镇静催眠药ppt课件

镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics 1 教学大纲 (一 )苯二氮卓类 体内过程、药理作用、临床应用及不良反应， 作用机制。 (二 )巴比妥类 体内过程、药理作用、临床应用及不良反应。 (三 )其它类镇静催眠药 作用特点，临床应用及不良反应。 2 第一节 概述 镇静催眠药（ sedative-hypnotics） 对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制 作用，能缓解过度兴奋，引起安静和近似生 理性睡眠的药物。同一药物在小剂量时可引 起安静或嗜睡状态；较大剂量时引起类似生 理性睡眠的催眠作用。 3 镇静药（ sedative）： 缓和兴奋激动，消除躁动 ，恢复安静情绪。 催眠药（ hypnotics）： 能诱导、促进和维持近 似生理性睡眠的药物。 镇静药和催眠药对中枢神经系统具有普 遍的抑制作用，两者无本质区别。 小剂量 镇静 大剂量 催眠 4 镇静催眠药物应用概况： （ 1）巴比妥类： 随剂量增加依次产生镇静、催眠、抗惊厥、麻 醉作用，中毒量致麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药 一般作用规律。但是， 60年代应用的苯二氮卓类药 不符合上述规律，即使很大剂量也不 产生麻醉。 （ 2）苯二氮卓类： 通过 苯二氮卓 受体，具有速效、高效、安全 。取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还 具有明显抗 焦虑作用，也是目前临床抗焦虑药的 首选药。 5 l睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能 6 入睡开始，先进入 “正相睡眠 ”，此时脑 电活动呈现同步化慢波，分 1、 2、 3、 4期， 又称 “慢波睡眠 ”（ Slow wave sleep， SWS ） 。此时呼吸平稳，心率 ， BP ，代谢 ，全 身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此 时眼球不作转动，所以称 非快动眼睡眠 （ non-rapid-eye movement sleep, NREMS） , l生理性睡眠时相及药物作用特点 7 随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全 期历程 70100分钟；然后转入所谓 “异相睡眠 ” 。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿， 呈现 “去同步化快波 ”，故称 “异相 ”或 “反常相 ” ，也称 “快波睡眠 ”（ FWS ）。其主要表现：呼 吸浅快，心率 ， BP，脑血流倍增，脸及四肢 常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作， 伴以全身肌肉完全松驰，所以 “异相 ”也称 “快 动眼睡眠 (rapid eye movement sleep, REMS） 。 8 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替 45次，据 分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复 体力、生长发育有关；异相睡眠（快波）：与神经 系统发育、记忆功能、恢复脑力活动有关。 目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠 ，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应 用停药后 REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒 ，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难 ；苯二氮卓类影响较小，故常为首选。 9 常用镇静催眠药分类及代表药 一、 苯二氮卓类 ： 地西泮、氟西泮、三唑仑、 艾司唑仑 二、 巴比妥类 ： 苯巴比妥、戊巴比妥、司可 巴比妥 三、 其他类 ： 水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮 、 H1受体阻断药（苯海拉明， 异丙嗪）佐匹克隆、唑吡坦等 10 第二节 苯二氮卓类 是 1960年以后相继问世的一类具有镇静、 催眠及抗焦虑等作用的药物， 现临床常用有 20 多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药 。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼 肌松驰等广泛的用途。 11 作用 时间 药 物 达峰 浓 度 时 间 （ h） t1/2（ h） 代 谢 物 t1/2（ h） 短效 类 (38h) 三 唑仑 （ triazolam） 奥沙西泮（ oxazepam） 1 24 23 1020 有活性（ 7） 无活性 中效 类 （ 1020h） 阿普 唑仑 （ alprazolam） 艾司 唑仑 （ estazolam） 劳 拉西泮（ lorazepam） 替 马 西泮（ temazepam） 氯 硝西泮（ clonazepam） 12 2 2 23 1 1215 1024 1020 1040 2448 无活性 无活性 无活性 无活性 弱活性 长 效 类 （ 2472h） 地西泮（ diazepam） 氟西泮（ flurazepam） 氯 氮卓 （ chlordiazepoxide） 夸西泮（ quazepam） 12 12 24 2 2080 40100 1540 30100 有活性（ 80） 有活性（ 80） 有活性（ 80） 有活性（ 73） 常用苯二氮卓类制剂 12 一、体内过程 大部分脂溶性高，口服吸收快而完全， T1/2约为 1h，易进入脑组织，肌注吸收慢且不 规则，硝西泮、奥沙西泮和氯氮卓口服和肌 注均吸收慢；静注能迅速进入脑组织，脑脊 液中浓度与血浆游离药物浓度相等；血浆蛋 白结合率高，如地西泮（安定）达 99% 。 