铂类抗肿瘤药物研究进展

铂类抗肿瘤药物研究进展 1 前言 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病， 为人类的第二大杀手。自从 20世纪 60年代美国 密执安州立大学教授 Rosenberg 和 Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗 癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。 目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效 的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应 用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活 跃的研究和开发领域之一。 2 前言 第一代铂族抗癌药 顺铂（ cisplatin） 第二代铂族抗癌药 卡铂（ carboplatin）、 奈达铂（ nedaplatin ） 第三代铂族抗癌药 奥沙利铂（ oxaliplatin）、 乐铂（ laboplatin）、 庚铂（ Sunplatin， SKI-2053R ） 3 1. 第 1代铂配合物 1.1顺铂（ cisplatin） 4 化学名：顺二氨二氯铂 分子式： Cl2H6N2Pt 分子量： 300.05 CAS No.： 15663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式： 5 顺铂于 1844年制得， 1898年分离得到顺反 异构体， 1967年发现其顺式异构体有抗癌作用 ， 1969年开始应用于临床， 1978年投入美国市 场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物 中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等 18种癌症 中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中 还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为 首选药物参与治疗。 6 1.1.1 合成路线 7 1.1.2 药理毒理 顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂， 主要作用靶点为 DNA， 作用于 DNA 链间及链内 交链，形成 DDP-DNA复合物，干扰 DNA复制，或 与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药 。 主要特点有：抗癌作用强，抗癌活性高； 毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与 其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍 ；与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临 床的联合用药。 8 1.1.3 药代动力学 静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收 均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺 、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血 脑屏障。 t1/22日以上，若并用利尿剂 t1/2可明 显缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部 分由肾小管分泌，用药后 96小时内 25 45 由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉 注药的 2.5 8.0倍。 9 1.1.4 适应症 顺铂为治疗多种实体瘤的一线用药，可用 于晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤、鳞状 上皮癌、头颈部、宫颈、食管以及泌尿系肿瘤 等。 10 1.1.5 不良反应 消化道反应 肾毒性 神经毒性 骨髓抑制 过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常 11 2. 第 2代铂配合物 2.1 卡铂（ carboplatin） 12 化学名：顺 -1,1-环丁烷二羧酸二氨铂 ( ） 分子式： C6H12N2O4Pt 分子量： 371.26 CAS No.： 41575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式： 13 卡铂是 20世纪 80年代中期由美国施贵宝公 司、英国癌症研究所以及 Johnson Matthey公 司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又 在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗 效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速 被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年 都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂 。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于 1990年开发成功卡铂，目前全国有 药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药 厂、上海华联公司等。 14 2.1.1 合成路线 15 2.1.2 药理毒理 卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA， 主要与细胞 DNA的链间及链内交联，破坏 DNA而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好，溶 解度为 16 mg/mL， 比顺铂高 16倍；除造血系统 外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性 的外周血小板减少。作用机制与顺铂相同，可 以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交 叉耐药（交叉度 90） ,与非铂类抗癌药物无 交叉耐药性 ,因此，它同样可以与多种抗癌药 物联合使用。 