慢性肺高压----有关问题、老年情况及诊治误区y

慢性肺高压-有关问题、老年情况及诊治误区作者:张承宗 天津医科大学第二 医院心脏科 肺循环疾病是心血管系统疾病的一部分，包括 60 岁以上的老年人，发生在从肺静脉、肺毛 细血管和肺动脉到右心的各部位，并不少见。其次又与呼吸系统、消化系统、内分泌系统 和全身免疫系统等有不可分割的联系。第三，急性和慢性病变有所不同，急性表现轻重程 度差别巨大，以血栓为主的各种栓子引起的急性肺栓塞，并引起急性肺动脉高压；各种原 因的慢性病变则是发生在肺循环不同部位产生慢性肺高血压。目前各种表现形式的急性肺 栓塞，特别是预防 由此导致的猝死已在本世纪大大提高了重视程度，然而对于慢性肺高 压还存在概念上的混乱和诊治的误区。 一、 关于肺高压的定义与分类【1】 根据 2003 年 WHO 意大利威尼斯第 3 次肺动脉高压会议的诊断分类原则，肺高血压 （简称肺高压 pulmonary hypertension）为肺内循环系统发生高血压，包括肺动脉高压、肺 静脉高压和混合型肺高压，整个肺循环任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均 称为肺高压【1】 。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH ）系肺高压的一种， 指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉压力正常。主要原因是肺小动脉原发病变或其他的原 发疾病而导致的肺动脉阻力增加，引起右心衰竭的病理生理综合征。其诊断标准必须是海 平面状态下，静息时右心导管检查肺动脉收缩压（PASP）30mmHg 和/或肺动脉平均压 （MPAP）25mmHg 或运动时 MPAP 30mmHg，且肺毛细血管楔压15mmHg，应有肺 血管阻抗（PVR）3Wood 单位。 威尼斯会议已改变 1973 年 WHO 瑞士日内瓦会议原发性和继发性肺动脉高压的提法。 第 1 类是肺血管原发性疾病。根据近五年的变化，2008 年 WHO 在美国加尼福里亚州 Dana Point 第 4 次肺动脉高压会议上，基本确认了威尼斯分类，作了轻微变更【2】 。在第 1 类中包括特发性（IPAH） 、结缔组织疾病、HIV 感染、门静脉高压、药物和中毒性、血 吸虫病、慢性溶血性贫血、先天性心脏病、新生儿持续性等，由于 IPAH 和家族性在遗传 基因突变与否相互混淆，将原分类中家族性改为可遗传性 PAH，并细分为不同基因的亚类。 将先天性心脏病分类进行了细化，临床体肺循环分流伴 PAH 可分成 4 个表型：(1) 艾森曼 格综合征；(2)PAH 合并体肺循环分流；(3) PAH 合并小缺损；(4) 心外科矫正后 PAH.。将 第 1 类中肺静脉梗阻性疾病（PVOD）和/或遗传性出血性肺毛细血管扩张症（PCH）单独 列出，虽然少见，它们病理和临床表现类似，与 IPAH 有共性又有差别，故将其列为 1 类。第 2 至 5 类分别为肺血管继发性病变，称为非肺动脉高压性肺高压（Non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension） 。第 2 类为左心来源，由于左心室收缩和舒张 功能改变或左心瓣膜病导致肺静脉高压。第 3 类为肺疾病和/或低氧所致的肺动脉高压，包 括慢性阻塞性肺疾病（COPD） 、肺间质疾病、睡眠呼吸障碍、慢性高原缺氧等。第 4 类为 慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压（ CTEPH） ，不再分成近端或远端肺动脉血栓栓塞及非血 栓性肺栓塞。