大部分中间代谢产物具药理活性， 连续 用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合 经肾排泄。可通过乳汁排泄 ,注意哺乳儿安全 。 13 苯二氮卓类的代谢（ *=活性代谢物） S： t1/224小时 14 抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的 BZ受体 的作用而实现的，低剂量即可抑制边缘系统中海马 和杏仁核神经元电活动的发放和传递。 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用，焦 虑是很多精神病人的常见症状。引起焦虑包 括两大因素，即心理性和躯体性。表现为： 恐惧、紧张、忧虑、激动、失眠、烦躁及植 物性神经症状（出汗、心血管反应等）。还 用于麻醉前给药和心脏电击复律、内镜检查 前给药。 二、药理作用及临床用途 抗焦虑 15 随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间， 减少觉醒次数。主要延长 NREMS的第 2期，临 床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范 围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由 于对 REMS的影响较小，停药后出现反跳性 REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒 断症状也较轻微。安定可明显缩短 NREMS第 3 期和 4期，减少发生于此期的夜惊和夜游症。 镇静催眠 16 镇静催眠的特点： 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间； 对 REMS影响小，不导致停药困难； 治疗指数高，安全范围大； 产生耐受性、依赖性慢 ； 对肝药酶几无诱导作用。 17 抗惊厥、抗癫痫 BZ均具有抗惊厥作用，临床用于破伤 风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥 。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮 (iv)是癫痫持续状态的首选药。 18 具有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物 去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌 肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤 ，腰肌劳损所致肌僵直。其机理：抑制脑于 网状结构下行系统对脊髓 神经元的易化作 用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑 制，抑制多突触反射，引起肌松作用。 中枢性骨骼肌松驰 19 （ 5）其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失。一般剂量对 正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺 泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻 塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。对心血管 系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、 减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检 查前用药。 20 三、作用机制 主要是通过增强中枢 -氨基丁 酸（ GABA）的抑制性作用来实现的。 BZ + BZ受体（结合） GABA+GABAA受体（结合） Cl-通道开放（频率增加， Cl-内流） 细胞膜超极化（中枢抑制） 21 GABA受体 BZ 受体 氯离子通道复合体学说 22 四、不良反应 苯二氮卓类安全范围大，毒性低；短期应用无明 显不良反应。 治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等。 过量急性中毒出现昏迷和呼吸抑制，静脉注射对 心血管有抑制作用。 滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒 断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。 中枢抑制药及乙醇可增强本品毒性。 可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女 忌用。 23 苯二氮卓类药物过量中毒的解救：苯二氮卓类药物过量中毒的解救： 过量中度时除采用洗胃、对症治疗外 ，还可采用特效拮抗药 氟马西尼（ Flumazenil,安易醒） 24 五、常用制剂及特点 1、地西泮（ diazepam,安定） 口服吸收迅速而完全，经 0.51.5 h达峰浓度。 肌肉注射吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效 时应静脉注射给药。