，以便于与 h-IBM区 别。 7 流行病学 包涵体肌炎 (IBM)临床并不少见，约占特发性炎症性肌病的 15% 28%，男性好发，男女比例为 31。多在 50岁后起病，但 可以早至 20岁起病。 Lotz报告的平均发病年龄为 56.1岁。 Chou 和 Eisen报告 20 30岁和 60 70岁是其发病的高峰年龄段，分别 占全部病例的 20%和 50%。我国目前仅有不足 10例病例报告，但 这并不一定说明我国 s-IBM少见，很可能与临床医生对该病认识 不足和肌肉活检不够普及有关。 8 病因 s-IBM确切的发病机制至今未明。 Chou曾怀疑包涵体为一黏病 毒产物，且后来发现该包涵体能与麻疹病毒抗病毒抗体结合， 但有关 s-IBM与病毒感染间的关系至今未得到肯定。 Arahata采用免疫电镜方法对 s-IBM的免疫机制进行研究，结果 发现 s-IBM中单核细胞对非坏死纤维的侵入以及肌内膜的单核细 胞浸润，均较多发性肌炎 (PM)、皮肌炎 (DM)和进行性肌营养不 良 Duxhenne型 (Duchenne muscular dystrophy， DMD)多见。提示 s-IBM可能与自身免疫异常有关。 9 发病机制 Oidfors对 s-IBM线粒体 DNA(mtDNA)的分析研究中发现，约有 47%的 s-IBM有多发性 mtDNA缺失。 mtDNA的这种改变不能用年 龄或继发于炎症等因素来解释。 DiMauro认为 s-IBM出现多发性 mtDNA缺失可能由核 DNA与 mtDNA间的联系中断所致，并认为 线粒体的这一改变在肌肉变性和无力的病因方面起着重要作用 。 在 s-IBM的发病机制研究中，肌核的改变尤其是核基质的改变 越来越受到重视。 Nonaka提出在伴有镶边空泡的肌病中如 s-IBM 、 DMRV、眼咽型肌营养不良、 Sjgren综合征等，往往同时有显 著的肌核改变，表明两者在病理生理机制方面存在某些联系。 10 发病机制 Karpati通过超微结构观察发现肌核内管状细丝包涵体、核崩解 以及由此形成的镶边空泡等 s-IBM特征性病理改变均与肌核有关 。 Askanas等采用金免疫定位的方法在空泡纤维内发现多种类似 于 Alzheimer病患者脑内出现的异常蛋白质。这些蛋白质包括 淀粉样物质、 淀粉样物质前体蛋白、泛蛋白 (u-biquitin)、朊蛋 白 (PrP)、 Tau蛋白、 -抗凝乳蛋白酶 (-antichymotrypsin)及载脂 蛋白 E(Apo E)， PrP-mRNA和 -APP-mRNA也增加。一些 mRNA的 过度表达和异常蛋白的产生提示肌核 DNA有异常。 11 发病机制 总之，一旦肌核改变，作为 s-IBM的起动病因得到证实，那么 s-IBM的炎症性改变就可能是一种继发反应。 1.光镜下 s-IBM的主要肌肉病理改变 (1)镶边空泡 (rimmed vacuoles)或衬里空泡 (1ined vacuoles)。这种空泡常位于肌膜下或 肌纤维中央，呈圆形、多角形或不规则形，直径为 2 25m。 HE或 MGT染色可见空泡边缘有颗粒状嗜碱性物质沉积，镶边或 衬里空泡即由此而得名。 (2)肌肉膜炎细胞浸润或单核细胞侵入非坏死纤维。 12 发病机制 (3)成群的萎缩纤维，平均每低倍视野下可见 2群。 (4)嗜酸性包涵体，为一圆形包涵体， HE染色着红色，常位于 镶边空泡的周围，每张切片一般不超过 3个。以上四种病理改 变的出现频率依次为 100%、 96%、 92%和 58%，前三种的出现率 为 88%，四种同时出现为 46%，其他病理改变包括单个肌纤维坏 死，肌核大而疏松，肌膜下肌质内嗜碱性颗粒聚积及刚果红染 色，荧光显微镜下观察可发现染成桔黄色的淀粉样物质。 电镜下可见镶边空泡内充满大量髓样物质和颗粒细丝结构。 13 发病机制 s-IBM特征性的超微病理改变为肌质或肌核内有管状细丝包涵体 (tubular filament containing inclusions)，这种包涵体由盘绕的双 股细丝组成，细丝外径 10 20nm，内径 6 8nm，长为 1 5m 。有时其上可见 5nm宽的横纹。细丝可以呈相互平行或向心性 排列，也可以杂乱无序，其周边常包绕糖原颗粒、不规则的髓 样结构、膜碎片及其他细胞器分解产物。在细胞质内还可以见 到一种直径 6 10nm的淀粉样纤维和絮状无结构物质聚集。电 镜下寻找包涵体并不容易，应先做半薄切片在光镜下定位，至 少需选 3个空泡纤维，经仔细观察才能发现包涵体。 14 发病机制 线粒体的改变包括数量增多及嵴内晶体样包涵体形成。 Arahata 和 Engel应用免疫电镜研究发现， s-IBM中单核细胞对非坏死纤 维的侵入现象常见，被侵入的非坏死纤维胞浆和肌原纤维常常 受挤压而被部分取代，严重时可导致整个肌纤维破坏。 自 1993年 Askanas提出遗传性包涵体肌病 (h-IBM)这一名称后 ，有关 h-IBM、 s-IBM和远端型肌病之间的关系引起了广泛兴趣 ，由于这三类肌病的共同病理特征是肌纤维内镶边空泡形成， 因此在疾病概念和临床病理诊断上一直存在很多争论。 