α-2受体激动剂作用机制及应用ppt课件

-2受体激动剂作用机制及应用 1 右美托咪啶 n 右美托咪定的催眠特性 n 1986年在斯坦福被发现 n 与 Mika Scheinin共用专利资料 n 恢复本人对 Orion-Farmos的专利权 n 本人在斯坦福的实验室获得 $250000 n Abbott实验室获得美国市场权 ,并将此权利 归还 Hospira n Orion, Abbott提供咨询和实验室支持 n 右美托咪定未获准连续输注超过 24小时 2 报告内容 n 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 n 右美托咪定催眠作用的药效学特性 n 右美托咪定催眠作用的分子机制 n 右美托咪定催眠作用的神经基质 n 与其他催眠剂的比较 n 右美托咪定在 ITU的临床预后研究 3 -2受体激动剂 可 乐 定 右美托咪定 选择 性 :2: 1 200:11 选择 性 :2: 1 1620:13 t1/2 8小 时 t1/2 2小 时 口服 ,贴 膜 ,硬膜外 2 静脉 3 镇 痛作用 镇 静、 镇 痛 美国无静脉用 药 美国目前唯一的静脉用 -2受体激 动剂 1.Maze.White paper;2000. 2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155. 3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349 4 n 图片 5 右美托咪定在志愿者中引 起剂量依赖性觉醒缺失 OAA/S VASsed 血浆右美托咪定浓度（ mg/ml) Ebert et al.2000 6 催眠作用由哪一亚型的 2肾上腺素受体介导？ n 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 n 无亚型选择型配体 n 转基因制剂用于获得功能 2A（ 2-C10） 2B（ 2-C2） 2C（ 2-C4） 7 对右美托咪定反应的转棒疲劳实验 n 图片 8 2A 2AR GG GK Ca+内流减少 由于高极性使活动能力降低 +- -Ca+ Ca+ Ca+ K+ K+ K+ 9 右美托咪定的催眠作用 n 催眠作用来自蓝斑 (LC) n 通过使胞膜高极性的机制转导 n 使蓝斑神经元激发率降低 哪种神经元基质可引起觉醒缺失 ? 10 假说 2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产 生觉醒的神经元基质的活性来产生睡 眠 11 n 图片 12 通 路 TMN VLPO LC 组胺能 甘丙肽和 氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 13 TMN VLPO LC 组胺能 甘丙肽和 氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 唤 醒 HIS(+) NE(-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 14 TMN VLPO LC 组胺能 甘丙肽和 氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 非快动眼相睡眠 GABA(-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 15 大鼠全身应用 GABA 对右美托咪定催眠反应的影响100 80 60 40 20 0 1 42 6 8 10 对照 +GBZ 右美托咪定剂量 (g/0.2l) %LORR Nelson et al,Nat Neurosci 200316 Fischer大鼠结节乳头核应用 GABA 对右美托咪定催眠作用的影响 250 200 150 100 50 0 NS GBZ 右美托咪定诱导的 LORR 时间 Nelson et al, Anesthesiology 200317 TMN VLPO LC 组胺能 甘丙肽和 氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 非快动眼相睡眠 GABA(-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 18 右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变 Nelson et al, Anesthesiology 2003 19 TMN VLPO LC 组胺能 甘丙肽和 氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 非快动眼相睡眠 GABA(-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 20 脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用 表现为慢波脑电图的时间 % Nelson et al, Anesthesiology 2003 21 TMN VLPO LC 组胺能 甘丙肽和 氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 右美托咪定诱导睡眠 GABA(-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 