抗肿瘤药物脂质体的研究进展

抗肿瘤药物脂质体的研究进展 张晓燕 高永良 （军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850） 癌症是目前威胁全球人类健康和生命的第二大杀手，仅次于心脏疾病。据 美国癌症协会统计 1，全球 2007 年大约有 760 万人死于各类癌症。癌症的高发 生率和复发率令抗肿瘤药物的研发领域成为热点。美国药物研究与制造商协会 （PhRMA）的数据显示 2，截至 2008 年 3 月 31 日，共有 750 种癌症治疗药物 处于临床试验阶段，等待 FDA 的批准。但是大多数抗肿瘤药物对肿瘤靶向性不 明显，对人体正常组织造成不可逆损伤，不利于癌症的治疗。1974 年， Gregoriadis 等首次提出脂质体可以作为药物的载体用于肿瘤的化学治疗 3。近 年来国内外学者对高效低毒的靶向给药系统的研究越来越深入，抗肿瘤药物脂 质体（anti-tumor agent liposomes）更是其中研究和开发热点，为抗肿瘤药物的 治疗提供了新的思路。目前将各种手段修饰后的脂质体载药系统应用于抗肿瘤 药物的文献报道很多，本文仅对已经上市和处于临床试验阶段的一些抗肿瘤药 物脂质体的研究进展进行讨论。 1. 阿霉素脂质体（liposomal Doxorubicin） 阿霉素脂质体是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。 传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是其潜在的疗效受不 良反应的限制，包括严重的心脏毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、恶心呕吐 和脱发等。最早上市的阿霉素脂质体是美国 Sequus 公司开发的“Doxil （多喜） ”， 主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏 肉瘤（Kaposi s，KS)。多喜采用 STEALTH技术将阿霉素包裹于 PEG 化的隐 形脂质体，由于 PEG 修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数 日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大大降低了阿霉素的心脏毒性 4， 显著地提高了患者的顺应性。 除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的 PEG 修饰的阿霉素脂质体-Caelyx （楷莱）于 2003 年被批准上市，效果显著 5。阿霉素脂质体如楷莱与传统脂质 体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶 心呕吐等不良反应的发生率（见表 1） ；具有优越的药代动力学特点，其血浆半 衰期长，清除率降低，循环时间延长（见表 2） ；可在肿瘤组织中聚集，提高阿 霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用（见图 1）等。 2 Table 1 The comparison between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx) on adverse reaction. Adverse reaction (%) Doxorubicin injection Caelyx Cardiotoxicity 17% 4% Hematologic toxicity Anemia Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia 7% 11% 10% 1% 5% 2% 4% 1% Alopecia 54% 7% Nausea 53% 37% Emesis 31% 19% Table 2 The difference between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx) on adverse reaction. Pharmacokinetic parameters Doxorubicin injection Caelyx Cmax(mg/mL) 17.6 233.0 T1/2(h) 1.4 12.0 CL(mL/h) 25 80 AUC(mgh/mL) 5.5 3981.0 Fig.1 The targetting after application of Caelyx between KS skin and normal skin. liposome company 被 Elan 公司合并之后 6，脂质体药物的研发工作也成为 Elan 公司的重要发展方向。目前 Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体 0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 病 例 号 阿霉 素脂 质体 浓度 ug/ g组 织 KS病 变 正 常 皮 肤 3 注射液 Myocet，主要用于治疗乳腺癌。 表 3 中列出了目前上市的和部分正处于临床阶段的阿霉素脂质体。 Table 3 The products of liposomal doxorubicin on the market or in advanced clinical studies before 2008. No. Product Status Company 1 Doxil On the market Sequus 2 Myocet On the market Elan 3 Caelyx On the market Pharmacia liposome-encapsulated doxorubicin citrate) compared with conventional doxorubicin when given in combination with cyclophosphamide in patients with metastatic breast cancer J. Anticancer Drugs, 2003, 14(3): 239-246. 7 Forssen E.AThe design and development of DaunoXome for solid tumor targeting in vivoJ. Adv Drug Deliv Rev. 1997.24(2-3):133-150. 8 Gill PS,Espina BM,Muggia F,et al. Phase / clinical and pharmacokinetic evaluation of liposomal doxorubicinJ. J Clin Oncol 1995,13:996. 9 Mantripragada S. A lipid based depot (DepoFoam technology) for sustained release drug delivery J. Prog Lipid Res, 2002, 41(5): 392-406. 10 Cullis PR, Chonn A. Recent advances in liposome technologies and their applications for systemic gene delivery J. Adv Drug Deliv Rev, 1998, 30(1-3): 73-83. 11 李春雷，邓英杰。国外部分公司脂质体药物研发现状J。中国药剂学杂志， 2004，2(3)：73-75。 12 Northfelt DW, Martin FJ, Working P, et al. Doxorubicin encapsulated in liposomes containing surface-bound polyethylene glycol: pharmacokinetics, 9 tumor localizaition, and safety in patients with AIDS-related Kaposis sarcomaJ. J Clin Pharmacol,1996,36:55. 13 Uziely B, Jeffers S, Isacson R, et al. Liposomal doxorubicin: antitumor activity and unique toxicities during two complementary phase I studiesJ. J Clin Oncol,1995,13:1777. 14 Bangham AD,Standish MM,Watkins JC.Diffusion of univalent ions across the amellae of swollen phospholipidJ.J Mol Biol,1965,13:228. 15 Abra RM, Bankert RB, Chen F, et al. The nex