16 2.1.3 药代动力学 卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室 开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中 半衰期较长， t1/2为 29小时。给予病人静脉滴 注 20 520mg/m2/小时， 24小时尿中排出铂 67 （ 63 73）。如为一次推注（ 11 99mg/m2 ）， 24小时排出铂平均值为 54。 17 2.1.4 适应症 主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞 肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀 胱癌、间皮瘤等。 18 2.1.5 不良反应 骨髓抑制 注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） 视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发 及头晕 变态反应和肝功能异常 19 2.2 奈达铂（ nedaplatin） 20 化学名：顺 -二氨基甘醇酸铂 分子式： C2H8N2O3Pt 分子量： 303.18 CAS No.： 95734-82-0 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 结构式： 21 奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个 第二代铂类抗肿瘤药物， 1995年在日本首次获 准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一 代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、 消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业 有限公司国产化，商品名为捷佰舒。 22 2.2.1 药理毒理 奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇 酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂 结合，导致离子型物质（活性物质或水合物） 的形成。断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并 被释放，产生多种离子型物质，与 DNA结合。 以与顺铂相同的方式与 DNA结合，并抑制 DNA复 制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实奈 达铂在与 DNA反应时，所结合的碱基位点与顺 铂相同。 奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官 为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺 ，可引起染色体畸变率明显增高。 23 2.2.2 药代动力学 肿瘤患者静脉滴注奈达铂 80mg/m2或 100mg/m2后，用原子吸收光谱分析法直接测定 总铂的方法研究其的体内动态，结果显示：奈 达铂单次静脉滴注后，血浆中铂浓度呈双相性 减少， t1/2 大约为 0.1 1小时， t1/2 大约 为 2 13小时， AUC随给药量的增大而增大。 奈达铂在血浆内主要以游离形式存在，动 物试验可见其在肾脏及膀胱分布较多，组织浓 度高于血浆浓度。排泄以尿排泄为主， 24小时 尿中铂的回收率在 40 69%之间。 24 2.2.3 适应症 主要用于头颈部癌，小细胞肺癌，非小细 胞肺癌，食管癌等实体瘤。 25 2.2.4 不良反应 过敏性休克症状 骨髓抑制 肾功能异常 阿 -斯综合症 听觉障碍、听力低下、耳鸣 间质性肺炎 抗利尿激素分泌异常综合症（ SIADH） 痉挛、血尿、变态反应、脱发 26 3. 第 3代铂配合物 3.1 奥沙利铂（ oxaliplatin ） 27 化学名：（ 1R 反式）（ 1, 2环己二胺 N,N） 草酸（ 2） O， O合铂 分子式： C8H14N2O4Pt 分子量： 397.29 CAS No.： 61825-94-3 性状：白色冻干疏松块状物或粉末 结构式： 28 奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三 代铂类抗癌药物，由瑞士 Debiopharm公司研制 开发，法国 Sanofi公司生产销售， 1996年 10月 在法国率先上市， 1997年 7月通过美国 FDA。 奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷 化剂，是已上市的第一个环己烷二氢基络铂类 化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂 类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂 类抗肿瘤药物。 29 3.1.1 合成路线 30 3.1.2 药理毒理 使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒 性反应，出现种属特异的心脏毒性，但并未出 现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。 奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生 烷化结合物作用于 DNA， 形成链内和链间交联 ，从而抑制 DNA的合成及复制。与 DNA结合迅速 ，最多需 15分钟，在人体内给药 1小时之后， 通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。肿 瘤细胞复制过程中的 DNA合成，其后 DNA的分离 、 RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用于治 疗某些对顺铂耐药的细胞系。 31 3.1.3 药代动力学 以 130mg/m2的剂量连续滴注 2小时，其血浆 总铂达峰值 5.10.8 mg/mL/h， 模拟的曲线下 面积为 18945 mg/mL/h。 当输液结束时， 50 的铂与红细胞结合，而另外 50存在于血浆中 。 25的血浆铂呈游离态，另外 75血浆铂与 蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药 第五天后稳定于 95的水平。