22 安慰剂 -右美托咪定 n 图片 23 GABA类似物不产生非快速动眼型改变 C- Fos 阳性神经元数量 Nelson et al,Nature NS 200224 GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路 500 250 0 结节乳头核双侧注射毒蝇母 睡眠时间 (min) Nelson et al,Nature NS 200225 GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用 TMN VLPO LC 组胺能结节乳头体核 甘丙肽和 氨基丁酸能 脑侧室视前核 去甲肾上腺素能蓝斑核 GABA(-) gal (-) 催眠 NE(-) GABA (-) gal(-) 毒蝇母 皮质 皮质下区 下丘脑前部 基底前脑 脑桥 26 安慰剂 -咪达唑仑 n 图片 27 解释 n 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点 n 2受体激动剂主要在脑干 n GABA类似物主要在下丘脑 n 不同催眠反应的定量结果 28 右美托咪定与丙泊酚用于 ICU镇静比较 Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001 “尽管接受插管或机械通气 ,接受右美托 咪定镇静的患者仍可轻松唤醒并配合 诊疗操作 (如理疗 ,X线检查 ),无烦躁 ” 29 在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较 %采样数 30 图片 31 穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用 睡 眠 清 醒 “关 ” VLPO eVLPO “开 ” LC TMN Raphe NE,His,5-HT PeF (ox) LDGg/PPTg 32 与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性 * * * * c-Fos-ir 核食欲素能神经元 % 33 解 释 右美托咪定的催眠作用与自然睡 眠相似 ,且具有有效的唤醒系统 34 自然睡眠的潜在益处 n 避免睡眠不足 n 认知功能障碍 n 谵妄 n 免疫功能障碍 n 恢复和修复 35 ITU患者镇静的必要性 n 减少焦虑 n 降低氧耗 n 减少紧张反应 n 减少呼吸同步 n 预防精神疾病和沮丧 Rotondi AJ,et al.Crit Care Med 2002;30:746-52A Weinert C et al.Curr Opin in Crit Care 2005.11(4):376-380 Kress et al.J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-101836 ITU催眠和镇痛的另一选择 n 图片 37 ITU催眠存在的问题 n 增加机械通气 n 增加 ICU住院时间 n 无法进行神经学检查 n 患谵妄的危险增加 Kollef,M et al.Chest,1998;114:541-548 Pandharipande et al.Anesthesiology 2006;124:21-638 ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处 n 合作 n 对医务人员进行应答 n 镇痛需求 n 物理疗法 n 系统功能的评估 n 呼吸 n 神经系统 n 减少隔离 n 在维持镇静的同时允许唤醒 39 ICU谵妄 诊断治疗的重要性 Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007 40 ICU谵妄的危险因素 n 年龄 n 痴呆病史 n 基础疾病 n 炎症 n 凝集 (?凝血障碍 ?) n 代谢紊乱 n 血氧不足 n 遗传易患性 (?) n 精神活性药物 (苯二氮卓类 ,阿片 类 ) n 睡眠缺乏 Inouye, JAMA 1996;275:852-57 Dubois,Interns Care Med 2001;27:1297-1304 Inouye,NEJM 1999;340:669-676 Mibrandt,Crit Care Med.2005;33:116-941 ITU谵妄的后果 n 增加住院费用 $15K-25K n 出院时认知损害的发生率增加 9倍 n 6个月死亡危险增高 3倍 n 在亚洲 ,采用相似的方法发现相似的结果 Milbrandt E,Crit Care Med 2004;32:955-962 Ely EW,JAMA 2004;291:1753-1762 Lin,Crit Care Med 2004;32:2254-59 42 假说 以 2受体为作用靶点 (右美托咪定 ) 与以 GABAA受体为靶点的镇静方案 (劳拉西泮 ) 相比 ,对进行机械通气的内外科 ICU患者更易 达到镇静目的，并缩短谵妄和昏迷时间 . 