第 5 类为原因不明和/或多种因素所致肺动脉高压，改变了混合性肺动脉高压 的提法，分成血液系统疾病、代谢性疾病等，包括淋巴血管瘤、甲状腺疾病性、肺血管压 迫等。其诊断各有不同，其治疗尤其第 1 类与第 2-5 类之间有明显区别。 2007 年中华医学 会心血管病分会发表了肺动脉高压筛查诊断与治疗共识【3】 。2009 年美国心脏病学会基金 会/美国心脏学会（ACCF/AHA）发表了肺高压专家共识【4】 ， ，尤其是 2009 年 8 月欧洲心 脏病学会（ESC）年会发布的（ESC/ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南【5】 ， ，使上述分类 得以明确。 目前的误区是内科和心血管医师对 PAH 的分类概念模糊，多认为有原发和继发之分， 缺少细化和准确性。原发性 PAH 不仅指新分类的特发性 PAH，还涵盖了其他类型。因此 该误区影响了合理的诊断和治疗。 二、关于老年肺动脉高压的发病情况 各种类型的肺高压均可见于老年人。就特发性 PAH 而言，发病率美国的统计每年 1-2/ 百万，我国大约每年 1-2 百万人，女：男 3-4：1，包括老年和幼儿。平均年龄 36 岁，生 存年限 2-3 年。入院前误诊率可达 94。如有无法解释的气短、右心室大、肺动脉段突出， 排除 COPD、先心病等，应考虑特发性。 除个别可见 IPAH 外，在老年人更主要是第 3 类和第 4 类，还有第 2 类左心疾病所致的 PH，但首先要除外肺部疾病引起的 PAH，如有打鼾等情况，为睡眠呼吸暂停所致的 PAH。如有下肢肿痛提示深静脉血栓，CT 检查肺血管正常，未作肺灌注扫描不能排除慢性 肺栓塞所致的 PAH，如有发热、关节痛、口干，检查有自身抗体，可提示由于结缔组织病 所致的 PAH。 PAH 预后不良，采取积极和现代化的治疗措施一年死亡率 15左右，老年人无统计数 字，可能会更高。 老年 PAH 症状缺乏特异性与心肌缺血、左心衰竭类似，包括活动和静态气短、乏力等。 进一步可出现右心衰竭的表现，可误为 COPD 和缺血性心肌病。 三、关于诊断和动力学评估 肺动脉高压最终引起右心功能改变和右心衰竭。就特发性肺动脉高压而言，无原发各系 统疾病，主要病理特征是致丛性病变，表现为内膜细胞增殖，肌型肺动脉中层肥厚洋葱 皮样改变，管腔狭窄至完全闭塞，晚期小动脉可扩张，纤维素样坏死及丛样病变形成。根 据上述病理渐进性发展特征，需要注意早期筛查罹患各种肺高压的危险人群，进行鉴别诊 断，进行 WHO 功能分级（ -级）和 6 分钟步行试验（6MW）及心肺运动试验（CPET） 【6】 。超声心动图作为筛查，虽然测量 PASP 与右心导管测法相关良好，但 PASP 40mmHg 仅作为拟诊标准，不是确切的诊断指标。右心导管测定则是诊断肺动脉高 压的金标准。人们在超声心动图和右心导管检查的关系方面仍存在误区，对于所有血流动 力学平稳，无介入检查禁忌症者均可作导管检查，其检查目的包括明确诊断，分析病情程 度，进行急性肺血管扩张试验，肺动脉造影，判断靶向药物治疗效果和介入治疗。肺动脉 高压的严重程度可分为：轻度 MPAP 25-40mmHg，中度 MPAP 41-55mmHg，重度 MPAP55mmHg。其他辅助检查包括肺功能检查和血气分析、ECT 肺通气/灌注显像、胸部 CT、核磁共振显像（MR） 、肺动脉造影、脑钠肽（BNP）等，并判断低危和高危，进行风 险预测。 误区是诊断及预后评估不足，超声心动图虽对判断 PAH 有较大的拟诊价值，但不做右 心导管检查仍无法确定诊断、不进行 WHO 功能分级及 6 分钟步行试验准确评估预后。 四、关于急性肺血管扩张试验 原理是发病机制之一是存在肺血管痉挛性因素，试验阳性者提示肺循环有相当的肺小动 脉动力性改变，钙通道阻滞剂（CCB）可使部分阳性患者临床和预后得到改善。