地西泮脂溶性高，易透过血脑 屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达 99% 。地 西泮在肝脏代谢，主要活性代谢物为去甲西泮、奥 沙西泮和替马西泮，最后形成葡萄糖醛酸结合物由 尿排出 。 具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松 弛作用 。 25 2、氟西泮（ flurazepam，氟安定）： 起效快，作用强而持久，反复应用可有 蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝 肾疾患 不宜用。 3、硝西泮 (nitrazepam)和氯硝西泮 (clonazepam): 硝西泮 口服吸收不规则，有明显个体差异 ， 氯硝西泮口服吸收良好，二者 作用同地西 泮相似。对各型癫痫有效，尤适用婴儿痉挛 、小发作和肌阵挛发作。 26 5、三唑仑（ triazolam，三唑安定）： 作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等，长期应用可产生依 赖性 。 4、艾司唑仑（ estazolam，舒乐安定）： 口服吸收快，入睡迅速，维持 5-8h，副 作用少，临床使用较多。 27 巴比妥酸的衍生物，属较早期传统镇静催眠药 。 常用制剂： 苯巴比妥 （ phenobarbital, Luminal鲁米那）：长、慢 效 异戊巴比妥 （ amobarbital， Amytal） 中效类 司可巴比妥 （ secobarbital， Seconal） 短效、快效类 硫喷妥 （ thiopental） 超短效，起效快（静脉麻醉药） 第三节 巴比妥类 28 一、体内过程 1. 口服吸收快而完全，一般 1060min起效； 2. 硫喷妥钠脂溶性高，静脉注射后很快进入 中枢发挥作用，然后向脂肪组织转移，使脑 中浓度迅速下降，所以作用时间较短（约 15 min） ;苯巴比妥脂溶性低，吸收、入脑、起 效均较慢，消除慢，作用维持较久（约 6 8 小时） . 3. 尿液 pH值对巴比妥的排泄影响大，碱化尿 液可加速其排泄。 29 二、作用机制 巴比妥类的中枢作用主要抑制多突触反应， 减弱易化，增强抑制。近年来试验资料显示，其 中枢作用，与其激活 GABAA受体有关。 突触后，增强 GABA效应， Cl-通道开放时间延长， Cl-内流增加，细胞膜超极化。 减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后除极导致 的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。 突触前，抑制钙依赖性动作电位，减少钙依赖性 递质释放。 30 三、药理作用和临床应用 中枢抑制作用，剂量由小到大，相继出 现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。大剂量 对心血管系统也有抑制作用。 10倍催眠量可 引起呼吸中枢麻痹而致死。 （一）药理作用 31 镇静、催眠 抗惊厥、抗癫痫（苯巴比妥）； 硫喷妥用于静脉麻醉 与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（ 如去 痛片、 APC片等）。 （二）临床用途 ： 32 作用特点： 随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催 眠，抗惊厥，麻醉，麻痹死亡） 明显抑制 REMs 停药反跳（困难） 肝药酶诱导，与其他药物相互作用 安全范围小，久用可成瘾 33 四、不良反应 宿醉现象：表现为服药后次晨有头晕、困倦、精神 不振等，即后遗效应。 抑制呼吸：中等量可轻度抑制呼吸，严重肺功能不 全和颅脑损 伤致呼吸抑制禁用。 过敏反应： 偶可致剥脱性皮炎。 药物依赖性和成瘾性： 长期长期 连续可致习惯性，若突 然停药易发生 “ 反跳现象 ” ，表现为梦魇增多（巴 比妥类药物缩短 REM所致）等，患者产生 精神依赖精神依赖 性和躯体依赖性，迫使患者继续用药，性和躯体依赖性，迫使患者继续用药， 最终可致成 瘾性。成瘾后停药，出现戒断症状。 34 急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸 抑制、血压下降、体温降低、休克及呼吸循环 衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因 。对急性中毒者应积极采取抢救措施， 清除毒 物，维持呼吸与循环功能，保持呼吸道通畅， 吸氧，必要时行人工呼吸，甚至气管切开，也 可应用中枢兴奋药。为加速巴比妥类药物的排 泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例 可采用透析疗法。 五、中毒和解救五、中毒和解救 35 1、水合氯醛 (chloral hydrate) 15分钟起效，维持 6-8h 醒后无后遗作用 ,对胃有 刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠） 2、甲丙氨酯（ meprobamate,眠尔通） （少用） 3、甲喹酮（ methagualone)、 格鲁米特（ glutethimide) 麻前给药，缩短诱导期 4、 H1受体阻断药（苯海拉明，非那根） 尤适用过敏所致失眠等 。 第四节 其他类镇静催眠药 36 5、佐匹克隆（ zopiclone）又称唑比酮，忆 梦返（ Imovane） 是一新型快速催眠药，属于环吡咯酮类。通过 与 BZ的结合位点结合，增强 GABA的抑制作用，可 缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，提高睡眠质量； 对记忆功能无明显影响；催眠