药物的清除分为 两个时相，其清除相半衰期约为 40小时。多达 50的药物在给药 48小时之内由尿排出。在肾 功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减 少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调 整用药剂量。 32 3.1.4 适应症 适用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌 转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。 33 3.1.5 不良反应 贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减 少 恶心、呕吐、腹泻 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变 34 3.2 乐铂（ laboplatin） 35 化学名：顺 反 1， 2环丁烷二（甲 胺） (S) 乳酸基 O， O合铂（ ） 分子式： C9H18N2O3Pt 分子量： 397.34 CAS No.： 135558-11-1 性状：白色冻干粉末 结构式： 36 乐铂是由德国 Asta制药有限公司开发研制 的又一个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（ ）复合物的非对应异构混合物。研究表明， 该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或 者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交 叉耐药。 我国于 1998年批准乐铂进口，山东等地医 院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并 取得了较好的效果。目前，已经由海南长安国 际制药有限公司生产并在国内上市，但仍然处 于临床观察阶段，其对乳腺肿瘤和肺部肿瘤具 有潜在的治疗作用，预示了良好的市场潜力。 37 3.2.1 合成路线 38 3.2.2 药理毒理 乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物 和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂 的抑瘤作用相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定 的细胞毒性作用。 大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与 卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性 较低，在体内外试验均表现出致突变作用，尚 未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和致 癌的潜在作用。 39 3.2.3 药代动力学 静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度 时间曲线与完整的乐铂基本上相同，在血液循 环中没有或很少有代谢产物存在。乐铂的两种 立体异构体曲线也完全相同。用药患者的血清 总铂和游离铂的浓度时间曲线，在 1小时内相 似，在 11小时后，血循环中约 25的总铂浓度 和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。 40 3.2.4 适应症 主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性 粒细胞白血病。 41 3.2.5 不良反应 血液毒性：血小板减少引起出血，白细胞减 少引起感染 胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻 42 3.3 庚铂（ Sunplatin， SKI-2053R） 43 化学名：顺式 （ 4R， 5R） 4， 5 双（氨甲 基） 2异丙基 1， 3二恶烷 （双齿）铂 分子式： C11H20N2O6Pt 分子量： 471.38 CAS No.： 146665-77-2 性状：白色冻干粉末 结构式： 44 庚铂（ Sunplatin， SKI-2053R） 为第三代 新型广谱铂类抗肿瘤药，由韩国 Sunkyong公司 研制开发， 1999年 9月在韩国首次上市，临床 用于胃癌和小细胞肺癌的治疗。与顺铂作用机 制类似，庚铂能与 DNA形成交叉链的 DNA 药物 复合体，阻止 NDA复制和转录，抑制细胞有丝 分裂，引起癌症细胞死亡，为非周期特异性抗 肿瘤药。 目前 SKI-2053R在美国和欧盟国家处于临 床研究之中，国内也有科研单位正在研制申报 。 45 3.3.1 合成路线 46 47 3.3.2 药理毒理 SKI-2053R能与 DNA形成交联的 DNA 药物 复合体，阻止 DNA复制和转录，抑制细胞有丝 分裂，使癌细胞死亡，为非周期特异性抗肿瘤 药。临床前体内和体外研究表明，庚铂对多种 动物移植的肿瘤模型有效，且在一些模型中能 克服顺铂和卡铂的耐药性，对 L 1210鼠白血病 细胞和顺铂耐药的白血病细胞 L 1210/DDP， 显 示较高的抑制活性；对鼠移植的 P 388细胞， 庚铂活性强于顺铂和卡铂；对于 Lewis肺癌细 胞，庚铂的抑制活性与顺铂和卡铂相当。 48 3.3.3 药代动力学 大鼠静脉注射后，迅速而广泛的分布到除 了中枢神经系统的所有组织中，在胃肠道和尿 液中可检测到较高的放射性药物浓度。 给药 0 7天在雄性和雌性大鼠尿液和粪便 中累计分泌量分别为 83.04.5% 和 11.31.0% 、 85.12.6% 和 11.32.3% ，雄性和雌性大鼠 单剂量静注给药 0 24 h， 在胆汁中分泌药物 的量分别为给药剂量的 8.70.4% 和 15.83.5% ，说明对于在胆汁中分泌的药物雄 性和雌性大鼠之间有显著差异。 49 3.3.4 适应症 胃癌、小细胞肺癌的治疗。 50 3.3.5 不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐等，少数有腹泻， 头痛、失眠、皮疹等现象 白细胞降低，血小板减少等血液毒性、骨髓 抑制、肾脏毒性等，为剂量限制性毒性，停药 后迅速恢复 51 4. 其他几个正在开发的药物 52 4.1 匹克铂（ picoplatin， NX-473） NeoRx公司于 2004年 4月提交了一份关于匹 克铂（ picoplatin， NX-473） 的新药临床试验 申请。匹克铂是一种新生代的铂产品，它将进 行针对小细胞肺癌适应症的 II期随机临床试验 。预期入选的 120例患者是对已有铂制剂耐受