15 发病机制 2.h-IBM的含义 1997年地中海肌学协会主办了 h-IBM专题研讨 会，会议讨论结果一致认为 h-IBM应包括三个片面的含义。 (1)肌活检病理发现有镶边空泡和肌核内包涵体形成，与 s- IBM相似。 (2)肌活检病理无炎症细胞浸润，此点可资与 s-IBM鉴别。 (3)有家族遗传特征，为常染色体显性或隐性遗传方式。 发生在波斯 (伊朗 )犹太人中的镶边空泡肌病 (rimmed vacuole myopathy)是经典的 h-IBM。根据这一定义， h-IBM还应包括一些 远端型肌病，如日本报告的伴镶边空泡的远端型肌病 (distal myopathy with rimmed vacuole， DMRV)、瑞典报告的 Welander 型远端肌病和芬兰报告的芬兰型 (Finnish type)远端肌病或胫骨 前肌肌营养不良 (ahterior tibial muscular dystrophy)。 16 发病机制 s-IBM和 h-IBM的肌肉病理改变除了后者无炎症细胞浸润外， 在包涵体细胞化学特性方面也存在不同。 Askanas等研究发现能 与磷酸化神经丝特异性结合的 SMI-31单克隆抗体可同时标记 s- IBM和 h-IBM的包涵体细丝（ PHF)，而另一种单克隆抗体 SMI-31 仅能与 s-IBM的包涵体细丝结合，而与 h-IBM几乎不结合。 此外 s-IBM的肌活检标本经刚果红染色，通过荧光显微镜下观 察，可发现染成橘黄色的淀粉样物质，而在 h-IBM却很少发现刚 果红染色阳性的淀粉样物质。 17 发病机制 这些细胞化学方面的不同特点可资对 s-IBM和 h-IBM进行鉴别。 18 临床表现 包涵体肌炎 (s-IBM)起病隐匿，缓慢进展， 70%的患者首发症 状为下肢近端无力，也可以下肢远端、上肢或四肢均匀无力起 病。肌无力可对称或不对称，随着病情进展，远端肌无力可达 50%，但仅有 35%其远端无力的程度达到或超过近端无力。部分 病人的肌无力和肌萎缩可局限于某些肌群，如胸锁乳突肌、上 肢肌群、下肢股四头肌等。最易受累的肌肉是肱二头肌、肱三 头肌、髂腰肌、股四头肌和胫骨肌群，指、腕伸肌早期容易受 累，而三角肌、胸大肌、骨间肌、颈屈肌、腓肠肌及趾屈肌受 累较轻。 19 临床表现 约 20%的患者颈部肌群受累， 1/3的患者可有面肌受累，以眼轮 匝肌为主。吞咽困难较常见，约 30%的患者就诊时已出现吞咽 困难，后者多由食管上段和环咽部肌肉功能障碍所致。 腱反射常减低，尤以膝、踝反射减退最为常见。当合并周围 神经病变时可有感觉障碍。 20%的患者有肌肉疼痛，若同时有 吞咽困难，临床与多发性肌炎很难区别。 20 并发症 无特殊记录，四肢肌无力长期卧床及吞咽困难，可导致褥疮 及肺部感染。 21 实验室检查 血清肌酶检查 s-IBM的血清 CK水平可正常或轻度增加，一般不 超过正常值的 10 12倍。 22 其他辅助检查 肌电图检查 s-IBM的 EMG特点与 PM-DM相似，表现为异常自发 性活动增多，短时程运动单位电位和多相波增多。所不同的是 s -IBM长时程和短时程运动单位可在同一块肌肉同时出现，后者 被称为混合电位 (mixed electric potentials)。 23 诊断 1.包涵体肌炎诊断参考指标 Mendel等 1995年总结了近来的研 究成果，提出了包涵体肌炎如下的诊断参考指标： (1)临床表现： 病程 6个月；起病年龄 30岁；少数患者有家族史。肌无力 必须累及上肢和下肢的近端和远端，患者至少有下述表现之一 ： 屈指无力； 屈腕无力较伸腕无力明显； 股四头肌无 力 (4级 )。 (2)实验室特征： 血清 CK不超过正常值的 12倍。 肌活检： A.炎症性肌病伴单核细胞对非坏死纤维的侵入。 24 诊断 B.空泡纤维。 C.下述二者之一： 肌细胞内淀粉样物质沉积 (需用刚果红染色荧光显微镜下观察 )；电镜下发现 15 18nm的管状细丝包涵体。 EMG符合炎症性肌病的特点 (但常见长时限电位 )。 2.包涵体肌炎诊断标准 依据以上诊断参考指标， s-IBM的诊断 标准如下： (1)确诊的 IBM： 患者表现所有肌活检病理特征。 s-IBM经肌活检病理确诊，任 何临床表现和其他实验室检查均不能将其否定。 (2)疑似 IBM(probable-IBM)： 25 诊断 如果患者仅具备了 s-IBM炎症性病理改变的诊断标准，即有单核 细胞对非坏死纤维的侵入，加之符合上述诊断参考指标中病程 6个月；实验室特征符合 A、 C项，则为疑似 IBM。 26 鉴别诊断 s-IBM主要应与慢性多发性肌炎、肌萎缩侧索硬化 (ALS)、进行 性脊髓性肌萎缩、慢性 GBS和一些晚发性远端性肌病相鉴别。 27 治疗 对类固醇激素治疗无效是 s-IBM区别于多发性肌炎皮肌炎 (PM- DM)的重要临床特征。尽管类固醇治疗能减少 s-IBM患者肌肉内 炎细胞的浸润，降低血清 CK水平，但镶边空泡纤维和嗜刚果红 物质均增加，临床肌无力加重或仅有轻微改善。这进一步表明 s -IBM炎症浸润