43 Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍 MENDS 研究 n 主要结果 n 急性脑功能障碍的持续时间和患病率 (谵妄和昏 迷 ) n 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平 n 其他结果 n 不用机械通气的日数 n ICU和医院内入住日数 n 28天死亡率 Pandharipande et al,JAMA200744 MENDS研究 随机双盲对照试验 MICU/SICU机械通气患者， 对镇静剂知情同意 对照组 劳拉西泮 (GABA) +/-芬太尼 干预组 右美托咪定 (2) +/-芬太尼 Pandharipande et al,JAMA200745 双盲镇静方案 5cc剂量 1-2cc/小时输注 滴定至靶 RASS(最大 10cc/小时 ) Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-5346 主要终点的评估 n 谵妄 n +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM- ICU) n 精神状态突然发生改变 n 注意力不集中 n 意识水平和思维无序性改变 n 昏迷 n RASS-4(只对物理刺激有反应 ) n 纳入超过 12天时间 (5天镇静时间 +之后 7天停止镇静的时间 ) 47 基线特征 人口 统计 学 资 料 劳 拉西泮 (n=51) 右美托咪定 (n=51) P值 年 龄 59(45,67) 60(49,65) 0.96 男性 45% 58% 0.20 APACHE II 27(24,32) 29(24,32) 0.75 SOFA评 分 9(7,11) 10(8,2) 0.23 认 可的 诊 断 败 血症 /ARDS 39% 37% 0.78 COPD 4% 4% 0.99 肺及其他疾病 22% 23% 0.85 48 基线特征 人口 统计 学 资 料 劳 拉西泮 (n=51) 右美托咪定 (n=51) P值 ICU类 型 内科 ICU 69% 71% 0.78 外科 ICU 31% 29% 0.78 机械通气及 纳 入 17h(8,27) 22h(14,35) 0.18 纳 入研究前 使用 劳 拉西 泮 (mg) 0(0,3) 0.25(0,4.25) 0.69 49 镇静效果 人口 统计 学 资 料 劳 拉西泮 (n=51) 右美托咪定 (n=51) P值 达到 护 理目 标 的日 数 % 67(48,83) 80(58,100) 0.04 达到医生目 标 的日 数 % 55(8,67) 67(50,85) 0.008 每日平均芬太尼 150(0,922) 575(140,2206) 0.006 给药剂量 : 右美托咪定 - 0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr 劳拉西泮 - 3(2.2,6)mg/hr 50 镇静效果适当的患者 P=0.04 Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53 坐标轴标注看不清楚 右美托咪定 劳拉西泮 51 过度镇静的患者 右美托咪定 劳拉西泮 Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-5352 镇静不足的患者 右美托咪定 劳拉西泮 Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-5353 认知结果 结 果 劳 拉西泮 右美托咪定 P值 无 谵 妄 /昏迷日 数 3（ 1， 6） 7（ 1， 10） 0.01 无 谵 妄日数 7(5,10) 9(5,11) 0.09 有 谵 妄日数 4(1,5) 2.5(1,5.2) 0.71 昏迷日数 3(2,5) 2(0,3) 0.003 昏迷 发 生率 92% 68% 0.002 谵 妄 发 生率 82% 79% 0.65 54 脑功能障碍 0 2 4 6 8 10 12 P=0.01 P=0.09 P=0.001 右美托咪定 劳拉西泮 无谵妄 /昏迷日数 无谵妄日数 无昏迷日数 Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-5355 其他临床结果 结 果 劳 拉西泮 (n=50) 右美托咪定 (n=51) P值 不用机械通 气 时间 18(0,23) 22(0,24) 0.22 ICU住院 时 间 9(6,13.5) 7.5(5,18) 0.31 死亡率 (28 天 ) 27% 17% 0.18 56 28天生存率 0 20 40 60 80 100 0 7 14 21 28 劳拉西泮 右美托咪定 患者生存率 (%) 天 Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-5357 安全性数据 结 果 劳 拉西泮 (n=50) 右美托咪定 (n=51) P值 最低收 缩压 97(88,102) 96(88,105) 0.58 曾有低血 压 (收 缩压 24小时的成人 MICU患者 n 镇静方案的目标为 RASS评分 -2+1 n 采用该镇静方案直至停药 Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu 64 右美托咪定长期治疗研究 MICU 机械通气并使用镇静剂 2(右美托咪定 ):1(咪达唑仑 )随机分组 对照组 咪达唑仑 (GABA) +/-芬太尼 干预组 右美托咪定 +/-芬太尼 Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu 65 右美托咪定长期治疗研究结果 结 果 咪达 唑仑 (n=122) 右美托咪定