晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者的治疗选择ppt课件

晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC 患者的治疗选择 PP-PM-CN-0345 1 主要内容 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 2 主要内容 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 3 个体化治疗时代下 NSCLC的诊断目标 尽可能降低驱动基因突变阴性或未知型患者的比例 Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19 Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical Oncology 10, 643655 (2013). 基因 /位点 分子通路 传统检测方法 EGFR基因 18-21外显子突变 EGFR ARMS PCR、桑格测序 HER2基因 20外显子非移码插入突变 EGFR-HER2 较难精准判断 ALK基因融合 ALK FISH， IHC， qPCR MET 14 外显子跳切 ALK 较难精准判断 MET基因扩增 HGFR FISH， IHC ROS1基因融合 ROS FISH， IHC， qPCR 4 2013-2015中国 NSCLC患者 EGFR检测率及突变率 MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer Report EGFR检测率逐年提高，截止 2015年仍有 55%NSCLC患者未能进行 EGFR检测 中国 EGFR突变型 NSCLC患者比例中国 NSCLC患者 EGFR检测率 截止 2015年近 80%NSCLC患者为野生型 或未知型患者 5 Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437. 0.1 1.0 10 11.57 10.90 6.81 10.64 8.12 11.67 6.56 11.66 11.45 10.62 100 123 85 15 75 27 117 20 110 90 76 737 106 91 21 75 27 119 18 109 109 81 756 1.24(0.94-1.64) 2.85(2.05-3.98) 0.50(0.25-0.97) 1.25(0.88-1.78) 1.42(0.82-2.47) 2.07(1.58-2.71) 0.56(0.28-1.13) 1.39(1.06-1.82) 1.45(1.09-1.94) 1.96(1.37-2.78) 1.41(1.10-1.81) INTEREST 2008,2010 IPASS 2009,2011 ML20322 2012 TITAN 2012 First-SIGNAL 2012 TORCH 2012 KCSG-LU08-01 2012 TAILOR 2013 DELTA 2013 CTONG-0806 2013 总体 I2=79.1%; P70 y） Ramalingam SS , et al. J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):60-5. Cesare Gridelli, et al. J Thoracic Oncol. 2014 9(7):991-997 Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204. 安慰剂组 N=113 贝伐单抗组 N=111 P值 PFS（月） 4.9 5.9 p=0.063 1年生存率（ % ） 50 46 中位 OS（月） 12.1 11.3 p=0.4 3-5级毒性反应 (%) PC组 PCB组 P值 乏力 12.9 20.2 0.16 高血压 0.9 6.2 0.03 蛋白尿 0 7.9 0.002 出血 1.7 7.9 0.03 血栓 4.3 3.5 0.99 中性粒细胞减少 22 34 0.06 发热性中性粒细胞减少 0.9 6.2 0.03 血小板降低 0 3.5 0.06 BEYOND老年亚组（ 65 y） 证据四 -老年患者能否获益 贝伐单抗持续治疗未改善晚期 NSCLC老年患者生存 27 贝伐单抗 /紫杉醇 /卡铂 20062007年 紫杉醇 /卡铂 20062007年 紫杉醇 /卡铂 20022005年 中位生存期 (月 ) 9.7 8.9 8.0 1年生存率 (%) 39.6 40.1 35.6 美国 SEER数据库真实患者生存数据 研究目的：评估 贝伐单抗联合紫杉醇 /卡铂 是否改善老年晚期 NSCLC患者的生存 研究设计：本研究分析了 20022007年 SEER数据库中 4168例 65岁 的 IIIB或 IV期 NSCLC患者 中位 OS(月 ) 1年生存率 (%) 证据四 -老年患者能否获益 化疗 联合贝伐单抗未改善晚期 NSCLC老年患者生存 Zhu J, et al. JAMA 2012; 307(15):1593-1601. 28 证据五 -NCCN指南一线治疗推荐 化疗（ I类 ） VS. 贝伐单抗 +化疗（ 2A） I类证 据 2A类证 据 NCCN NSCLC Guidelines Version4.2016. 29 晚期野生型或未知型非 鳞 NSCLC患者 优选培美曲塞持续 治疗 培美曲塞持续治疗 贝伐单抗持续治疗 一线诱导阶段 培美曲塞 /顺铂 紫杉醇 /卡铂 /贝伐单抗 方便性 两药方案 三药方案 适用人群 非鳞癌患者 需要考虑患者咯血史、凝血功能、高血压、 PS评分、年龄等因素 疗效 PFS、 OS、生活质量等相似 30 主要内容 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 31 靶点 药物 研究阶段 组织学类型 患者数 主要终点 NCT编号 EGFR 西妥昔单抗 III 期 所有 1125 OS NCT00148798 奈昔木单抗 III 期II 期 SQCCSQCC 1093162 OS ORR NCT00981058NCT01769391 Nimotuzumab II 期 所有 104 OS NCT00983047 Afatinib III 期 SQCC 800 PFS NCT01523587 Gefitinib II 期 SQCC 56 ORR NCT01485809 FGFR