此试验必 须通过右心导管检查并测量心排血量（CO） 。阳性标准必须满足 MPAP10mmHg；MPAP 降至 40mmHg 一下；CO 增加或不变。实际情况是 IPAH 阳性率仅 10%左右，其他类型 PAH 阳性率更低，口服 CCB 一年后复测仅为初次阳性率的 一半，只有药物试验阳性者才能较安全使用 CCB【7】 。根据具体情况选择硝苯地平、氨氯 地平和地尔硫卓，但不能用负性肌力作用强的维拉帕米。目前的误区是不区分适应症、未 做急性血管扩张反应试验而滥用 CCB，尤其是在老年人。由于 CCB 为非选择性血管扩张 剂，若体循环阻力下降程度明显大于肺循环阻力下降程度，可导致严重不良反应。试验药 物有依前列醇（epoprostenol）需静脉给，在我国尚未上市；一氧化氮（NO）吸入装置复 杂；腺苷（Adenosine）静脉泵入不良反应多；目前国内已上市伊洛前列环素（ Iloprost，万 他维）方案为 20g(2ml)放入肺泡型雾化器内，雾化吸入 20g 约 2-10min。 五、内科药物治疗问题 老年肺高压除针对病因治疗外，包括基础治疗和靶向治疗【8】 。基础治疗提出生活调节， 根据非对照临床试验华法令抗凝治疗用于所有特发性肺动脉高压，不排除原位血栓，INR 控制在 1.5-2.0。治疗右心衰竭包括利尿剂及地高辛。氧疗法维持氧饱和度90%。误区是在 PAH 不合理使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 、血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 、 和 受体阻滞剂，尤其是在 IPAH 不能使用，如对其应用将产生体循环阻力下降，肺循环 阻力上升，引起低血压。甚至导致矛盾性肺动脉高压加剧，肺内右向左分流增加，缺氧明 显，并可产生急性心力衰竭及肺水肿。PAH 时心率增快为代偿作用，应用 受体阻滞剂 后可增加负性肌力作用，加重右心衰竭及猝死风险。硝酸盐制剂也不在推荐范围。 现有研究资料表明炎症机制参与了肺动脉高压的发病，提示抑制参与炎症过程的信号分 子，打断信号通路有望阻断肺动脉高压的发生。他汀类药物的抗炎作用提示其可能是有希 望的药物，有动物试验及小规模非随机临床试验支持，现我国正在进行攻关课题研究。 靶向治疗均有循证医学证据。包括内皮素受体拮抗剂，我国已上市的为波生坦 （Bosentan，全可利） ，开始为 62.5mg 每日 2 次，四周后加至 125mg 每日 2 次，由于潜在 肝毒性，每月应查肝功能，但价格昂贵。此外还有西他生坦（Sitaxsentan）和安贝生坦 （ambrisentan） 。前列环素制剂，伊洛前列环素，为吸入法，作用较短，每日吸入 6-9 次， 每次 5-20ug，需要培训。还有依前列醇（ epoprostenol）和曲前列环素（treprostinil ）均非 口服用药。贝前列腺素可以口服，但药品说明书尚未列入治疗肺高压的指征，目前也在研 究中。磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，我国专家共识已写入西地那非（ Sildenafil，万艾 可） ，剂量 20mg 每日 3 次，还有伐地那非（ Vardenafil）和达他那非（ tadalafil） 。荆志成教 授主持的多中心随机伐地那非试验（EVALUATION）还在进行中，5mg 每日 1 次，4 周后 可用 5mg 每日 2 次，疗效明确。靶向治疗主要用于第一类肺动脉高压，特别是 IPAH，对 于非肺动脉高压性肺高压则部分疾病有少量研究，如 COPD 应用波生坦或西地那非，但尚 不成熟。对左心疾病和右心疾病引起的 PH，AHA 和 ESC 指南均不建议应用特异性靶向药 物。对于