Nintedanib I/II 期 II 期 SQCC SQCC 165 67 MTD/PFS PFS NCT01346540 NCT01948141 Ponatinib II 期 所有 40 ORR NCT01761747 Dovitinib II 期 SQCC 27 ORR NCT01861197 AZD4547 II 期 SQCC 48 ORR NCT01795768 MET Onartuzumab III 期 II 期 II 期 所有 所有 SQCC 490 137 110 OS PFS PFS NCT01456325 NCT00854308 NCT01519804 Tivantinib II 期II 期 所有所有 98167 PFS PFS NCT01395758NCT00777309 Cabozantinib II 期 II 期 II 期 Ib/II 期 所有 所有 所有 所有 117 37 1300 92 PFS ORR ORR MTD/PFS NCT01708954 NCT01866410 NCT00940225 NCT00596648 Filipits M. Curr Opin Oncol 2014; 26(2):152-8. 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 新药 研发 32 Filipits M. Curr Opin Oncol 2014; 26(2):152-8. 靶点 药物 研究阶段 组织学类型 患者数 主要终点 NCT编号 PI3K BRAF Buparlisib II 期 Ib/II 期 Ib/II 期 所有 SQCC SQCC 180 220 222 PFS MTD/PFS MTD/PFS NCT01297491 NCT01820325 NCT01911325 Dabrafenib II 期 所有 60 ORR NCT01336634 DDR2 Dasatinib II 期 II 期 II 期 II 期 SQCC SQCC 所有 所有 5 73 37 35 ORR ORR ORR ORR/PFS NCT01491633 NCT01514864 NCT00787267 NCT00459342 PD-1 Nivolumab III 期II 期 SQCC SQCC 264 100 ORR/OS ORR NCT01642004NCT01721759 Lambrolizumab II/III 期 所有 920 PFS/OS NCT01905657 MPDL-3280A II 期II 期 所有所有 130180 ORROS NCT01846416 NCT01903993 CTLA-4 Ipilimumab III 期II 期 SQCC所有 920 334 OS irPFS NCT01285609 NCT00527735 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 新药 研发 33 化疗药物 抗血管 生成药物 靶向药物 免疫治疗药物 治疗策略的核心：最大化患者生存获益 晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 高效、低毒的药物强强联合 34 分层因素 : 性别、吸烟状态、随机时的疗效 既往未治疗的 IIIB-IV期 非鳞癌 NSCLC A组 : 贝伐珠单抗 N=125例 B组 : 贝伐珠单抗 + 培美曲塞 N 128例 贝伐珠单抗 b + 培美曲塞 b + 顺铂 b n=376例 根据 RECIST c 标准的 CR/PR/SD 一线诱导 4个周期 q3w R PD 继续 维持治疗 q3w 直至 PD 随访 N=253例 主要终点 : PFS Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27. Bev+Pem维持 中位 PFS： 10.2个月 Bev维持 中位 PFS： 6.6个月 HR (95%CI)=0.58 (0.45-0.76) P0.0001 月 PFS 0 6 12 18 30 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 24 自诱导起的 PFS 自诱导起的 OS Bev+Pem维持 中位 OS： 19.8个月 Bev维持 中位 OS： 15.9个月 HR (95%CI)=0.88 (0.64-1.22) P=0.32 月 OS 0 6 12 18 24 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 30 36 42 AVAPERL：培美曲塞联合贝伐单抗 35 显著延长 PFS近 5个月 显著降低疾病进展风险 32% 主要研究终点： PFS 无进展生存期 （月） 生存概率 中位 PFS, 月 (95% CI) 吉非替尼 +培美曲塞 15.8 (12.6, 18.3) 吉非替尼 10.9 (9.7, 13.9) 校正 HR 0.68 (0.48, 0.96) 校正 p值 单侧 =.014; 双 侧 =.029 60.5% 44.9% 25.1% 14.4% *p=.043 *p=.097 * 双侧 p值 证实为进展期 )IV期 ) 非鳞非小细胞肺癌 EGFR突变阳性 年龄 18岁 (台湾，日 本 20岁 ) ECOG PS 1 N=191 吉非替尼 250 mg 1次 /日 + 培美曲塞 500mg/m2 d1 每 3周 n=126 PD或不可耐受 吉非替尼 250 mg 1次 /日 n=65 2:1R EGFR-TKI联合培美曲塞： JMIT Cheng Y, et al. 2015 WCLC ORAL 17.0236 Response, n(%) Arm c (n=8) Arm D (n=17) Arm E (n=16) All NSCLC patients(n41) ORR, n(%) 4(50%) 13(76.5%) 9(56.3%) 26(63.4%) CR 0(0%) 0(0%) 4(25%) 4(9.8%) PR 4(50%) 13(76.5%) 5(31.3%) 22(53.7%) SD 4(50%) 1(5.9%) 4(25%) 9(22%) PD 0 2(11.8%) 2(12.5%) 4(9.8%) 主要终点：安全性 PD-L1抑制剂 +培美曲塞 2015 WCLC ORAL02.07 GP28328：培美曲塞联合 免疫抑制剂 37 药物 强强联合 新型药物 药物强强联 合持续治疗 治疗策略的核心：最大化患者生存获益 小结：晚期野生型或未知型非鳞 NSCLC未来发展 38 总结 v